芳酸及其酯类药物的分析医学.ppt

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1、第六章 芳酸及其酯类药物的分析,指分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物，主要包括苯甲酸类、水杨酸类（邻羟基苯甲酸类）及苯乙酸等芳酸类 多为固体，具有一定的熔点。除钠盐溶于水外，一般难溶于水，而溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，但含游离羧基的药物可溶于氢氧化钠溶液。,羧酸,芳酸,一、典型药物的分类与性质二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定,第一节 典型药物的分类及性质,一 苯甲酸类（一）典型药物,丙磺舒,COOH,NH,CH3,CH3,甲芬那酸,（二）主要性质 结构中羧基与苯基直接相连，具较强的酸性，可用于含量测定。Ch.P(2005)以乙醇为溶剂，用氢氧化钠直接滴定含量。结构中的苯基及其取代基，

2、具紫外和红外吸收光谱，Ch.P(2005)用于鉴别和含量测定。苯甲酸及钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反应生成赭色沉淀；含硫的苯磺舒受热分解成亚硫酸盐。这些性质可用于鉴别。,二 水杨酸类（一）典型药物,贝诺酯,F,OH,COOH,F,二氟尼柳,（二）主要性质 基本结构为邻羟基苯甲酸，由于邻位的羟基取代，能形成分子内氢键争强了羧基中氧氢键的极性，使其酸性较苯甲酸增强。可采用酸碱滴定法测含量。Ch.P(2005)即以中性乙醇为溶剂，用氢氧化钠滴定液测定水杨酸、阿司匹林、二氟尼柳和水杨酸酯的含量。,对氨基水杨酸钠结构中含有游离的芳伯氨基，可采用亚硝酸钠滴定法测定含量 贝诺酯的取代苯环在紫外光区的特征吸收

3、可供含量测定；其乙酰化芳伯氨基，经水解后显芳香第一胺的鉴别反应。,本类药物在弱酸性溶液中可与三价铁离子生成紫色配位化合物，作为本类药物的特征鉴别试验，亦可用于水杨酸酯中游离水杨酸的检查。水杨酸酯类药物水解生成游离水杨酸，游离水杨酸受热易脱羧降解生成酚类。Ch.P(2005)收载的该类药物规定检查游离水杨酸及酚类杂质。,三、其他芳酸类（一）典型药物,氯贝丁酯,布洛芬,（二）主要性质 布洛芬为苯乙酸衍生物，酸性较弱，溶于中性乙醇，可用氢氧化钠滴定含量。具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，易水解，可用两步滴定法测含量，羟肟酸铁反应鉴别。具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。,

4、第二节 鉴别试验,根据芳酸类药物性质，采用的鉴别方法有：显色反应、沉淀反应、以及红外、紫外-可见分光光度法和色谱法。,一、FeCl3反应（呈色反应）,1.具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物的呈色反应,阿司匹林加水煮沸，铁盐反应 紫堇色二氟尼柳乙醇溶解，铁盐反应 深紫色对氨基水杨酸钠加稀盐酸，铁盐反应 紫红色双水杨酸酯稀溶液，铁盐反应 紫色贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸水解，加盐酸至微酸性，铁盐反应 紫堇色,2.苯甲酸盐与丙磺舒与三氯化铁试液的呈色反应,3.异羟肟酸铁反应,二、重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,橙红色沉淀,三、水解反应,分离沉淀物，可溶于醋酸铵；于10

5、0-105干燥后，熔点为156-161,苯甲酸盐,四、分解产物反应,生成的苯甲酸在试管壁上凝成白色升华物,丙磺舒,五、氧化反应,按照Ch.P(2005)的配制方法，各品种的最大吸收及吸收度或吸收系数为：贝诺酯：max=240nm=730760 氯贝丁酯：max=226nm；288nm羟苯乙酯：max=259nm丙磺舒：max=249nm；A=0.67布洛芬：max=265nm 273nm甲酚那酸：max=279nm350,六、紫外分光光度法,O-H 31002500 cm-1 酯 c=o 1760 cm-1 羧基c=o 1690 cm-1 芳环c-c 1610,1485 cm-1 芳环邻二取代

6、C-H 750 cm-1 O-H 920 cm-1,3000 2000 1800 1600 1000 800,七、红外分光光度法,八、薄层色谱法 对于制剂的鉴别，由于辅料对某些鉴别方法（如红外分光光度法）的干扰，可采用TLC法进行鉴别，制剂的主斑点颜色与位置与对照品的应一致。,九、高效液相色谱法 利用其高的分离效能，消除辅料的干扰，供试品色谱图中主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,（一）.杂质来源 原料残存或水杨酸脱羧（酚类）；副反应产物（醋酸苯酯，水杨酸苯酯，乙 酰水杨酸苯酯）；乙酰化不完全或水解产物（水杨酸及其氧 化产物）,（二

7、）.检查1.溶液的澄清度 检查碳酸钠溶液中的不溶物。检查的杂质：酚类醋酸苯酯，水杨 酸苯酯，乙酰水杨酸苯酯 原理：阿司匹林溶于碳酸钠溶液，而杂质不溶。方法：取阿司匹林样品0.50g,加热至 45的碳酸钠试液10ml溶解后，溶 液应澄清。,2.水杨酸的检查 原理：有游离酚羟基，阿司匹林无。在弱酸性溶液中水杨酸与高铁反应呈紫堇色。方法（对照法）：通过与一定量水杨酸对照液 生成的色泽比较，从而控制游离水杨酸的限量。,3.易碳化物的检查 检查易被硫酸碳化的小分子有机杂质,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（一）.杂质来源 未反应完全的原料间氨基酚 对氨基水杨酸钠遇热受潮生成间氨基酚,再被氧化成二苯醌

8、型化合物,（二）检查 1.双相滴定法及原理 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，用乙醚提取后，在乙醚中加水适量及指示剂后，用盐酸滴定，滴定结果用空白试验校正。控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。该方法胃双相滴定法，生成的盐酸盐不溶于乙醚而转入水相。2.离子对HPLC法（内标法）USP（29）,三、二氟尼柳中有关物质的检查 检查有关物质，Ch.P(2005)采用TLC和HPLC法以自身对照法检查。,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查 杂质：铜及有关物质 铜的检查采用原子吸收分光光度法 有关物质检查采用HPLC法-Ch.P(2005),五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查主要杂质：对氯酚（原

9、料及分解产物）挥发性杂质及残留有溶剂及检查方法：PHLC（Ch.P2005，USP29）GC（JP14）,第四节含量测定,一、酸碱滴定法,（一）直接滴定法（阿司匹林为例）,原理：阿司匹林具有游离羧基，具有酸 性，以标准碱滴定液直接滴定。,阿司匹林 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,（1）测定方法及计算 反应摩尔比为11,（2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对所用的指示剂而言,优点：简便、

10、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,（二）水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法,阿司匹林,2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O,剩余滴定：,水解：,USP（29）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。,阿司匹林与氢氧化钠反

11、应摩尔比 为12,（三）.两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯,如阿司匹林片，因其片剂含少量稳定剂酒石酸或枸掾酸，生产制剂时可能产生水杨酸与醋酸，不能直接滴定含量：,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo

12、1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,第一步 中和,第二步 水解后剩余滴定,水解：,2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 反应摩尔比为11,剩余滴定：,二、亚硝酸钠滴定法（第七章讲解）具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物。可采用亚硝酸钠滴定法 测定含量,三.双相滴定法,如苯甲酸钠 为芳酸碱金属盐,溶剂：水乙醚（生成的苯甲酸溶于其中，使滴定完全，终点易于判断）,取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗

13、涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液（0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。,乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底。滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。,优点：消除了反应产物的干扰,四、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法 贝诺酯无游离羧基，不能采用滴定法，其乙醇溶液在240nm有最大吸收，可用于测定含量。,对照法,吸收系数法：适用于片剂,2.离子交换色谱 紫外可见分光光度法 氯贝丁酯及其干扰物

14、对氯酚等在226nm均有吸收。氯贝丁酯不发生电离，其干扰物质可发生酸性解离。USP(29)采用阴离子交换色谱后，再用紫外可见分光光度法测定。,3.柱分配色谱紫外分光光度法USP（29）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3 SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3 AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量,五、HPLC 1.ChP（2005）收载有阿司匹林肠溶 胶囊，布洛芬缓释胶囊等,2.USP（29）收载有阿司匹林片、丙磺舒、甲芬那酸及胶囊、二氟尼柳、及片剂、对氨基水杨酸钠等,1鉴别水杨酸及其盐类，最常用

15、的试液是（）A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾,2.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为（）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法,3.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（）A.18.02mg B.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg,4苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（）A.水乙醇 B.水冰醋酸C.水氯仿 D.水乙醚E.水丙酮,5.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时

16、，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是（）A.180.2mg B.180.2gC.18.02 mg D.1.802mg E.9.01mg,6.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是（）A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯,7.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（）A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.pH2.00.1,8.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是（）A.测定阿

17、司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定,9对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是（）A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚 E.苯胺,10.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有（）A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮,11.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（）A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对,12.采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为（）A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对,13.阿司匹林中含量最高的杂质为（）A.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸 E.以上都不对,14.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是（）A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠 E.扑热息痛,