预防静脉曲张出血—非选择性β受体阻滞剂的.ppt

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1、预防静脉曲张出血非选择性受体阻滞剂的使用,主要内容,作用机制,门静脉血流量减少,阻断2受体血管平滑肌受体占主导，内脏血管收缩,阻断1受体心率下降，心脏收缩力下降,门静脉压力降低,非选择性受体阻滞剂,临床疗效,许多临床研究表明非选择性beta受体阻滞剂预防肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张静脉破裂出血有效。,1.Propranolol in the prevention of first upper gastrointestinal tract hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal va

2、rices.NEJM 1987;317:856-861.2.Nadolol can prevent the first gastrointestinal bleeding in cirrhotics:a prospective,randomized study.HEPATOLOGY 1988;8:6-9.3.Nadolol for prophylaxis of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis.A randomized trial.J Hepatology 1988;7:118-125.4.The Italian Mult

3、icenter Project for Propranolol in Prevention of Bleeding.Propranolol prevents first gastrointestinal bleeding in non-ascitic cirrhotic patients.Final report of a multicenter randomized trial.J Hepatology 1989;9:75-83.5.Evolving consensus in portal hypertension report of the Baveno IV consensus work

4、shop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.J Hepatol.2005;43:167176.,近几年的研究发现,预防静脉曲张发生无效“Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis”213 patients with cirrhosis and portal hypertension(minimal hepatic venous pressure gradient HVPG of 6 mm Hg)

5、,NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 2005;353(21):2254-2261,Timolol（108）,Placebo（105）,结局事件为胃底食管静脉曲张或胃底食管静脉曲张破裂出血，胃镜及HVPG（肝静脉压力梯度）每年一次，中位随访时间为54.9月。结局事件发生率在timolol组及placebo组之间差异无统计学意义（39%和40%，P=0.89），腹水、肝性脑病、肝移植及死亡的发生率之间的差异也无统计学意义。治疗组严重不良反应发生率高于安慰剂组,临床疗效,预防微小静脉曲张发展有效“A placebo-controlled clinical trial o

6、f nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis”161 patients with cirrhosis and small esophageal varices(F1 according to the classification of Beppu et al.)without previous bleeding were enrolled.,Gastroenterology，2004;127(2):476-484,nadolol（83）,Placebo（78）,Nadolo剂量调整

7、至降低心率25%，平均剂量为62 25mg/d。中位随访时间为36月。每年行内镜检查1次。结局事件为微小曲张静脉（F1）发展为大的曲张静脉（F2orF3）。Nadolol组及placebo组结局事件发生率差异有统计学意义（20%和51%，P 0.001）。食管胃底静脉曲张破裂出血率前者也低于后者(P=0.02)。但生存率无差异。不良反应事件发生前者多于后者（9vs1，P=0.01）,临床疗效（一级预防）,预防肝硬化初次食管胃底静脉曲张破裂疗效低于套扎“Randomized study comparing banding and propranolol to prevent initial va

8、riceal hemorrhage in cirrhotics with high-risk esophageal varices”62位肝硬化高危型食管胃底静脉曲张无出血史的病人随机分为两组,Gastroenterology，2005;128(4):870-881,propranolol（31）,EVL（31）,propranolol剂量调整至降低心率 25%，EVL组每月行套扎直至曲张静脉消失。中位随访时间为15月。结局事件内镜证实的曲张静脉出血或严重并发症需终止治疗。结局事件发生率前者高于后者（6/31 vs 0/31;P=.0098），出血率前者也高于后者（4/31 vs0/31；P=

9、.0443）死亡率也是前者高于后者（4/31 vs 0/31；P=.0443;）,临床疗效（一级预防）,预防肝硬化初次食管静脉曲张破裂疗效低于套扎“Meta-analysis:endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding”,Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2:526535AlimentPharmacolTher 2005;21:347361.,17项研究比较了beta受体阻滞剂于套扎预防初次出血中的疗效：表明后者优于前

10、者，生存率无差异。,临床疗效（二级预防）,预防胃底曲张静脉再出血疗效低于内镜下注入粘连剂“Endoscopic cyanoacrylate injection versus beta-blocker for secondary prophylaxis of gastric variceal bleed:a randomised controlled trial”胃底食管静脉曲张病人消除食管静脉曲张或单独胃底静脉曲张病人有胃底静脉曲张出血史的随机分为2组。,Gut 2010；59:729735,beta-blocker（34）,cyanoacrylate injection（33）,中位随访时间

11、26月。胃底曲张静脉再出血率前者高于后者（55%vs 15%,p=0.004），死亡率也是前者高于后者(25%vs 3%,p=0.026)。,临床疗效（二级预防）,在非肝硬化性门脉高压病人中预防曲张静脉破裂再出血同套扎疗效相似“Equal Efficacy of Endoscopic Variceal Ligation and Propranolol in Preventing Variceal Bleeding in Patients With Noncirrhotic Portal Hypertension”,propranolol（50）,EVL（51）,在近6周内的有过曲张静脉破裂出血

12、史的病人随机分为propranolol组（50人，剂量调至降低心率至55次/分或最大剂量320mg/d）及EVL组（51人，每3周行套扎一次），中位随访时间为23月，两组再出血率差异无统计学意义（18%和23.5%，P=0.625）,Gastroenterology，Available online 24 February 2011,临床疗效,套扎预防曲张静脉再出血加用心得安未进一步降低再出血率“Addition of Propranolol and Isosorbide Mononitrate to Endoscopic Variceal Ligation Does Not Reduce V

13、ariceal Rebleeding Incidence”,Propranolol+EVL（89）,EVL（88）,有出血史静脉曲张病人随机分为2组：前组行套扎加用心得安剂（心率降至55次/分）及单硝酸异山梨酯（40 mg/day），后组进行套扎。2年内再出血率为27%VS31%（P=0.682），二者死亡人数无明显差异（2vs3，P=0.682）其中肝硬化患者2年再出血率分别为24%vs30%（P=0.72）,Gastroenterology，2009；137（3）；892-901,临床疗效,套扎预防肝硬化曲张静脉再出血加用纳多洛尔降低再出血率“Endoscopic variceal lig

14、ation plus nadolol and sucralfate compared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding:a prospective,randomized trial。纳入肝硬化静脉曲张破裂出血病人予以套扎治疗后再予以5天生长抑素80人,Nadolol+EVL+sucralfate（62）,EVL（62）,中位随访时间21月，结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两组分别为23%vs47%（p=0.005）。,Hepatology 2000;32:461465,临床疗效,套扎预防肝硬化曲张静脉再

15、出血加用纳多洛尔降低再出血率“Variceal Ligation Plus Nadolol Compared With Ligation for Prophylaxis of Variceal Rebleeding:A Multicenter Trial”纳入肝硬化静脉曲张破裂出血病人予以套扎或硬化剂治疗后再予以5天生长抑素80人,Nadolol+EVL（43）,EVL（37）,纳入对象随机分为2组，EVL10-12天一次直至曲张静脉消失，Nadolol剂量调至使心率降低25%。中位随访时间16月（1-24月），结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两组分别为14%vs38%（p=0.006）。死

16、亡率分别为10.8%和11.6%。,Hepatology，2005；41（3）；572-578,不良反应,“Deleterious Effects of Beta-Blockers on Survival in Patients With Cirrhosis and Refractory Ascites”,Propranolol（77）,No Propranolol（74）,肝硬化伴顽固性腹水病人根据其是否服用心得安分为2组。中位随访时间为8月（1-47月）。1年生存率分别为19%vs64%，2年生存率分别为9%vs45%，中位生存时间分别为5月vs20月（P0.0001）。,Hepatolo

17、gy，2010；52（3）；1017-1022,Chart Documents,Chart Documents,非选择性beta受体阻滞剂用于预防肝硬化曲张静脉出血存在不足,降低心率、心脏收缩力降低心输出量降低门脉血流量及肝动脉血量降低肝脏血供肝功下降,肝硬化血容量重新分布血液淤积于门脉系统有效血容量不足心输出量降低肝静脉回流动力下降门脉血回流动力下降血液进一步淤积,非选择性beta受体阻滞剂的副作用使其在一些病人身上受限,禁忌证：Child C级患者：普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用，会因肝脏血液灌注减少而加重肝脏损害；窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心

18、功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、急性出血期。,肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州）,非选择性beta受体阻滞剂预防肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张静脉破裂出血有效，效果相当于或不及内镜下治疗，与其联合可进一步降低出血率。但在现有文献存在争议，在临床使用时应注意病人的选择。,1、没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐用非选择性阻断剂预防静脉曲张的出现2、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（Child B/C级或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性阻断剂来预防首次静脉曲张出血(Class a，Le

19、vel C)3、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血但是具有出血的高风险（Child B/C 级或内镜检查曲张静脉存在红色征），推荐给予非选择性阻断剂（普萘洛尔 或纳多洛尔）或EVL 来预防首次静脉曲张出血(Class I，Level A)；4、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血且没有出血的高风险（Child A 级病人且无红色征），首选使用非选择性阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；当存 在阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL(Class I，Level A)；5、非选择性阻断剂加EVL联合治疗是静脉曲张出血二级预防的最佳选择(Class I，Level A)；10,

20、AASLD 实践指南2007,1、不推荐无静脉曲张者使用非选择性-受体阻滞剂预防出血（，B）。2、轻度静脉曲张者若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐 使用非选择性-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血（a，C）。出血风险不大时，使 用非选择性-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实（III，B）3、对于肝硬化伴中、重度静脉曲张但从未出血者，若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用非选择性-受体阻滞剂或行内镜下套扎治疗预 防首次静脉曲张出血（I，A）。若出血风险不大（Child-Pugh A级或红色征阴性），推荐使用非选择性-受体阻滞剂而不行内镜下治疗。对于那些有-受体阻滞剂禁忌证 或不能耐受者可考虑内镜下套扎治疗。有高危出血风险者也可进行内镜下硬化剂注射 治疗（EIS）。4、对于未接受一级预防者，建议使用非选择性-受体阻滞剂、套扎 治疗、硬化治疗或药物与内镜联用（，A）进行二级预防。对于已接受非选择性-受体阻滞剂进行一级预防者，二级预防建议加行套扎和硬化治疗（，A）。,肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州）,