干细胞移植治疗急性心肌梗死-问题与现状.ppt

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1、干细胞移植治疗急性心肌梗死 问题与现状,辽宁省人民医院李占全,概述移植的途径与方法干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用问题与争鸣,辽宁省人民医院,概述,辽宁省人民医院,急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，预后差。AMI目前治疗手段包括药物、冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术(CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量，改善心脏舒缩功能。,概述,寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题,辽宁省人民医院,概述,干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，是存在于胚胎和成体中的一类特殊细胞,它能长期地自我更

2、新,在特定的条件下具有分化形成多种终末细胞的能力,不同来源的干细胞分化潜能各异。,辽宁省人民医院,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，预示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术可能成为治疗心肌缺血坏死的有效措施。,概述,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径。,辽宁省人民医院,1994,Science报道了心房肿瘤细胞株来源心肌细胞移植治疗心肌梗死动物实验,2001,Nature发表了首次细胞移植临床应用报告Orlic D,Kajstura J,Chimentis,et al.Bone marrow cells regenerate infarcted myocar

3、dium.Nature.2001 Apr 5;410(6829):701-5.,2004,心脏干细胞移植中的第一个临床随机试验 Mathur A,Martin JF,et al.Stem cells and repair of the heart.Lancet.2004 Jul 10-16;364(9429):183-92.Review.,概述,辽宁省人民医院,干细胞的来源与种类,胚胎：胚胎干细胞（embryotic stem cells，ESCs）脐带血：单个核细胞，血管内皮祖细胞，间充质干细胞骨髓：骨髓单个核细胞（BM-MNCs），骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）外周血：外周血单个核细胞

4、，血管内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs），间充质干细胞肌肉组织骨骼肌，心肌等：骨骼肌成肌细胞（Skeletal Myoblast），神经干细胞 脂肪组织：脂肪干细胞神经组织：神经干细胞,概述,辽宁省人民医院,干细胞移植改善心脏功能的可能机制,分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建,分化生成新生的心肌细胞并担负一定舒缩功能,通过旁分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液灌注,抑制心肌细胞凋亡,概述,辽宁省人民医院,在心梗后的起初48小时内为损伤修复前期，此时植入心脏的干细胞很可能仅参与到炎症 反应之中，而不参与形成心肌和血管；梗死3-7天左右在坏死

5、心肌周边才有大量粘附分子、趋化因子和细胞基质因子，这是干细胞归巢的必要条件；此时周边还出现丰富的“mother vessel”毛血管网，有利于干细胞归巢到坏死组织；血管内皮生长因子在心梗7天后到达顶峰至28天后一个完整的具有肌性细胞的血管形成，不利于干细胞从血管中移出；,现有资料表明最佳时机在AMI后约1-2周较好,概述,移植时机的选择,辽宁省人民医院,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,“全身给药”的方法，靶向性差，干细胞不能有效定植在缺血心肌部位，临床应用价值有限,冠脉内移植,静脉移植,目前临床移植中最常用的方法，不适合体积较大的细胞，干细胞需穿越血管壁分布到心肌组织,心外膜移植,细胞注射到

6、心肌梗死的边缘区和/或瘢痕区，定位性较好。有创性操作。,心内膜移植,心肌电机械描记确定缺血部位，携带注射针的导管，将干细胞注射到心肌内。,冠状静脉移植,血管内超声导引的导管辅助下，由冠状静脉将干细胞注射入心肌内,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,开胸直接心肌注射法,Christof 等在6名心梗患者行心脏旁路移植术时将平均1.5106 ACC+骨髓干细胞注射到梗死区域，随访16月发现,梗死区新生血管密度增加,心功能改善，患者运动耐力提高。Hamano等报道5例患严重缺血性心脏病的患者接受自身骨髓干细胞注射到心肌缺血部位后3例冠状动脉血流明显改善，严重的胸痛消失。,移植的途径与方法,该方法创伤大

7、、风险高，适用于行心脏旁路移植术的病人，不宜单独使用,辽宁省人民医院,经导管介入移植术,经冠状动脉的方法：穿刺骨髓或分离外周血，获取干细胞。经导管冠状动脉内回输。经导管心内膜的方法：穿刺骨髓，获取干细胞。经NOGA导管标测心内膜后，在心内膜下注射（现用于治疗缺血性心力衰竭）。,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,经导管介入途径移植术,2001年Strauer等开创了首例人类骨髓干细胞移植心肌重建术，对一例急性心肌梗死病人经冠状动脉进行自体骨髓干细胞移植,移植10周后发现左心室周径缩小，射血分数、心脏指数、心输出量均升高，运动时左室舒张末期容积及左室充盈压均下降。1年后Strauer等用同样的方法

8、治疗10例急性心肌梗死患者，随访3个月再次证实上述结论。,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,经静脉途径,优点简单易行，节省费用，患者容易接受。缺点回输干细胞全身弥散到其它器官，导致心肌内干细胞浓度下降，和干细胞归巢减少；骨骼肌、心肌细胞类的大细胞可能在其他器官的脉管系统形成微血栓。,移植的途径与方法,A Double-Blind,Randomized,Placebo Controlled Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Patients with

9、Acute Myocardial Infarction N=60 pts,intravenous Joshua M.Hare ACC 2007,辽宁省人民医院,原位移植,方法：采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植”的移植技术。,移植的途径与方法,The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution

10、for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents.JACC 2006 September 5FIRSTLINE-AMI Circulation.2005,11，Ince H(Germany),辽宁省人民医院,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,TOPCARE-AMI：2004，J Am Coll Cardiol,Birgit Assmus 骨髓来源(n=9)20 AMI 外周血来源祖细胞(n=11)4 个月：LVEF 51.6%6

11、0.1%,P=0.003;ESV 56.1ml 42.2ml,P=0.01;结 论：骨髓来源的BMC组和外周血来源的BMC组 上述可测量的参数之间并没有差异。,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,MAGIC：2004 Lancet,Kang HJ,PBSCs移植；随机入选 27例 AMI：PBSCs移植组(n=10),G-CSF 动员组(n=10),对照组(n=7)；6 个月随访：(PBSCs移植)运动耐力：450 s 578 s,p=0.004,灌注缺损：11.6%5.3%,p=0.020,LVEF:48.7%55.1%,p=0.005；支架内再狭窄?,干细胞

12、用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,BOOST test：2004 Lancet,Wollert KC,心脏干细胞移植中的第一个随机试验 60 例ST抬高的AMI 患者，BMS 组(n=30),对照组(n=30)；6 个月随访：LVEF 对照组：0.7%BMS 组：6.7%(P=0.0026),干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,REPARIAMI test:（AHA2005）：Volker Schachinger（Germany）随机，双盲，多中心试验；17个中心 204例 AMI：祖细胞组，对照组；4个月随访 EF 改善和临床事件：

13、,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,FIRSTLINE-AMI:(Circulation.2005,11)，Ince H(Germany)55 ST段抬高的AMI：G-CSF 动员组(N=25)，对照组(N=20)；4 个月随访（G-CSF组相比对照组）:多巴酚丁胺应激WMSI:1.35(P0.001),静息 WMSI：1.41(P0.001),LVED 内径：55mm(P0.002),EF:54%(P0.001).,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,Lancet 2006:(Stefan.Janssens，比利时)：一项随机

14、、双盲、安慰剂对照研究67 例 AMI患者：BMSC 组(n=33)安慰剂组(n=34)；4 个月随访：LVEF 改变：对照组 BMSC组 46.9%49.1%48.5%51.8%,(p=0.36).BMSC移植组：梗死面积(p=0.036)；BMSC 移植并没有改善左室功能的恢复，但可能有助于减轻梗后重构。,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,国内干细胞移植概况,陈绍良(Am J Cardiol.2004)69例 BMS葛均波(Chin Med J Engl.2005)20例 BMS李占全(Int J Cardiol.2007)58例 PBSCs,ASTAMI

15、 test(AHA2005)：Ketil Lunde(Norway),一项随机对照前瞻性试验 100 例前壁 STEMI：BMSCs 组(n=50)对照组(n=50)；6个月随访；SPECT、超声心动图和MRI 来评价左室功能：LVEF,梗死面积和ESV 没有显著差异，如果有，只是对照组MRI 测定的EF值有更好的趋势。,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,(REVIVAL-2):JAMA(2006,March):Dietlind(德国)一个随机、双盲、安慰剂对照试验114 ST段抬高的 AMI：G-CSF 动员组(n=56),安慰剂对照组(n=58)；4到 6

16、 个月随访：G-CSF 组 vs 安慰剂组：左室梗死面积：6.2%4.9%(P=0.56)LVEF：0.5%2.0%(P=0.14)支架内再狭窄：19 17(P=0.79)；G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积。,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,辽宁省人民医院,辽宁省人民医院,能做什么？应该做什么？,问题与争鸣,辽宁省人民医院,问题1Nature和Cardiovasc Res均报道骨髓造血干细 胞（HSCs）不能转分化为心肌细胞.这些结果引起了医学界的巨大震动.,干细胞是

17、否能够分化为心肌细胞,问题与争鸣,辽宁省人民医院,问题2,有不同的研究结果出现，有部分阴性的结果ASTAMI test(AHA2005)：Ketil Lunde(Norway),(REVIVAL-2):JAMA(2006,March):Dietlind(德国),问题与争鸣,有效性问题,辽宁省人民医院,移植后的心律失常；移植后的支架内再狭窄；移植中的微循环栓塞；移植中的心律失常、低血压;外周血干细胞动员、分离和经冠脉回输时的副作用。,安全性问题,问题与争鸣,问题3,辽宁省人民医院,干细胞横向分化的调控机制哪种或哪几种移植途径是安全有效的？各自的适应症干细胞移植治疗的时机的选择疗效的评价方法移植细

18、胞的数量临床标准化应用移植细胞的种类的选择,问题与争鸣,其它问题,问题4,辽宁省人民医院,临床试验中有确的证据因其它原因死亡而尸检的病理报告 表明移植的骨髓干细胞转分化成了新生心肌细胞；胚胎干细胞目前尚不能进入临床试验；骨髓干细胞以“鸡尾酒”形式可能更为妥当，但不排除寻找能 够向心肌及血管细胞多向分化的单个干细胞亚群（如SP细胞 及骨髓多能干细胞）；,Science评论员 观点之 1,辽宁省人民医院,骨骼肌干细胞由于引发心律失常，常需种植埋藏式除颤起搏 器才能进行；用粒细胞集落刺激因子动员骨髓干细胞的临床试验，由于其 引发炎症及冠脉血管内再狭窄而停止(Kang HJ等);因此，人们在探索干细胞

19、治疗心血管疾病的征途上应谨慎，特别是临床试验，但不应停滞不前。,Science评论员观点之2,辽宁省人民医院,展 望,辽宁省人民医院,移植细胞种类及数量,移植途径,移植时间窗,最佳受体,更大样本的临床随机、双盲、安慰剂对照更关注临床终点的研究和临床应用的标准化,未来的研究,干细胞移植治疗病态窦房结综合征,辽宁省人民医院,无论是在生理还是病理情况下，心肌细胞均在不断更新，只 不过更新的比例非常少，更新速度十分缓慢。虽然有报道认为骨髓造血干细胞不能分化为心肌细胞；但是，包括骨髓干细胞临床试验的尸检报告、女性供体心脏内的男性染色体心肌细胞等均确凿的证明心肌细胞可以再生。干细胞移植治疗AMI有望成为新的突破性治疗方法。,结 论,辽宁省人民医院,干细胞移植治疗心脏病前途光明，但目前还处于临床试验阶段，还未进入到新药上市的临床广泛应用中，有许多问题急待阐明。我们应该科学理性的对待这一新型事物。干细胞移植一定要往前走，但是需谨慎地向前走。高润霖院士,辽宁省人民医院,结 论,前途是光明的，道路是曲折的。,辽宁省人民医院心内科,任何事情也阻止不了人类探索的脚步,辽宁省人民医院心内科,辽宁省人民医院心内科,