免疫课件固有免疫系统及免疫应答.ppt

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1、1,固有免疫系统及其介导的 免疫应答,固有免疫系统（天然免疫系统）（Innate immune system）是生物体在长期进化过程中形成的天然免疫体系,固有免疫应答或非特异性免疫应答（Innate or nonspecific immune response）指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老、损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。,组织屏障 固有免疫细胞 固有免疫分子,3,固有免疫系统的组成及其作用,组织屏障 固有免疫细胞：细胞应答 吞噬细胞、树突状细胞、NK、NKT、T

2、、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞 固有免疫分子：体液应答 补体,细胞因子,具抗菌作用的多肽、蛋白、酶,4,抵御外来病原体入侵的第一道防线物理屏障皮肤、粘膜组织的机械屏障化学屏障皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等微生物屏障皮肤、粘膜表面的正常菌群,皮肤黏膜屏障,体内屏障,血-脑屏障：软脑膜、脉络丛毛细血管壁及其覆盖的星形胶质细胞构成血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞,5,汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸,呼吸道的纤毛颤动,皮肤与粘膜的阻挡,泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶,6,吞噬细胞（Phagocytes

3、）单核-巨噬细胞(Macrophage,M）中性粒细胞（Neutrophil,Neu)树突状细胞（dendritic cell）NK细胞（Natural Killer,NK）T细胞B-1细胞NK T 细胞肥大细胞（Mast cell）嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞,固有免疫细胞（Innate Immune Cells）,7,吞噬细胞（Phagocytes）,具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，为固有免疫的主要效应细胞。包括单核/巨噬细胞和中性粒细胞,中性粒细胞：占白细胞总数的60-70%，存活期2-3天,含有多种酶：髓过氧化物酶(MPO),酸性磷酸酶，碱性磷酸酶，溶菌酶表达多种受体：趋化因子受

4、体（IL-8R,C5aR）调理性受体 模式识别受体,8,模式识别受体（Pattern Recognition Receptor,PRR）存在于固有免疫细胞表面或胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。病原体相关模式分子（pathogen associated molecular pattern,PAMP）某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体结合的特定分子，主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖等。,9,几种PRR及其识别的PAMP,甘露糖受体（mannose receptor,MR）：与多种病原体细胞壁糖蛋白和糖脂

5、分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合。清道夫受体(scavenger receptor,SR)：识别衰老、损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体。Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）:识别多种病原体独有的、保守的分子结构，目前已发现11种。分泌型PRR：甘露糖结合凝集素、C反应蛋白、脂多糖结合蛋白,10,甘露糖受体,清道夫受体,PRR 的结构,11,在不同组织中，巨噬细胞有不同的称谓：Monocyte(blood)Kupffer cells(liver)Microglia(brain)Alveolar macr

6、ophages(lung),单核/巨噬细胞,血液中：单核细胞组织中：巨噬细胞,12,单核细胞体积较大，蹄状核（普通光镜）,高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(透射电镜),腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（扫描电镜）,13,Kupffer cells(liver)Attacking E.coli,Alveolar Macrophage Attacking E.coli,Monocyte(blood)Attacking E.coli,14,巨噬细胞的应答过程,包括:识别和附着阶段 吞噬阶段 消化阶段,PRR 甘露糖受体 清道夫受体 Toll 样受体 补体受体 IgG Fc 受体 细胞因子受体,15,

7、单核巨噬细胞膜分子,16,巨噬细胞表面受体,CKRs,补体,CD16a（FcgR III A）CD32（FcgR II）CD64（FcgR I）,CD11b/CD18(CR3）C5aR,IL-1,8,MCP-1,TNF,抗体,岩藻糖甘露糖,CD14,LPS/LBP,CD35(CR1）CD11b/CD18(CR3）CD11c/CD18(CR4）,乙酰化低密度脂蛋白G-菌的LPSG+菌的阴离子聚合体凋亡细胞的PS,SR,MR,识别抗原,募集细胞至感染局部,补体,调理吞噬,TLR,G+菌的肽聚糖G+磷壁酸HSP-60G-LPS（间接）,PRR,间接识别受体,17,巨噬细胞对细菌的识别和粘附,18,吞

8、噬细胞识别异物 胞膜隆起包裹异物 内吞 形成吞噬小体 与溶酶体融合 吞噬溶酶体形成 消化异物,吞噬及消化阶段,19,巨噬细胞的杀伤机制（Intracellular killing mechanisms）,氧依赖性杀菌机制 反应性氧中间产物（ROI）反应性氮中间产物（RNI）,氧非依赖性杀菌机制 酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin),20,杀伤肿瘤细胞,抗原,提呈作用,杀伤清除病原微生物,(IFN-,IL-12，IL-18),巨噬细胞的功能,免疫调节,参与炎症反应,MIP-1，MCP-1,IL-8，IL-1,杀伤清除病原体 杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 参与炎症 抗原提呈功能 免疫调节作用：

9、分泌细胞因子,21,单核巨噬细胞的功能,22,树突状细胞（Dendritic cells,DC),形态学呈现多分枝形状,根据来源 经典DC（conventional DC,cDC)浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC)根据分布可有不同名称 上皮组织中的朗格罕氏细胞、结缔组织中的间质 DC 根据功能状态 未成熟DC和成熟DC,23,树突状细胞的分类,24,上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC,郎格汉斯细胞(Langerhans cells)存在皮肤组织细胞表面。,25,未成熟DC表达多种模式识别受体，具有很强的抗原摄取和加工能力;提呈能力较弱。包括

10、朗格汉斯细胞和间质DC.成熟DC表面有许多树突样突起，高表达MHCII类分子和共刺激分子、粘附分子，抗原提呈能力显著增强；低表达模式识别受体，识别、摄取和加工外源性抗原的能力较弱。外周免疫器官T细胞区的并指状DC。,26,树突状细胞的成熟,28,滤泡树突细胞（folicular DC,FDC）,并指状树突细胞（interdigitating DC）,不属于DC,存在于淋巴滤泡,成熟DC亚群经典树突状细胞(conventional dendritic cell,cDC):髓样DC,抗原提呈,激活T细胞浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)能产生以IF

11、N-为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；刺激以 IL-4和IL-5为主的Th2型细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体液免疫应答。,识别、摄取和加工抗原 pDC是体内最主要的型IFN产生细胞，参与抗病毒固有免疫应答抗原提呈与免疫激活作用 唯一能直接激活初始T细胞的专职APC免疫调节：IL-12促进Th1细胞分化的因子；IL-1b促进T、B细胞活化、增殖和分化免疫耐受的诱导与维持 胸腺内T细胞的阴性选择;未成熟DC参与外周免疫耐受。,30,树突状细胞的功能,DC与T细胞的相互作用,31,DC的抗原提呈作用,抗原提呈细胞,(antigen-presenting cell,AP

12、C),概念：加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,分 类,专职性抗原提呈细胞（professional APC）组成性表达MHC 类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有直接摄取、加工、处理和提呈抗原的功能。DC、M、B细胞非专职性抗原提呈细胞（non-professional APC）多种细胞通常情况下不或低表达MHC II类分子，但在某些因素（炎症或CK）作用下，可被诱导表达MHC II类分子、共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力较弱。内皮细胞，上皮细胞，成纤维细胞等。胞内病原体感染或发

13、生突变的细胞，降解、加工内源性抗原并以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞。,34,NK细胞的一般特征：TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8-,CD16+,CD56+体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋巴细胞MHC非限制性方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。活化的NK细胞分泌IFN-和TNF-,自然杀伤细胞（Natural killer cell,NK cell),35,识别HLA-I类分子的受体 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）；杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-l

14、ike receptor，KLR）识别非HLA-I类分子的杀伤活化受体 NKG2D 自然细胞毒性受体（NCR),NK细胞受体（NK cell receptors,NKCR）,36,杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）,配体：结合某些HLA-I类分子；分类：KIR2D(KIR2DL;KIR2DS);KIR3D(KIR3DL;KIR3DS).KIR2DL和KIR3DL:胞内含ITIM,为抑制性受体 KIR2DS和KIR3DS:胞浆区短,与DAP-12(胞内含 ITAM)非共价键结合,为活化性受体.,38,免疫受体酪氨酸抑制基序（

15、Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif，ITIM）免疫细胞表面的抑制性调节分子的胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是磷酸酯酶的作用位点，去磷酸化后，导致细胞活化的抑制。,免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif,ITAM）免疫细胞活化相关受体胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化位点，被磷酸化后，与下游信号分子结合，导致细胞活化。,39,40,杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like rece

16、ptor，KLR）,组成及配体：由CD94与NKG家族成员组成的异二聚体；二者均为C型凝集素家族成员，均可结合某些HLA-类分子。分类：NKG2A:胞内含ITIM，CD94/NKG2A为 抑制性受体NKG2C:胞浆区短,与DAP-12(胞内含 ITAM)非共价键结合，CD94/NKG2C为活化性受体。,ITIM,ITAM,NH2,NH2,42,43,These are important molecules for presentation of peptides to CD8 T cells,44,KIR和KLR的作用及意义,共表达，共识别 正常情况下，KIR2DL/3DL 及 CD94/N

17、KG2A等抑制性受体与HLA-I类分子的亲和力更高，起主导作用；病毒感染细胞及肿瘤细胞表面HLA-I类分子下降或缺 失，KIR和KLR不能识别自我，其它杀伤性受体识别非HLA-I类分子，介导杀伤。,45,46,NKG2D,NKG2家族成员，与NKG2A/B/C/E/F同源性低，不与CD94结合 表达于NK,T细胞与含ITAM的DAP-10结合，介导杀伤结合MHC I类链相关的A/B分子（MHC class I chain-related molecules A/B,MICA/B）MIC A/B表达于乳腺、卵巢、结肠、胃、肺癌等上皮肿瘤细胞表面，正常细胞低表达或缺失。,识别非HLA I类分子的杀

18、伤活化受体,48,自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptors,NCR）,NKp46，NKp30：表达于不同分化阶段的NK，与含ITAM的CD3链结合，介导杀伤；NKp44：活化NK特异表达，与含ITAM的DAP-12 结合，介导杀伤；配体：不清楚。近来发现NKp46和NKp44可识别 结合流感病毒血凝素，提示可杀伤流感病 毒感染细胞。,50,MICA recognition,51,NK细胞的杀伤机制,效应：直接杀伤靶细胞或通过ADCC效应,杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。机制：,穿孔素：打孔 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡 FasL：启动靶细胞凋亡 产

19、生TNF-等多种细胞因子：杀伤靶细胞。,52,直接杀伤靶细胞,53,54,介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间的固有样淋巴细胞，抗原识别受体为有限多样性，可直接识别某些靶细胞或病原体所共有的特定表位分子，通过趋化募集、迅速活化发生应答。,固有样淋巴细胞（innate-like lymphocytes,ILLs),T细胞 NKT细胞 B1细胞,T细胞,主要分布：粘膜和皮下组织中,是皮肤粘膜局部参与早期抗感染、抗肿瘤免疫的主要效应细胞。特性：表达TCR,可直接识别某些肿瘤细胞表面的MICA,MICB分子；感染细胞表达的病毒蛋白、热休克蛋白；识别CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原。功能：杀伤肿瘤细胞和

20、病毒感染细胞：穿孔素、颗粒酶，FasL；介导炎症反应：IL-17，TNF-,IFN-,56,T细胞的特性,57,58,B-1细胞,主要分布于腹腔、胸腔和肠道固有层中，CD5阳性抗原识别谱狭窄，缺乏严格特异性,Y,mIgM,CD5+,细菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖,G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖,某些变性的自身抗原，如变性Ig、ssDNA,59,B-1细胞对TI1抗原的应答,60,表面抗原受体直接与多糖抗原配体交联而被 激活，IL-5作为活化第二信号 多糖抗原刺激后48小时之内产生以IgM为主 的低亲和性抗体 不发生Ig类别转换，不产生免疫记忆,B-1B细胞抗

21、体应答特点,61,B-1B细胞的生物学功能,产生的抗体以IgM为主，参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗体；在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用。,62,NK T细胞,主要分布于骨髓和肝脏；小肠固有层、脾脏、淋巴结有少量的分布表面标记：同时表达CD56和TCR-CD3多为CD4-CD8-，少数为CD4+单阳识别的配体：CD1提呈的糖脂及磷脂类抗原，非MHC限制，缺乏多样性功能：细胞毒（穿孔素、Fas/FasL)、免疫调节,63,64,固有免疫分子,指体表分泌液、血浆及其它体液中能够识别或攻击病原体以及参与多种免疫功能的可溶性分子。补体（complement）细胞因子（cyto

22、kine）抗菌肽(antimicrobial peptides)急性期反应蛋白（acute phase protein）溶菌酶(lysozyme)乙型溶素(-lysin),65,补体的固有免疫功能,细胞溶解作用：替代途径、MBL途径活化补体形成的MAC可直接杀伤微生物甚至寄生虫，不需要特异性体液免疫分子IgG或IgM参与补体活化产物的作用C3b、C4b调理吞噬C3a、C5a激活肥大细胞，分泌炎性介质和细胞因子，介导炎症反应C3a、C5a对吞噬细胞的趋化作用,66,细胞因子和黏附分子在固有免疫中的作用,IL-1、6、8,TNF,MCP-1 诱导和促进炎症反应促炎细胞因子(pro-inflamma

23、tory cytokine):由活化的Mo/M产生的IL-1、IL-6、TNF等是促进炎症反应的主要细胞因子趋化性细胞因子：IL-8、MCP-1介导和参与淋巴细胞归巢抗肿瘤、抗病毒作用：IFN、IL-1、IL-12 启动适应性免疫应答并发挥调节作用,67,抗菌肽（antimicrobial peptides）,具有抗菌活性短肽的总称 防御素(defensin)：是一组耐受蛋白酶的富含精氨酸的小 分子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接杀伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘尼细胞产生。作用机制：（1）静电作用，屏障破坏；（2）诱导病原体产生自溶酶；（3）致炎和趋化作用,68,急性期反应蛋白（A

24、cute Phase Proteins,APP）,一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多糖结合，激活补体，在抗感染（尤其是细菌感染）及组织损伤修复过程中发挥重要作用。在LPS刺激下，肝细胞迅速合成多种APP，发挥防御功能。,69,其它几种固有免疫分子,溶菌酶(lysozyme)广泛存在于体液中，消化细菌胞壁 乙型溶素(-lysin)血浆凝固时由血小板释放，破坏G+菌细胞膜，G-菌无效,70,固有免疫应答时相,瞬时（即刻）固有免疫应答 发生于感染0-4小时之内屏障作用补体激活巨噬细胞的作用中性粒细胞的的作用：中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特征,71,白细胞的迁移,感染出现后，白细胞在小静脉

25、部位发生迁移：（1）滚动与活化（rolling and activation）IL-1等炎症因子上调血管内皮细胞P选择素，E选择素的表达 IL-8，PAF，C5a等上调并活化中性粒细胞整合素LFA-1等表达,（2）粘着（arrest/adhesion）：LFA-1与血管内皮细胞的ICAM结合，WBC停止前进；（3）游出（transendothelial migration）在IL-8等作用下，WBC迁移至炎症部位。,72,73,早期固有免疫应答 发生于感染4-96小时之内 巨噬细胞募集 巨噬细胞活化 B-1细胞活化 NK、T、NKT细胞活化适应性免疫应答启动阶段 发生于感染96小时之后 诱导T细胞活化,74,固有免疫应答的特点,主要参与细胞：吞噬细胞、NK、T、NKT、B1-B主要参与分子：补体、细胞因子、蛋白、多肽、酶类物质等作用时相：即刻96小时，因不经克隆扩增和分化，快速产生免疫作用：识别受体：较少多样性，模式识别受体识别特点：直接识别，缺少特异性作用特点：无克隆扩增和分化，无免疫记忆功能，维持时间短,