非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体第19.ppt

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1、1,非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体第19、21号外显子突变研究浙江省肿瘤医院叶雪梅 毛伟敏 刘杏娥,2,浙江省2009年癌症发病率排名,在癌症发病人群中，男性肺癌占第一位，女性为第二位。,我省恶性肿瘤报告发病率为226.12/10万，死亡率为171.03/10万，占总死亡人数的27.67%，居我省死因首位。,3,靶向治疗的重要性,初次确诊3/4患者局部晚期及晚期,失去手术机会,以化疗主为的综合治疗手段铂类两药联合方案是目前标准的 化疗方1.仍不能明显延长晚期肺癌的生存期2.相互比较无特别优秀方案3.达到了一个平台,传统方案1年生存率20%-25%第3代方案1年生存率33%,2年 生存率11%

2、分子靶向药物毒性较小，耐受性 较好,靶向治疗的目的:改善患者生活质量，延长生存期,4,EGFR Iinhibition Via Tyrosine Kinase Inhibitors,有效预测因子,课题思路,目的,观察TKI疗效与EGFR突变的关系,方法,收集标本（90例）,提取DNA（酚氯法）,DNA测序（正反双向）,9,PCR产物电泳图片,A,B,A:Exon19 扩增片段电泳图（371bp）,B:Exon21扩增片段电泳图（371bp）,(注：1为marker，210分别为9个不同标本),Exon19、exon21目的片段,10,1.突变分布,delE746-A750delL747-P75

3、3insS S749S 2244(AG),突变类型,exon19,L858R（TG）L861Q(TA),exon21,11,2.Mutation types of EGFR in Exon 19 and Exon21,12,1.delL747-P753insS,CCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCTCCCGTCGCTATCAAGGAATCGAAAGCCAAACAAGGAAATCCTTCGATGTGAGTTTCTGC,13,2.delE746-A750,CCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAAC

4、ATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCCCGTCGCTATCAAGACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCTTCGATGTGAGTTT,14,3.L858R（TG）,GATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAAGATTTTGGGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA,15,4.L861Q(TA),GATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAAGATTTTGGGCTGGCCAAACAGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA,16,5.S749S 2244(A

5、G)杂合子突变,TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCATCTCCACATCCTTGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCGTCTCCACATCCT,17,6.S749S 2244(AG)纯合子突变,TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCATCTCCACATCCTTGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCGTCTCCACATCCT,18,Table3.Relationship between EGFR mutation and the clinical characters of NSCLC patients,19,Tab

6、le 4.Correlation between EGFR exon19 samesense mutation and the clinical character of NSCLC,20,分析,从统计表中看,结果表明四种经典突变的突变率与患者的性别、病理类型、吸烟状态相关，而与年龄、TNM分期无关。本研究中，我们发现47例患者发生了Exon19上的同义突变S749S 2244(AG),总突变率为52.2%，此为全球首次报道。统计分析显示该突变与病理类型相关,多发生于鳞状细胞癌中，与其他因素没发现统计学意义。有关同义突变的生物遗传学效应有待进一步深入研究。,讨论,EGFR-TK突变类型,EGF

7、R突变与EGFR-TKI疗效的关系,EGFR突变与患者临床特征的关系,各种突变类型与EGFR靶向药物疗效的关系,同义突变及其生物遗传学效应探讨,主要突变类型,delE746-A750 delS752-I759 delL747-T751insS delL747-P753insS delL747-A750,S768、V769、R776、T790 S768I、G719S,、S768I/G719S、D761-E762insEAFQ,L858R L861Q L833V H835L Q852,Exon19,exon21,exon20,46%,5%,41%,23,结论,1、90例NSCLC患者检测到29例突

8、变，突变率达32.2%。其中Exon19和Exon21各占总突变的55.2%和44.8%。2、EGFR基因Exon19及Exon21的突变主要见于腺癌，尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟患者；突变与患者年龄及TNM分期无相关性。3、检测到了两种经典的Exon19缺失突变和两种Exon21的替代点突变，它们是：delL747-P753insS（9例）和delE746-A750（7例），L858R（9例）和L861Q（4例）。4、检测到47例的同义点突变S749S 2244(AG)，突变率高达52.2%，多见于鳞癌，与患者性别、年龄、分期及吸烟于否无关。5、同义突变可能与EGFR-TKI耐药相关，还需进一步深入研究其遗传生物学效应及其对于EGFR-TKI抗肿瘤活性的影响和作用机制。,Thank You!,