骨转移及双膦酸盐治疗.ppt

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1、,骨转移及其双膦酸盐治疗,骨的组成,骨膜,骨质,骨髓,紧贴在骨表面一层致密结缔组织，含血管、神经和成骨细胞。,骨密质骨松质,骨髓腔和骨松质的网眼内,骨的组成,有机质：胶原纤维、糖蛋白、骨细胞 占骨质1/3无机质：羟磷灰石、磷酸钙 占骨质2/3,骨的重塑,巨噬细胞,破骨细胞,成骨细胞,纤维母细胞,骨的重塑是个动态平衡的过程,骨代谢平衡的破坏,破骨 成骨,骨溶解增加,肿瘤骨转移,骨质疏松,成骨 破骨,骨形成增加,骨质硬化,异位钙化,晚期恶性肿瘤骨转移,全球5年骨转移 骨转移 中位生存期 人数(千人)发生率(%)(月)骨髓瘤 144 70-95 6-54 肾癌 480 20-25 12 黑色素瘤 5

2、33 14-45 6 膀胱癌 1000 40 6-9 甲状腺癌 475 60 48 肺癌 1394 30-40 6-7 乳腺癌 3860 65-75 19-25 前列腺癌 1555 65-75 12-53,1.Ferlay J,et al.IARC Globocon 2000.Cancer Incidence,Mortality,and Prevalence.2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27:165-176.3.Coleman RE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.Zekri J et al.Int J Oncol.2001;19

3、:379-382.,更多溶骨,更多成骨,转移部位,脊椎骨盆肋骨肩胛骨颅骨肘及膝以上长骨,临床表现(SREs),骨痛 50-90%病理性骨折 10-40%脊髓压迫 10%骨髓癌病 10%高钙血症 10-20%,骨转移的影像学诊断,筛查性检查:放射性核素骨扫描确诊性检查:X线平片 CT扫描 MRI扫描,骨代谢生化指标,骨特异性碱性磷酸酶,血清骨钙素,I 型前胶原C 端肽和N端肽,I型胶原N 末端肽,C末端肽,钙,羟脯氨酸,与肿瘤的关系 骨病进展 双膦酸盐治疗Marker(P)%Change 95%CI P%Change 95%CI PNTX.81 151.9 131.6-175.2.001 46.

4、6 39.4-55.1.001ICTP.99 144.0 121.2-171.0.001 98.5 80.8-120.1.88B-AP.80 116.8 91.9-148.4.20 68.5 51.9-90.5.008Tumor.46 155.6 104.0-232.9.03 85.9 53.0-139.3.54marker,Journal of Clinical Oncology,Vol 20,No 3(February 1),2002:pp 850-856,骨和肿瘤标记物与疾病进展和双膦酸盐治疗间的关系,骨代谢标志物,溶骨性：uNTX、sICTP 成骨性：sBALP辅助诊断骨转移长期动态监

5、测骨代谢状况,肿瘤性骨溶解的发生机理,肿瘤细胞,破骨细胞,骨溶解的介质增加,骨溶解增加,恶性循环,TGF：转化生长因子IL6：白细胞介素6PTHrP：甲状旁腺激素相关蛋白BMP：重组骨蛋白IGF：胰岛素样生长因子FGF：纤维母细胞生长因子,骨转移的治疗目的,缓解疼痛延缓和预防病理性骨折增强功能和活动能力提高生活质量延长生存期,肿瘤性骨转移的治疗,内分泌治疗矫形外科手术镇痛治疗放射/核素治疗化疗治疗,单抗、生物治疗,破骨细胞抑制剂(双膦酸盐),双膦酸盐的作用机理,羟磷灰石(固体)磷酸钙(液体),双膦酸盐,骨溶解,双膦酸盐的作用机理,抑制羟磷灰石溶解抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞前体成熟、促进破骨

6、细胞凋亡促进癌细胞凋亡抑制癌细胞粘附从而抑制转移,Training&Development,19of page 35,双膦酸盐打破恶性循环,保持骨密度,预防骨转移,减少和延缓骨相关事件,双膦酸盐类的临床应用,双膦酸盐的临床作用,几种双膦酸盐类药物作用强度比较,美国癌症协会,中国肿瘤临床.2003;30(9):678-83,双膦酸盐类药物的不良反应,不良反应,双膦酸盐药物不良反应,Fever and pain 发热和疼痛,Renal failure 肾衰竭&Glomerulonephritis 肾小球性肾炎,GI reaction 胃肠道反应,Hypocalcemia 低钙血症&Hypophos

7、phatemia 低磷血症,Osteonecrosis 骨坏死,Ocular complication 眼并发症,双膦酸盐药物不良反应,J Support Oncol 2007;5:475482,比较双膦酸盐的不良反应发生率,Product ADRs(%)帕米膦酸二钠 3.38伊班膦酸 0.05唑来膦酸钠 9.49,(Australian report April 2004),一.发热和疼痛（首剂反应）机理,唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%,J Oncol Pharm Pract.2007;13(4):2239,二.肾功能损害,体内没有酶类能代谢双膦酸盐

8、类药物，只能以原型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤；不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致。,双膦酸盐类药物使用时肾脏要求,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924Ann Oncol 2009;20:1303-1317,Ann Oncol，2009，20(8):1303-1317The Oncologist,2005,Vol.10,.suppl_1,19-24,根据肾功能而进行的使用方法的调整,根据肾功能而进行的使用方法的调整,The Oncologist 2005;10(sup

9、pl 1):1924Ann Oncol 2009;20:1303-1317,使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监测和临时中断治疗肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、导致患者死亡不同的BPs及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924,唑来膦酸盐对肾功能的影响,唑来膦酸盐,0,4.7,肾功能,肾功能,在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN),Kidney Int.2003 Jul;64(1):281-9.,警 告,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有

10、引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,英国药品和保健产品管理局(MHRA)2010年发布有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。,对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。对于使用唑来膦酸的患者，MHRA建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30毫升/分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分

11、评估用药利弊；如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。,伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当,研究持续时间(周),未出现肾功能恶化的患者比例(%),p=0.22,静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418,对于已存在肾功能不全的患者又如何呢,？,伊班膦酸钠在肾衰患者中出色的肾脏安全性,骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%的

12、人发生肾功能衰竭在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、GST水平未出现明显变化,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418,伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸,伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率（约55的患者合并有肾脏损害）。,Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting,n=376,关注肾脏安全性,肾脏损害是双膦酸盐类药物的类效应，但在所有 同类药物中，伊班膦

13、酸钠的肾脏安全性是最出色 的，有研究显示其与安慰剂类似；伊班膦酸钠可以安全用于已有肾功能损伤的病人 并且可以使用大剂量冲击疗法（负荷剂量）：4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天，能迅速 而有效的缓解骨转移引起的骨痛，且没有吗啡类 的副作用。,The Oncologist,2006 Vol.11,suppl_1,27-33.,负荷剂量的研究,59例患者静脉注射伊班膦酸钠6mg，连续使用3天，未出现肾脏事件,Treat Rev 2005；31(suppl):S50,伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效,30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用3天，以后每3-4周1次伊班膦

14、酸钠6mg维持治疗伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改善患者生活质量未出现肾脏毒性,肿瘤.2008;28(4):350-52.,负荷剂量的研究,负荷剂量的研究,J Clin Oncology,2004,Vol 22,No 17(September 1).3587-3592,18例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。静脉注射伊班膦酸钠4mg，连续使用4天(总量16mg)伊班膦酸钠从第7天到42天显著改善患者的骨痛,伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者,伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛,53例（泌尿系统癌症晚期骨

15、转移顽固性骨痛患者）伊班膦酸 6mg，连续3天，静脉滴注；后续治疗6mg/4周，连续观察20周。,Semin Oncol 2004，31:67-72,abstract 897.Eur J Cancer 1:S270,2003(suppl 5),负荷剂量的研究,三.下颌骨坏死,双膦酸盐导致的下颌骨坏死(ONJ)的发病率不详双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为5.3%1双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发

16、生率越高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死的风险可达21%2一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。,1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.,唑来膦酸盐造成的颌骨坏死,唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死,唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月时显现，在到达36个月的过程中不断加重共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死,New England Journal of Medicine,Volume 353:99-102 July 7,2005,原发疾病不同ONJ的发病率不同,

17、不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果,Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.,多发性骨髓瘤 46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2%骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.8%,）,伊班膦酸钠发生ONJ的几率很少,ONJ的发生率唑来膦酸钠（zoledronate）帕米膦酸钠（pamidronate）阿仑膦酸钠（alendronate）利塞膦酸钠（risendronate）伊班膦酸钠（ibandronate）,Med Oral Patol Oral Cir Buc

18、al.2008 May1;13(5):E318-24.,95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见,双膦酸盐发生颌骨坏死的报告,在不同研究报告的127例发生下颌骨坏死事件的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同帕米膦酸钠：42.5%帕米膦酸钠联合唑来膦酸：24.4%唑来膦酸：22.8%阿伦膦酸钠：7.1%阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：1.6%利塞膦酸：0.8%伊班膦酸钠：0.8%Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61,在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸

19、盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸钠在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。J Clin Oncol 2005,23(34)8580-7 aematologica 2006,91(7):968-71,ONJ的预防,四.胃肠道反应,仅见于口服剂型双膦酸盐 常见恶心 呕吐等消化道反应口服剂型需直立半小时以上以减少对胃肠的刺激 如：阿伦膦酸受饮食影响大,小 结,双膦酸盐已成为骨转移治疗不可缺少的一部分。其中代双膦酸盐类药物，降低血钙、缓解骨痛作用强于前两代药物。双膦酸盐类的安全性越来越被临床所重视，其中肾毒性和颌骨坏死已成为近期的热点。伊班膦酸出色的肾脏安全性,可放心用于肾功能衰退的患者。也是目前唯一可负荷剂量使用的双膦酸盐类药物。双膦酸盐类药物繁多，根据实际情况选择。,