胆碱受体激动剂.ppt

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1、药 物 化 学,第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药)和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药),中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统 植物神经系统 传出神经系统 运动神经系统,交感神经系统 植物神经系统_(自主神经)副交感神经系统传出神经系统 运动神经系统交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是:乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。,乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活性物质，具重要广泛的生理作用。乙酰胆碱的生物合成：,E,胆碱,乙酰胆碱,丝氨酸,Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受

2、体产生不同的生理活性。存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）烟碱样胆碱受体（N受体）,能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。分为三类：直接作用于胆碱受体的药物M受体激动剂和N受体激动剂；抗乙酰胆碱酯酶药抑制ACh酯酶，减少 ACh的降解；间接作用的拟胆碱药促进ACh从神经末梢释放的药物。,乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应：心收缩力减弱，心率减慢；气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强。乙酰胆碱与N受体结合时，可产生一定的生理效应,能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。,M

3、受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）；降低血压，用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药,乙酰胆碱(ACh)作为一种化学神经递质，在调节自主神经系统功能上起重要作用。但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为什么？,ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。,第一节 M

4、胆碱受体激动剂(拟胆碱药Cholinergic Agents）,胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,完全拟胆碱药,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,可逆性胆碱酯酶抑制剂,不可逆性胆碱酯酶抑制剂,一、乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,乙撑基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”:即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解-若增加位阻，水解减慢,活性增加，,氯贝胆碱Bethanechol Chloride,氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低,1、季

5、胺基部分的修饰 被、取代 活性降低说明：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。,2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。,H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在位，则M样作用等同 CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 M受体激动剂如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比（R)-

6、(-)-isomer 大240倍。,对乙酰氧基部分的修饰,1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青光眼。,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）,2.合成,3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有

7、轻微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），几乎不溶于氯仿和乙醚。化学稳定性:0.5%水溶液pH为。其水溶液于120。代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠道中吸收慢。临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃肠道和膀胱功能异常。,毛果芸香碱(pilocarpine),Pilocarpine 芸香科植物毛果芸香(pilocarpus jaborandi)叶子中分离出的生物碱。别名：匹鲁卡品化学名:(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（3H)-呋喃酮体内的活性形式：季铵阳离子。,硝酸毛果云香碱,性质：1两个手性碳原子，3Sci

8、s2酯键：水解和差向异构，失活,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,二、选择性作用于M受体亚型的激动剂,M受体有5种亚型，分布于不同的组织中，药理活性有差异，其选择性激动剂临床治疗作用不同。是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。开发治疗AD症；开发治疗其他认知障碍疾病药物。M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用,M受体亚型的选择性激动剂,槟榔碱Arecoline,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能抑制AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高、增强,并延长乙酰胆碱的作用，是一类间接的拟胆碱

9、药。,一、乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理,AChE的3个活性点位：1、酯解部位；2、阴离子部位；3、疏水性区域。1 含Ser、His，能与 ACh的羰基碳原子结合；2 含Glu，有羧基，能和ACh的季铵阳离子结合；3 含Trp或Tyr，ACh的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的电子作用结合。,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的水解:Glu327,His440,Ser200构成催化三连体,催化底物ACh的水解。His440的咪唑环上H质子与ACh的羰基氧形成氢键；Ser200的-OH进攻ACh的羰基碳，形成过渡态，不稳定，分解为胆碱和乙酰化酶，乙酰化酶迅速水解，重新生成AChE和乙酸,水解反应

10、,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯，酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。可逆性AChEI:酰化的AChE可水解复活不可逆性AChEI:酰化的AChE水解非常缓慢，造成AChE全部抑制，导致体内ACh浓度异常增高，引起支气管收缩，呼吸抑制，最终导致死亡。不可逆性AChEI多做杀虫剂和战争毒气（如有机磷农药和芥子气）,二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（Physostigmine）,别名依色林最早发现并用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，从西非出产的豆科

11、植物Physostigma veneosum的种子毒扁豆中提取的生物碱。化学结构属氨基甲酸芳酯类,不具季铵阳离子，脂溶性好。,Physostigmine的性质不稳定：,临床用于治疗青光眼，近年来也用于治疗抗胆碱药阿托品及三环类抗抑郁药过量中毒的解救。,依色林红,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量,Neostigmine Bromide,释放速度慢，延长并增强乙酰胆碱的作用,乙酰胆碱酯酶,2.酯：碱水解 再碱性溶液中不稳定,其NaOH水溶液加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加入重氮苯磺酸试液生成红色的偶氮化合物.,Neosti

12、gmine Bromide的合成,用途：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂1.口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗,氢溴酸加兰他敏,1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹，老年痴呆症,石蒜科植物石蒜中提取的生物碱,石杉碱甲,可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。,自中草药千层塔中分离,多萘培齐,乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症,三、不可逆性AChEI,有机磷酸酯类衍生物,老化,老化,治疗青光眼：异氟林:isoflu

13、rphate，依可碘酯echothiophate iodide杀虫剂：硫磷parathion，以及脱硫生成的对硝苯磷脂paraoxone化学战剂：沙林sarin、塔朋tabun、索曼soman,+,+,Pralidoxime iodide碘解磷定,Pralidoxime chloride氯解磷定,四、乙酰胆碱酯酶复活剂,乙酰胆碱的结构？,季胺盐,乙酰氧基,乙撑基桥,亚乙基桥：,结构中可分几部分，各部分对活性的贡献怎样？,带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。,主链长度影响活性，5个原子活性最高。既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。,应符

14、合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。可用不易水解的基团如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。,1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第三节 抗胆碱药,去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛,（神经节阻断剂）；降低血压，用于 治疗重症高血压,（神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药,一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂,阿托品(a

15、tropine):自茄科植物颠茄(Atropa belladonna L)及曼陀罗(Datura Stramonium L)中分离;东莨菪碱(scopolamine):自茄科植物莨菪(Hyosyamns niger L)中分离;山莨菪碱(anisodamine):樟柳碱(anisodine)：自我国的青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山 莨菪(Anisodus tanguticus Pascher)中分离。,结构特点：,归属酯类，分为2部分 1）托烷部分，也称莨菪烷，3-位有羟基，称托品，也称莨菪醇，它的稳定构象：椅式稍稳定于船式，但均稳定；2）托品酸，也称莨菪酸，即羟甲基苯乙酸，天然的为S

16、-构型,托品莨菪醇,托品酸莨菪酸,莨菪烷托烷,硫酸阿托品,1、莨菪醇（托品）:有3个手性中心C1、C3、C5，内消旋不产生旋光性 2、莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应，专属反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4,1,2,3,4,5,6,*,紫堇色-暗红色颜色消失,*,*,*,硫酸阿托品,3.叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色4.酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调pH 加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度5.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。,1,2,3,

17、4,5,6,*,*,*,*,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，具左旋性；合成品654-2，外消旋体特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精 神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢作用强于阿托品,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,丁溴东莨菪碱,（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物,1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇

18、中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较 弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。,二、合成的M胆碱受体拮抗剂,茄科生物碱的药理作用广泛，有口干、视力模糊、心悸的不良反应。,药效基本结构,方框中结构部分与乙酰胆碱很相似,均为氨基醇酯,1、醇氧原子与氨基氮原子之间间隔3个C,其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当；2、托品的双环结构对维持活性构象意义重大。3、苯环与乙酰胆碱不同。,M受体拮抗剂的构效关系,氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”,1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水

19、性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。,如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。,R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环,2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH,3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N

20、正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，,5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,发展方向,M1受体拮抗剂,溴丙胺太林Propantheline Bromide,2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副 作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,1.酯键：水解,遇硫酸显亮黄或橙黄色，并

21、微显绿色荧光,氨基醇酯类,哌仑西平(pirenzepine)替仑西平(telenzepine)选择性作用于胃肠道M1受体,能减少胃酸分泌,临床治疗胃及十二指肠溃疡。奥腾折帕（otenzepad)选择性作用于心脏M2受体，噻托溴铵（tiotropium bromide)选择性作用于M1受体、M3受体。长效吸入型支气管扩张药。,pirenzepine,第四节 N胆碱受体拮抗剂,按作用部位及对胆碱受体选择性分为：1、神经节阻断剂作用于N1胆碱受体，阻断神经冲动在神经节中的传导，主要呈现降低血压的作用（见心血管系统药物）2、神经肌肉阻断剂作用于N2胆碱受体，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，使骨骼肌

22、松弛。,肌松药包括N2受体拮抗剂，还有中枢性肌肉松弛药阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。,如氯唑沙宗（chlorzoxazone)：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。这里重点介绍神经肌肉阻断剂。,神经肌肉阻断剂按作用机理分类：,1、非去极化型竞争性肌松药（本身无内在活性，和N2受体结合阻断Ach 与N2受体结合和去极化作用，使骨骼肌松弛；逆转：当给予抗胆碱酯酶药时。作用部位终板膜处的Ach水平增高，神经肌肉阻断作用发生逆转。使用过程安全。,2、去极化型N2受体激动剂使终板膜和邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传导，使骨骼肌松弛。使用抗胆碱酯酶药不会发生逆转，还会增

23、强作用。例外 氯琥珀胆碱3、具非去极化和去极化双重作用的肌松药溴己氨胆碱,一、生物碱类N2胆碱受体拮抗剂,氯筒箭毒碱（tubocurarine chloride）南美洲防已科植物（Chondrodendron tomentosum）中分离得到的生物碱.为双-1-苄基四氢异喹啉类,临床使用的第一个非去极化型肌松药，作用强,1、单季铵结构，另一N原子为叔胺盐2、2个N间隔10-12个C,有神经节阻断作用和促进组胺释放作用，使心率减慢，血压下降，还有麻痹呼吸肌，已少用。,*,*,二 合成的 N2胆碱受体拮抗剂,1、甾类2、四氢异喹啉类,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结

24、构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,1,1-2,3a,5a,16,17)-3,17-双（乙酰氧基）雄甾烷-2,16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物.,泮库溴铵-甾类非去极化型肌松药,A,D,苯磺阿曲库铵非去极化型肌松药,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构，2个季胺N间隔10-12个原子有手性碳，为异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小苯磺阿曲库铵对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,习题,1、分析阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、和樟柳碱的结构的差异。2、阐述AChE催化水解Ach的机理。3、合成溴新斯的明（neostigmine bromide),