诺和力(利拉鲁肽)学术演讲.ppt

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1、人GLP-1类似物诺和力（利拉鲁肽），开启2型糖尿病治疗新篇章,诺和力（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次,2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战,糖尿病诊断,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,有更有效的解决办法吗？,GLP-1（胰高糖素样肽-1）是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)可作用于胰腺细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等部位,GLP-1对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,诺和力(利拉鲁

2、肽)每日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,诺和力(利拉鲁肽),葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护细胞临床应用的疗效和安全性使用说明,胰岛素分泌率(pmol/kg/min),时间(分),1,0,0,60,120,180,240,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),控制血糖浓度mmol/L(mg/dL),利拉鲁肽(n=11),安慰剂(n=11),Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128,诺和

3、力(利拉鲁肽)在低血糖时不刺激胰岛素分泌,数据为均数标准差,诺和力(利拉鲁肽)在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.,对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl),利拉鲁肽(体重7.5 g/kg)(n=11),安慰剂(n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素(pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),数据为均数标准差,诺和力(利拉鲁

4、肽),葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护细胞临床应用的疗效和安全性使用说明,分泌能力,胰岛素原/胰岛素,第一时相胰岛素分泌,细胞功能(HOMA),细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究,细胞凋亡,细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2

5、001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691,诺和力(利拉鲁肽)对细胞具有多重积极作用,单次剂量诺和力(利拉鲁肽)可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,胰岛素分泌率(pmol/min/kg),（mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14

6、,4,6,8,10,12,葡萄糖,安慰剂,利拉鲁肽7.5 g/kg,健康对照(n=10),数据为均数标准差;2型糖尿病患者(n=10).,Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118,诺和力(利拉鲁肽)可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力,Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417.,诺和力(利拉鲁肽)可增加糖尿病动物模型的细胞量,细胞量(mg/pancreas),ZDF 大鼠16周 研究,0,5,10,15,20,安慰剂(n=7),利拉鲁肽(n=8),p0.05,p=0.0019,150 g/kg bid,0,2

7、,4,6,8,安慰剂(n=10),利拉鲁肽(n=10),200 g/kg bid,10,db/db 小鼠22周 研究,数据为均数标准差,Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:1233214.Robin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E7455215.,诺和力(利拉鲁肽),葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护细胞临床应用的疗效和安全性使用说明,41个国家602个中心4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,LEAD 研究为诺和力（利拉鲁肽）的临床应用

8、提供依据,LEAD研究贯穿T2DM治疗的各个阶段,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs.SULEAD 3,利拉鲁肽+MET vs.SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs.MET+TZDLEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs.甘精胰岛素+Met+SULEAD 5,利拉鲁肽+MET 和/或 SU vs.艾塞那肽+MET 和/或 SULEAD 6,饮食/运动,开始一种口服药,加另一种口服药,加第三种口服药或开始胰岛素治疗,Marre et al.Diabetic Medicine 2009;2

9、6;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异

10、,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SULEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZD LEAD-4,联合Met+SU LEAD-5,-1.6,单药LEAD-3,51%,43%,基线 A1c%,Met 和/或 SULEAD-6,HbA1c变化(%),Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinm

11、an et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),既往使用单药的患者使用诺和力（利拉鲁肽）与SU联用可有效降低糖化血红蛋白达1.5%,诺和力(利拉鲁肽)可使更多患者HbA1c达到血糖控制目标(HbA1c 7%),#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(

12、LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.001,*p0.0001，与活性对照相比,Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et a

13、l.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),诺和力(利拉鲁肽)改善HbA1c不依赖于基线BMI,*p0.05,*p0.001,*p0.0001，与基线相比,Schmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289（Poster 737）,利拉鲁肽1.8 mg,安慰剂,BMI 35 kg/m2,BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2,BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2,BMI 25 kg/m2,*,-0.19,*,*,-1.38,-0.21,*,-1.42,*,-0.35,*,-1.50,*,-0.37,-1.30

14、,327,n=,210,375,123,417,187,357,137,HbA1C的变化(%),患者HbA1c的改善独立于体重减轻,按照患者自基线体重减轻的百分比分层,HbA1C的变化(%),体重增加,体重减轻0-3%,体重减轻3-5%,体重减轻5%,327,n=,210,470,192,224,65,318,52,Schmidt W.,et al.Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S289,利拉鲁肽1.8mg,安慰剂,诺和力(利拉鲁肽)迅速有效降低空腹和餐后血糖,Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);

15、Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),诺和力(利拉鲁肽)葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生少,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD1-6荟萃分析N=3967

16、,低血糖事件/患者-年,Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P),诺和力(利拉鲁肽)降低体重最大达3.2kg,体重变化(kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,联合SU LEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZD LEAD-4,联合Met+SU LEAD-5,单药治疗LEAD-3,联合Met 和/或SU LEAD-6,全部患者；*与对照相比具有显著差异,Marre et al.Diabet Med 2009;26;2687

17、8(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),诺和力(利拉鲁肽)主要减少内脏脂肪,体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0

18、,1,2,3,体内脂肪变化,kg(%),利拉鲁肽降低体重主要是减少脂肪组织,利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍,格列美脲+二甲双胍,-1.6*(-1.1%*),-2.4*(-1.2%*),+1.1 kg(+0.4%),利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍,内脏脂肪 vs.皮下脂肪CT扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比(%),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,Data are meanSEM;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.,Jendle et al.Diabetes Obes Metab

19、 2009;11:116372,诺和力(利拉鲁肽)降低收缩压最大达6.7mmHg,SBP变化(mmHg),联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合Met+TZD LEAD-4,联合Met+SU LEAD-5,单药治疗LEAD-3,1,-5,-6,-7,-4,-3,-2,-1,0,-0.7,-2.8*,0.4,-2.6,-2.8,-6.7,-5.6,-4.0*,0.5,-0.9,-2.3*,-2.1,-3.6*,*,*,-2.5,-2.0,联合Met 和/或 SULEAD-6,-1.1,全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。,Marre et al.Di

20、abet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),诺和力(利拉鲁肽)引起的胃肠道不适为一过性,出现恶心的患者比例（以

21、周计算）安全性人群,Garber et al.Lancet 2008;373:47381,患者比例,时间（周）,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,格列美脲,诺和力(利拉鲁肽),葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护细胞临床应用的疗效和安全性使用说明,诺和力(利拉鲁肽)适应症,用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,诺和力(利拉鲁肽)使用简单方便,每日应用一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进餐无关,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,利拉鲁肽-基于GLP-1的2型糖尿病治疗药物,诺和力(利拉鲁肽)全面应对T2DM治疗的挑战,葡萄糖浓度依赖性降糖,降低体重,降低收缩压,直接保护细胞,血糖控制,体重,心血管作用,细胞功能,诺和力(利拉鲁肽)开启2型糖尿病治疗新篇章!,LIRA-2011-29,谢谢！,LIRA-2011-29,