妊娠期新生儿老年人合理用药.ppt

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1、2023/9/30,第七章 妊娠期合理用药,历史上的妊娠期药害,Thalidomide反应停事件,2023/9/30,60年代，15000多人受害,关于Thalidomide,R-（+）中枢镇静,S-（-）致畸性,第一节 妊娠期药代动力学特点,2023/9/30,6,妊娠期药物的吸收,恶心、呕吐等妊娠反应影响药物吸收受雌激素与孕激素调节，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低皮肤粘膜等局部毛细血管开放，血流增加，皮肤粘膜等局部给药吸收增加下肢循环不良，股静脉区肌肉注射吸收下降,2023/9/30,妊娠期药物的分布,2023/9/30,妊娠期孕妇血容量约增加

2、40-50，体液总量平均增加8L，细胞外液增加，水溶性药物被稀释，用药剂量应增加妊娠后期，脂肪组织蓄积大增，脂溶性药物分布增加，降低药物浓度妊娠期白蛋白减少，蛋白结合部位被激素等占据，游离型增加，药效增高药物经胎盘向胎儿的转运,8,妊娠期药物的代谢-减慢或加快,妊娠期肝微粒体酶活性受诱导或抑制妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关茶碱代谢减慢，源于代谢酶受抑制,2023/9/30,妊娠期药物的排泄-增加或减少,肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物肾排出的过程加快妊娠晚期仰卧位和妊高症伴肾功能不全

3、者，由肾排药物排泄减慢减少，易蓄积，药物作用延缓妊娠期UGT活性降低，结合性药物减少，游离药物增多、肝肠循环吸收增加,2023/9/30,妊高征：妊娠高血压综合征，浮肿、高血压、蛋白尿,药物对妊娠的影响,2023/9/30,“全”“无”自然流产无影响,分化，发育，形成易受影响，严重畸形,有些器官未完全形成某些畸形（腭/生殖器）,功能异常出生后生存适应不良,妊娠期妇女用药注意事项,着床前期：可短疗程服用少量治疗药物妊娠早期：胎儿最敏感，用药特别慎重妊娠中晚期：生殖系统，牙齿分化晚，神经系统持续发育故慎重用药分娩期：哌替定，禁用吗啡类,明确诊断；权衡利弊；谨慎选择和TDM；避免使用新药和偏方等,胎

4、盘：母体-胎盘-胎儿,第二节 药物对胎儿的影响,2023/9/30,一 胎盘对药物的转运,2023/9/30,胎盘屏障：血管合体膜，又称胎盘膜随妊娠进展，厚度有25um变为2um，表面积增加，药物转运加快,15,胎盘转运药物的方式,被动转运：最主要(简单扩散/滤过)主动转运：氨基酸、水溶性维生素及钙、铁易化扩散：载体，顺梯度，不耗能 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运,2023/9/30,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性：脂溶性高，易通过药物分子大小：分子量小易通过 药物的离解程度：离子化低，通过多与蛋白的结合：结合多，通过少 胎盘血流量：血流量增加利于药物转运,2023/9/

5、30,17,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运：是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身羊膜转运药物通过羊膜进入羊水皮肤吸收妊12周胎儿吞饮吸收,“羊水肠道循环”,2023/9/30,二 胎儿的药代动力学特点,18,药物在胎儿中的分布,胎儿血浆蛋白少，进入组织的药物增多12周前，水溶性药物分布较多，12周后脂溶性药物脂肪分布增加肝、脑血流量大，药物浓度高约60%80%脐静脉血入肝脏：胎儿肝脏首关效应血脑屏障发育不全，药物易进入中枢母血pH7.4，胎血pH7.25，影响药物转运,2023/9/30,胎儿的药物代谢,肝脏代谢肝药酶少、代谢低，乙醚、苯巴比妥等在胎儿的血液高于母体苯妥英钠代谢为对羟基苯妥

6、英钠产生致畸作用，合并苯巴比妥肝药酶被诱导，毒性加强肝外代谢：与成人相比，肝外代谢作用较大，主要在胎盘和肾上腺,2023/9/30,胎儿药物的排泄,妊娠1114周胎儿开始肾排泄，但滤过率低；通过胎盘向母体转运是最终排泄肾排泄药物或代谢物进入羊水再吸收 药物及其代谢产物通过代谢后极性和水溶性均增大，则胎盘排泄减少，在胎儿体内蓄积致毒，如沙立度胺水溶性代谢产物,2023/9/30,21,致畸物质,毒物暴露造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质,2023/9/30,经临床实践证明有致畸作用的药物乙醇抗肿瘤药：如白消安、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤抗生素：青霉胺、四环素、

7、氯霉素等 性甾体激素：如乙烯雌酚、氯米芬等,22,A类：动物和临床均未见对胎儿损害，最安全，如青霉素钠（0.7%）B类：动物实验有危害，但临床未证实，如红霉素、磺胺类（19%）C类：动物实验致畸或杀胚胎，但无临床资料，如硫酸庆大霉素（66%）D类：临床对胎儿有危害，但疗效肯定又无代替药，如苯妥英钠（7%）X类：对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物，如异维甲酸（7%）,药物对胎儿危害的分类标准,2023/9/30,23,镇痛药：哌替啶麻醉药：采用局麻或硬膜外麻引产和促分娩药：缩宫素 治疗早产药 直接抑制子宫收缩：MgSO4、沙丁胺醇,三 分娩期临床用药,2023/9/30,24,吗啡致新生儿呼吸抑制；

8、降低平滑肌张力，不宜应用哌替啶对呼吸抑制较轻；提高平滑肌张力，不对抗缩宫素，不影响产程,镇痛药的应用,2023/9/30,25,剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉（截断性麻醉）,麻醉药的应用,2023/9/30,26,麦角生物碱因能使子宫强直性收缩，而对宫体和宫颈无选择性作用，仅用于产后出血和子宫复原缩宫素用于催产和引产时，也应调整好剂量，防止子宫发生强直性收缩硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等可抑制宫缩而治疗早产,子宫收缩药和抑制药的应用,2023/9/30,新生儿：从出生至生后28d的小儿,第一节 新生儿用药特点,2023/9/30,第八章 新生儿及儿童用药,新生儿药动学特点,药物吸收24

9、-48h内胃液Ph1-3，10天时近中性，后逐渐下降，2岁后达到成人水平肠道8倍于体长，相对吸收面积大，药物吸收增加胆汁少，脂溶性维生素吸收较差肌肉或皮下注射易形成硬结皮肤吸收好，可致毒性:如皮质激素头皮和四肢静脉滴注或直肠给药,2023/9/30,新生儿药动学特点,药物分布细胞外液多；脂肪少血浆蛋白少，结合率低，游离血药浓度高，易发生毒性脑组织脂质丰富，血脑屏障发育不全，易发中枢系统不良反应分娩前一周使用苯巴比妥，则可防高胆红素血症,2023/9/30,新生儿药动学特点,药物代谢I相酶7天达到正常水平II相酶2个月正常:影响吲哚美辛、水杨酸、氯霉素等代谢，如氯霉素导致灰婴综合征硫酸化结合好，

10、可代偿对乙酰氨基酚排泄遗传性G6PDH缺乏易发生溶血性贫血,2023/9/30,G6PDH,Glucose,G-6-P,ATP,ADP,6-PG Acid,NADP,NADPH,GSSG,GSH,H2O2,H2O,溶血性贫血(蚕豆病Hemolytic anemia),氧化剂,磺胺类 维生素K 伯氨喹 苯胺类 蚕豆,遗传缺陷,损伤红细胞膜,药物排泄按体表面积计算，肾小球滤过率和肾小管药物分泌率仅为成人的30和20%，肾脏排泄的药物消除减慢，药物浓度升高酸、碱与水、盐代谢调节能力差，利尿剂易致酸碱及水盐平衡失调小儿肾功能1个月后发育迅速，1年后甚至超过成人，按照日龄调整剂量,新生儿药动学特点,新生

11、儿药效学特点,2023/9/30,1药物敏感性增高：中枢系统发育较迟，对中枢神经系统药物敏感2易发生智力发育障碍 长期应用中枢抑制药，可抑制小儿学习和记忆功能3毒性反应：新生儿血脑屏障发育未完善抗组胺药、氨茶碱、阿托品致昏迷及惊厥氨基苷类抗生素引起第8对脑神经损伤四环素、维生素A致颅内压增高,中枢神经系统,2023/9/30,1水、电解质平衡 对泻药和利尿药特别敏感，易致失水2钙盐代谢：钙盐代谢旺盛，易受影响皮质激素减少钙吸收，影响骨质钙盐代谢，如加快骨骼融合，抑制骨骼生长四环素与钙盐形成络合物致“四环素牙”,水盐代谢,2023/9/30,1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 多在小儿期间首次用药时才

12、发现。对如磺胺药、抗疟药、硝基呋喃类抗菌药、对乙酰氨基酚及砜类抗麻风药等可出现溶血反应2其他酶缺乏 乙酰化酶缺乏,异烟肼灭活缓慢 对位羟化化酶不足,苯妥英钠灭活减慢,遗传性疾病,2023/9/30,1影响内分泌 人参、蜂皇浆影响促性腺激素分泌，影响性征发育糖皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童生长发育2影响营养物质吸收致恶心的药物、抗胆碱药使小儿食欲下降广谱抗生素等可致维生素的吸收障碍抗叶酸药影响小儿身体及智力发育,内分泌及营养,2023/9/30,新生儿体内有来自母体的一些免疫球蛋白，6个月以后逐渐消失微生物感染对抗体产生有促进作用；常用抗生素削弱婴幼儿抗感染能力变态反应是经过后天接触后获得，首

13、次用药不致发生，因此新生儿注射青霉素前不需作过敏皮试新生儿免疫系统尚未发育成熟；药物过敏反应的首次发生多在幼儿及儿童,免疫反应,2023/9/30,2023/9/30,39,第九章 老年人的用药问题,胃粘膜萎缩，胃酸降低，pH值升高；胃肠道吸收表面积减少；胃肠活动降低载体蛋白合成分泌减少，主动吸收减少胃肠及肝血流下降；药物吸收降低和肝脏首过效应降低肌肉萎缩，血流减少，致肌肉和皮下注射吸收下降，不宜用于急救,2023/9/30,第三节 老年人药动学与药效学的特点,老年人药代动力学特点,吸收（absorption）,机体水分绝对量和相对量下降，精瘦组织减少，脂肪组织增加；水溶性药物和脂溶性药物表现

14、为不同变化老年人血浆蛋白减少，血浆蛋白结合率高的药物游离浓度升高，药理效应增强,2023/9/30,分布（distribution）,代谢(metabolism),2023/9/30,首关效应降低消除半衰期延长药物暴露增加,老年人肝微粒体酶不易被诱导II相代谢酶不受年龄影响乙醇脱氢酶，乙酰化酶不减慢,43,排泄(excretion),2023/9/30,老年化对药动学影响,2023/9/30,老年人药效学特点,2023/9/30,对中枢神经系统抑制药敏感性对心血管系统药物反应性内分泌系统变化对药效学的影响免疫系统变化对药效学的影响药物不良反应与药物相互作用,老化对中枢神经系统药效的影响,202

15、3/9/30,脑萎缩，皮质优明显；神经递质代谢与传递减弱；脑循环血管阻力增加；血脑屏障通透性增加,循环功能和自我调节功能减退，压力感受器和化学感受器弱化血管收缩舒张功能下降，降压药、利尿药等易引起直立性低血压 腺苷环化酶和-受体数量及亲和力下降，-阻滞剂负性心率作用减弱肝脏凝血因子合成减弱，抗凝药易引起持久凝血障碍或自发性内出血,心血管系统变化对药物反应性,48,糖皮质激素蛋白质异化作用强老年人大脑对低血糖的耐受能力下降 雌激素减少致更年期，补充雌激素可缓解不适症状和骨质疏松；过量雌激素可致乳腺癌,2023/9/30,内分泌系统变化对药效学的影响,49,老年人T细胞、B细胞功能降低自身防御功能损害，可适当增加抗微生物感染药物剂量和疗程老年人对药源性变态反应的发生率并不因免疫功能下降而降低,2023/9/30,免疫系统变化对药效学的影响,药物不良反应增多,2023/9/30,多病同治，多药同用；药物-药物互相作用复杂老年人对药物的敏感性增加而耐受性普遍下降依从性下降,常见药动学相互作用（DDI）,2023/9/30,51,2023/9/30,52,常见药效学相互作用,2023/9/30,认为疾病是严重的熟悉有关用药的目的与医生有良好的联系药物的日程表和备忘卡药物的薄膜包衣粒状包装多室隔开的药丸盒顺从性指导,顺从性,提高老年患者服药的依从性？,54,谢谢！,2023/9/30,