抗菌药物使用强度解析.ppt

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1、抗菌药物使用强度解析（难点和重点）,2011年开始的抗菌药物临床应用专项整治活动对抗感染药物的临床使用产生了重大影响。卫生部设定了一系列指标，考核医院的医疗质量。卫生部对约定每日剂量（DDD）数作出了限制，抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内。医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下；,各年度抗菌药物使用强度比较表,卫生部抗菌药物临床应用监测网,DDD概念及其它,Defined Daily Dose:约定每日剂量,DDD,Defined Daily Doses,DDD,头孢他啶4克,+,+,=?,庆大霉素1

2、DDD,+,+,庆大霉素24万单位,阿莫西林1克,阿莫西林1 DDD,头孢他啶1 DDD,=3DDD,DDD=0.24g,DDD=1g,DDD=4g,DDD概念及其它,抗菌药物使用强度（DDD100人天）,关于DDD,DDD为抗菌药物主要适应症的平均每日维持剂量（成人）每天、每100或1000名住院病人抗菌药物消耗的DDD。DDD提供了一种与药物价格和配方无关的测量单位。应用DDD进行的药物消耗调查只能显示一个粗略的消耗情况。DDD值来源于WHO药物统计方法合作中心提供的 ATC Index http:/对于未给出明确DDD值的药品，参考说明书,1.抗菌药物消耗量（累计DDD数）所有抗菌药物D

3、DD数的和2.3.某个抗菌药物消耗量=每日消耗量用药天数用药人数4.DDD值：协定日剂量(defined daily doses,DDD)5.同期收治患者人天数收治患者人数同期平均住院天数,DDD数的计算,酶抑制剂复合制剂计算DDD时，只考虑主要药物的含量，而不包括酶抑制剂,卫生部抗菌药物临床应用监测网抗菌药物分类及规定日剂量（DDD）,常见药物的DDD值,=该抗菌药物每日DDD数用药天数用药人数,就某个抗菌药物而言，它的DDD值是固定不变的，但每日DDD数会因为日剂量不同而变化。计算抗菌药物消耗量时，仅计算主要成分的含量，不包括酶抑制剂的含量。,某个药物的DDD数的计算,*每日消耗量不包括酶

4、抑制剂的含量,不同给药方案DDD数的计算,抗菌药物使用强度-检查办法,卫生部抽查100份出院病历，50份运行病历。出院病历100份，其中应至少包括10个规定专业（呼吸、消化、血液、心内、心外、骨科、神外、普外、妇科、ICU）中5个以上专业不少于60份病历（专科医院按专业数量情况酌情抽取）。运行病历50份，以上10个专业中5个以上专业不少于50份运行病历。外科专业应为手术后病例，住院时间3-21天。,抗菌药物使用强度-例题,卫生部抽查100份出院病历，50份运行病历。根据计算公式：,抗菌药物消耗量包括两个部分：出院病历：所有抗菌药物的DDD数之和。运行病历：所有抗菌药物的DDD数之和。同期收治患

5、者人天数，也包括两个部分：出院病历：100位患者的住院日天数之和。运行病历：50位患者的住院天数之和。抽查的患者中，通常仅有部分患者使用抗菌药物，对分子有贡献。被抽查的所有患者都要计算患者人天数，对分母都有贡献。,DDD概念及其它,Defined Daily Dose:约定每日剂量,DDD,是指当一种药物用于它的主要适应症时,假定的成人每天平均维持治疗剂量。,DDD 通常不考虑起始剂量和预防剂量，实际上是不同使用剂量的折中。,同一通用名的药物虽不同剂型，或不同的盐但只有同一的DDD,如果不同的给药途径有不同的生物利用度，或用于不同的适应症时，有不同的DDD。,不同的异构体有不同的DDD,外用制

6、剂、疫苗、抗肿瘤药、全身和局部麻醉药等没有DDD,儿童没有另外设定DDD,可以独立比较,DDD概念及其它,关于DDD,DDD值是ATC/DDD系统的组成部分。具有ATC编码的药物才可能有DDD值WHO定期更新ATC编码和DDD值。ATC/DDD系统每3年更新一次，但是基本内容保持稳定。,关于DDD,ATC/DDD系统,DDD概念及其它,关于DDD,ATC/DDD系统提供了药物利用研究的工具，藉此提高药物应用水平。维持长期稳定的ATC编码和DDD值，有利于研究药物消耗的趋势，不至于因系统的频繁改变而使得类似研究变得复杂化。ATC/DDD系统提供了稳定的计量单位，使得不同地区、不同时期、不同人种之

7、间，药物应用研究具有统一的标准，具有可比性。ATC/DDD系统本身不适于指导医保、定价和干预治疗,关于DDD,ATC/DDD系统,DDD概念及其它,抗菌药物使用强度（DDD100人天）,关于DDD,影响因素,1.影响抗菌药物使用强度的因素 单位剂量、联合用药、收治患者人天数、样本数、同期、随机（分层分类）、统计有误（门诊消耗量、出院带药）2.同期收治患者人天数同期收治患者人数同期患者平均住院天数3.同期住院患者人天数同期住院患者人数同期住院患者平均住院天数4.建议在一定的时间段来做调查统计，一般为年度抗菌药物实际消耗量（累计DDD数）除以同期收治患者人天数。,DDD的影响因素,抗菌药物使用强度

8、（DDD100人天）,关于DDD,影响因素,单位剂量联合用药收治患者人天数样本数、同期随机（分层分类）统计有误（门诊消耗量、出院带药）,DDD概念的理解,如何正确理解和使用抗菌药物使用强度（DDD100人天）,关于DDD,研究和衡量的对象,使用强度是群体样本的统计研究不是个体样本的研究，是显示群体的在一定计量单位内的消耗量它只反映药品消耗情况，不能真实反映治疗质量,DDD概念的理解,如何正确理解和使用抗菌药物使用强度（DDD100人天）,关于DDD,误区,使用强度越低越好吗？,抗菌药物使用强度是一个综合性的指标。从医院全局角度，如何控制DDD数？减少无指征使用抗菌药物（减少人数）减少不必要的联

9、合用药合理的抗感染疗程（减少天数）避免二重感染值得强调的是DDD只是一个群体样本的统计研究，对于患者个体，不建议仅仅根据DDD数选择抗菌药物，而应根据病情和指南来合理使用药物,如何合理降低DDD,(1)减少无指征的抗菌药物,外科I类切口的常规预防性用药。非细菌感染性疾病，如上呼吸道感染。非感染患者，或者感染治愈患者的出院带药。,以胆道感染为例，西班牙的一项随机对照临床研究比较了不同方案治疗胆道感染的疗效。治疗组：哌拉西林/他唑巴坦 4.5 q8h对照组：头孢曲松2.0 qd+奥硝唑 1g qd。治疗组和对照组的临床治愈率分别为89.3%和88%，没有差异。每日累计DDD数：治疗组：12/14=

10、0.857对照组：2/2+1/1=2（头孢曲松DDD值2g，奥硝唑DDD值1g）单药方案的DDD数明显低于联合方案。单药替代联合的前提是两种方案的临床疗效相当(基于循证医学证据),Med Clin(Barc)2003;121(20):761-5,(2)正确认识联合用药,以印度的MASCOT研究中使用的抗感染方案1为例。治疗组：头孢哌酮/舒巴坦(1:1)单药，2-8g/天。对照组：三代头孢联合方案 头孢他啶2-6g/天+阿米卡星15mg/Kg/天约0.9g/天+甲硝唑1.5g/天）。两组治疗方案疗效相当。计算每日的累计DDD数。治疗组：按照头孢哌酮舒巴坦5g/天(头孢哌酮2.5g/天)计算，DD

11、D数=2.5/4=0.625。对照组：按照头孢他啶4g/天计算，三种抗菌药物 DDD数=4/4+0.9/1+1.5/1.5=2.9。单药方案的DDD数明显低于联合方案,Surgical Infections 2008,9(3):367-376,(2)正确认识联合用药,(2)正确认识联合用药,如果单药治疗有效，应避免不必要的联合用药。这既符合抗菌药物使用原则，也有利于减少DDD数。,在需要联合用药的情况下（如耐药菌株感染，或者考虑单药治疗不能覆盖可能的病原菌），应该首先考虑控制感染，而不是DDD数的限制。在不动杆菌指南中，我们发觉对MDR的不动杆菌感染需要考虑联合足量和长程治疗。如指南推荐头孢哌

12、酮/舒巴坦（3克q6h-q8h）+米诺环素或多西环素,日药物DDD可以达到2.5到3。,如果MDR铜绿假单胞菌对常用抗菌药物均为中敏或耐药，仅阿米卡星敏感。那么首先应该考虑控制感染，增加药物剂量或者联合用药；如果首先考虑减少DDD，选择阿米卡星单药治疗，无疑不能控制感染，必需联合具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类药物。,(3)根据指南和当地病原菌情况选择正确的经验性治疗药物，保证合理抗菌药物疗程,针对感染患者的感染部位、可能致病菌，结合耐药监测结果，和PK/PD特点，选择有效的抗菌药物。选择正确的经验性治疗，既符合抗菌药物合理使用的基本原则，而且可避免因经验性治疗失败导致的抗菌药物使用增加，从而减

13、少DDD数以HAP为例，教学医院HAP主要革兰阴性病原菌对碳青霉烯类的耐药率明显上升。如果根据DDD数选择碳青霉烯类药物（常用剂量每日DDD数0.75-1），可能导致治疗失败。,以HAP为例，教学医院前三位病原菌是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。,HAP病原菌分离率,常用抗菌药物对HAP常见G-病原菌耐药率（%）,(3)根据指南和当地病原菌情况选择正确的经验性治疗药物，保证合理抗菌药物疗程,IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见 念珠菌血症及疑似念珠菌病,问题：为什么氟康唑DDD为200mg,而指南普遍在念珠病中推荐400ng，也就是2个DDD呢？,(3)根据指南和当地病原

14、菌情况选择正确的经验性治疗药物，保证合理抗菌药物疗程,(4)疗程合理，避免不良反应和二重感染,合理的疗程有利于减少药物不良反应，减少住院天数和医疗费用。长期使用广谱抗菌药物，患者发生二重感染的机会将增加。如碳青霉烯类药物可能继发真菌感染，不宜长期使用。反映在抗菌药物使用强度上，过长的疗程直接导致DDD数增加。此外，为了控制二重感染，患者将额外使用抗感染药物，也将增加DDD数。,(5)平衡疗效和安全,如阿米卡星，临床常用剂量0.4g/日，DDD值为1，每日DDD数仅0.4。但是由于其在酸性环境中作用减弱，呼吸道组织浓度不高，不宜单独用于治疗呼吸道感染。又由于其耳肾毒性，应避免用于老年及肾脏基础疾

15、病患者。如多粘菌素E(Colistin)，临床常用剂量为200万单位，DDD值为300万单位，每日DDD数为0.67。虽然耐药性监测数据较好，但是临床应用经验有限，报道肾毒性及神经系统不良反应较多，经验性治疗时应慎重选择。,美国CDC-NISS、NHSN介绍,1974年 NISS（National Nosocomial Infections Surveillance）2006年NHSN(National Healthcare Safety Network)包含三部分：NNIS透析监测网(DSN，Dialysis Surveillance Network)国家医务人员监测网(NaSH，Natio

16、nal Surveillance System for Healthcare Workers),护士执行医嘱粘贴“多重耐药菌隔离”标志,院感专职人员下病房,督导隔离及消毒工作界定感染/定植；确定是本院感染/还是院外感染密切关注有无暴发流行的迹象,住院患者多重耐药菌实时监测统计表,解放军总医院利用RT-NISS对抗菌药物管理和MDROs的监测与干预,设计思路,我国耐药的严峻形势,“ESKAPE”耐药菌株检出率高,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌,MRSA,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,耐万古霉素屎肠球菌,*在G-菌中的检出率,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,

17、产ESBL肺炎克雷伯菌属,为什么外科比内科有更多的多重耐药甚至泛耐药阴性杆菌？,普通三代头孢菌素已经成为大多数手术科室预防用药主要选择；普通三代头孢菌素已经成为多数手术科室感染患者的重要治疗选择；,多重耐药菌感染的预防和控制,抗菌药物管理中的难点问题，多重耐药菌的治疗和围手术期预防用药是技术含量最高，也是管理的瓶颈。,医院感染的再认识,民生问题世界性复杂性难治性发病率病死率,控制耐药菌感染策略与方法,推荐强度:1,具有随机对照研究结果支持;2,有非随机队列研究结果支持;3,只有个案研究结果,多重耐药菌的监测系统（信息管理）,医院层面：除了尽可能参加上述层次的监测以外，必须开展以下两类监测工作。

18、1、定期发布医院的病原菌和耐药性情况，为医院制订对策和临床医生参考提供科学的数据。2、开展个体化监测，如某位MRSA感染者的检验、确诊、隔离、治疗、评估和预后等重点环节。,一例嗜麦芽窄食单胞菌医院感染的诊疗经过,8岁先心病、手术后10天开始发烧。先后两年去过6家三甲医院，花费5万多使用了许多高档的抗菌素到某院后，连续抽血培养三次（普通需氧树脂血瓶、普通厌氧树脂血瓶、婴儿树脂血瓶，间隔15分钟）,筛查对象,所有住院病人,耐药细菌监测流程,筛查部位,鼻前庭,咽后壁,腹股沟,筛查时间,住院48h内,每隔2/3/7天,出院时,常规送检,结果反馈,病人处置,鼻前庭定植病人：局部去定植治疗,咽后壁定植病人

19、：佩戴面罩？,腹股沟定植病人：增加床单清洁频次,所有定植病人：酒精,病人手部（10次/天）,超级传播者：优先采取接触隔离措施,耐药细菌监测及处置流程,阳性病人:终末消毒,靶向环境污染监测,+,抗菌药使用原则,适当治疗1.根据临床须知指南或用药经验选择药物;2.病原微生物对所选药物敏感;3.患者对所选药物不过敏;4.患者对所选药物以前无严重不良反应。Paladino J.A报告,抗菌药使用原则,充分治疗1.给药剂量必须满足药代学和药效学原则;2.对QNs而言,Cmax/MIC比值应12;AUIC对G+应30,对G-应125。Paladino J.A报告,抗菌药使用原则,最佳治疗1.所选抗菌药必须

20、能迅速清除病原菌,对G+AUIC应175,对G-应250;2.所选抗菌药不会促进耐药菌的发生;3.所选抗菌药不会引致或受到其他药物或食物相互作用的不良影响;4.所选抗菌药具有良好的性/价比 Paladino J.A报告,多重耐药菌与抗菌药物附加损害密切相关,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉西林/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,AmpC的治疗认知和对策,ESBLs AmpCSSBL（超超广谱内酰胺酶）仅有碳青酶烯类敏感若再加上外膜

21、孔道蛋白缺乏则碳青酶烯类也会耐药从理论上讲无药可治！,ESBLs的治疗认知和对策,ESBLs不仅能够水解青霉素和一、二代头孢菌素，而且还能够水解三、四代头孢菌素和氨曲南等单酰胺类抗生素。即使体外对三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药。头霉菌素类和碳青酶烯类是治疗的较理想选择，内酰胺类抗生素加酶抑制剂复合物的抗菌活性因药物不同有一定差异。,ESBL 流行病学新气象:控制难度增加,ESBL-菌株增加E.coli 的发生率高于肺克社区病人增加,主要是 E.coli健康人粪便携带:12/200(6%)E.coli produced CTX-MUK，17/1000粪便携带CTX-M其它肠杆菌科产ESBL增

22、多.遗传机制复杂克隆传播、多克隆传播并存水平基因转移(plasmids,In-Tn),多项抗生素干预研究,产 ESBL的肠杆菌科菌的治疗,这是一个带有挑战性的问题 CLSI：正在研测ESBL有必要否定一切B-内酰胺药吗？许多委员认为：3-4代头孢菌素对不同细菌酶有不同强度的水解能力。应该根据实际情况，结合药品在体内的药代动力学及药效学，分别做出PK/PD折点，判断出合理的R/I/S，发挥各类抗生素的临床疗效,铜绿假单胞菌的治疗认知和对策,头孢他啶MIC 16 mg/L;阿米卡星 16 mg/L，可试用最大、仍安全的剂量 若MIC头孢他啶256 mg/L;阿米卡64 mg/，不考虑!,抗生素轮换

23、方法,特指在某一预定时间段对某一用药指征患者采用某一种治疗方案，之后的另一预定时间段对同一用药指征患者换用另一种治疗方案；用于轮换的治疗方案至少是两种或两种以上，且交替使用。抗生素轮换的目的是用新的替代治疗方案降低前一治疗方案所致的细菌耐药性，是指在未来的治疗中更为有效，降低抗生素的选择性压力研究表明，抗生素轮换可引起区域性耐药菌的流行病学变化。,轮换研究结果（一）,Kollef等采用前后对照研究来评价两种抗生素轮换的结果，前期的患者经验性使用头孢他啶的治疗敏感的革兰阴性菌感染，后期对有相同指征的患者轮换使用环丙沙星。结果发现，耐药革兰阴性菌引起呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生率后期（0.9%

24、）较前期（4.0%）下降（P=0.013），减少头孢他啶用量可以有效地影响ICU内衍生物菌群的变化。,轮换研究结果（二）,Baymond等在外科ICU进行2年的前瞻性队列研究，探讨有计划地轮换抗生素经验性治疗方案对院内感染发生率及细菌耐药性的影响。第一年不限制抗生素的使用。第二年，依据感染的种类每3个月轮换使用经验性抗生素治疗用药，包括环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、美洛培南、头孢吡肟。通过不同的药物组合以提高患者的顺应性，降低抗生素的选择性压力。结果发现，第一年与第二年相比，抗生素轮换阶段耐药性革兰阳性球菌感染非常少见（P=0.015），抗生素轮换使感染后粗病死率明显下降（

25、P0.001）提示抗生素轮换是影响生存率的独立因素，可降低外科ICU中感染所致的病死率和细菌耐药率，是降低ICU患者感染病死率的有效方法。,抗生素替换（干预）,是指针对一定范围内出现的耐药菌爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性替换原来的抗感染治疗方案。用于替换（干预）的抗生素的选择条件：1、应具有广谱抗菌活性。2、能覆盖院内感染的常见细菌；3、对主要（被干预）耐药菌有效；4、不应选择出其他耐药菌；5、具有可靠的临床疗效及安全性；6、符合药物经济学原则；8、依据产生耐药菌暴发流行的细菌不同而选择不同的用于替换的抗生素。,临床病历（二）,王，男，47岁，病人ID274，鼻咽癌患

26、者，先后五次入院，放疗治疗后，均发生上呼吸道感染。感染控制科介入以后，首先进行了上呼吸道微生态学监测，实验室诊断为肺炎克雷伯氏菌过度生长，为此，我们制定了菌群重建，特异性地抑制肺炎克雷伯氏菌的过度生长的方案，要求患者用“酸性氧化电位水每日6次濑口、滴鼻，连续三周，,临床病历（二）,同时口服“泛福舒胶囊”，每日空服一粒，连续10天后，停用20天，连续3个月，在此期间，我们连续每周进行两次微生态学监测，从第6周开始，上呼吸道菌群恢复正常，连续三次放疗后，均未发生上呼吸道感染。,讨 论,用微生态学理论分析，该患者是一例由上呼吸道菌群失调，导致肺炎克雷伯氏菌纵向易位所引发的内源性感染，是上皮细胞阶段的

27、纵向转移，在临床上表现为卡他症状、水肿与炎症。我们选用的酸性氧化电位水是一种高性能的环保型化学消毒剂，对局部菌群的微生态学重建，具有快速、显著的作用；泛福舒胶囊是一种由引起呼吸道感染的8种常见细菌经过分离、培养、裂解，提供的具有免疫活性的细菌溶解产物，具有特异性增强呼吸道粘膜的免疫功能，,讨 论,在本例患者中使用对消除肺炎克雷伯氏菌的过度生长，局部菌群的微生态学重建，具有长远和根本的作用。需要特别指出的是在本例患者中，上呼吸道分泌物和粘膜的微生态学检测，为院内感染的病因诊断、预防和治疗提供了实验室的支持，是各项工作开展的前提。,临床病历（三）,某94岁男性患者，1997年后长期住院治疗，200

28、3年后为慢性呼吸衰竭气管切开状态，有创机械通气近7年。无褥疮、无坠积性肺炎、无呼吸机相关性肺炎等并发症。是临床科室与感染控制科共同努力的结果。常规进行个体化微生态学监测（口腔、肠道）开展相应的微生态学干预。,多重耐药菌防控工作 流程结构图,三级综合医院等级评审标准和细则,常用抗菌药物种类与可提供药敏实验种类比例,这是细菌室面临的难点问题！如何让药敏选择与医院的抗菌药物种类最大覆盖？CLSI的规则又如何执行？药敏结果如何指导临床用药？,及时准确的实验室诊断是感染性疾病诊疗，特别是预防和控制多重耐药菌感染的工作基础。,beta内酰胺类抗生素和肠杆菌细菌药敏结果解释,Clin Microbiol Infect 2011,