肝的生物化学肝胆生化生物化学.ppt
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1、Biochemistry DepartmentDepartment of Basic Medical SciencesHangzhou Normal CollegeGuyisheng,肝的生物化学,第十八章,(Biochemistry of Liver),生物化学Biochemistry,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,2,肝脏物质代谢中枢,解剖组织学特征:具有肝动脉和门静脉的双重血液供应;肝细胞索之间有丰富的血窦,有利于进行物质交换;肝静脉与体循环、胆管系统与肠道相通。,2023/9/28,Depar
2、tment of Biochemistry,Hangzhou Medical College,3,细胞学特征:,有丰富的线粒体,可产生能量;有丰富的内质网,是合成蛋白质及酶的场所;有丰富的高尔基复合体,参与蛋白质的加工、贮存与分泌;有丰富的溶酶体,成为肝细胞清除垃圾的场所;含有数百种酶构成多种酶体系,参与物质代谢。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,4,肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 带(门管周带 periportal zon
3、e)III 带(小叶中心带 centrolobular zone)II 带(介于I带与III带之间),以终末微血管为中轴,将肝小叶中的肝细胞分为三条带:,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图箭头表示血流方向,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,7,一、肝脏在糖代谢中的作用维持血糖浓度的相对恒定,保证全身特别是大脑的能量供应。通过糖原的合成与分解、糖异生作用来实现的。,第一节 肝脏在物质代谢中的作用,2023/9/28,Department of Biochemistry,Ha
4、ngzhou Medical College,8,饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪,以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,9,分泌胆汁,胆汁酸盐具有较强的乳化作用,促进脂类的消化与吸收。脂肪酸的氧化非常活跃;脂肪酸氧化的中间代谢产物酮体生成(但不能氧化酮体);酮体是肝外组织,特别是脑组织在饥饿时重要能源物质。,二、肝脏在脂类代谢中作用,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzho
5、u Medical College,10,肝脏是脂肪合成、磷脂合成、胆固醇合成的重要场所;体内80%以上的胆固醇是在肝内转变为胆汁酸,然后随胆汁而排泄。肝脏是血浆脂蛋白合成的重要器官,合成极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL),亦与低密度脂蛋白的形成密切相关,参与脂类的运输。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,11,蛋白质合成的重要器官,合成多种血浆蛋白。清除血浆蛋白质(清蛋白除外)。氨基酸分解的重要器官,转氨酶活性高。合成尿素和解氨毒(鸟氨酸循环)的场所,胺类在肝内被氧化分解成醛而解胺毒。当
6、肝功能损伤时,血氨浓度升高,是引起肝性脑病的重要机制之一。,三、肝脏在蛋白质代谢中的作用,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,12,肝脏在多种维生素的 吸收、贮存、运输、代谢转变 中起重要作用。维生素A、E、K及B12以肝脏为主要贮存场所。(例如肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%)。肝脏分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。例如严重肝病时,由于维生素K及维生素A的吸收、储存与代谢障碍而表现为出血倾向及夜盲症等。,四、肝脏在维生素代谢中的作用,2023/9/28,Department of Bioche
7、mistry,Hangzhou Medical College,13,肝脏合成维生素D结合球蛋白及视黄醇结合蛋白,通过血液循环运输维生素D与维生素A。肝脏参与多种维生素的代谢转变。维生素PP参与合成NAD+及NADP+泛酸参与合成HS-CoA 维生素B1磷酸化为TPP 胡萝卜素转变为Vit A 维生素D3羟化为1,25-(OH)2-D3 维生素K参与凝血酶原的合成等等,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,14,多种激素在发挥作用后,主要在肝脏内灭活,如:一些激素(雌激素、醛固酮等)可与葡萄糖醛酸或活性硫酸等
8、结合失去活性。抗利尿激素可在肝内被水解“灭活”。肝脏病变时,由于激素的“灭活”功能降低,使体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高,可出现男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌(雌激素有扩张小动脉的作用)以及水钠潴留等现象。,五、肝脏在激素代谢中的作用,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,15,一、生物转化(biotransformation)的概念人体内经常存在一些非营养物质,这些物质既不能构成组织细胞的结构成分,又不能氧化供能,其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。这些非营养物质在体内进行化学转变,增加其极
9、性,使其易随胆汁或尿液排出的过程称为生物转化。,第二节 肝脏的生物转化作用,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,16,非营养物质的来源,内源性物质:体内活性物质,如激素神经递质及其它胺类等。含氮代谢产物如氨和胆红素等。外源性物质:如药物毒物食品添加剂色素防腐剂化学致癌物环境污染物质等。,生物转化主要在肝脏进行;此外肺肾胃肠道和皮肤也有一定生物转化作用。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,17,使生物活性物质的活性降低或
10、消除(灭活作用)使有毒物质的毒性减低或消除(解毒作用)更为重要的是提高物质的水溶性,易排出,注意:有些物质经肝的生物转化后,其毒性反而增加或溶解性反而降低,不易排出体外。所以,不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。,生物转化的意义,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,18,二、生物转化反应的主要类型,许多物质即使经过第一相反应后,极性改变仍不大,必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应,才最终排出。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Me
11、dical College,19,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,20,1.微粒体依赖P450的加单氧酶系,名称 又称羟化酶或混合功能氧化酶 部位 肝细胞的微粒体内 辅酶 NADPH 功能 重要的代谢药物与毒物的酶系统,进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。,(一)氧化反应(最多见的生物转化反应),2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,21,底物与产物,反应需 P450参与。P450 以铁卟啉为辅基,属细胞色素类
12、,反应中传递来自NADPH的电子,因其与CO结合后在450nm特异的吸收峰而得名。反应物:烷烃芳香烃N烷基和氨基等多种化合物。反应产物:羟基化合物环氧化物和氨基等多种化合物。如:氨基比林苯巴比妥可待因吗啡等药物,苯胺二甲烷苯并芘等。,苯胺的氧化,苯胺,对氨基苯酚,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,23,部位 线粒体内,是一种黄素蛋白(辅助因子为FAD)功能 可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。,2.线粒体单胺氧化酶系,反应物:肠道吸收的腐败产物如尸胺腐胺酪胺组胺等。产物
13、:氨与相应的醛。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,24,部位 胞液 辅酶 NAD+功能 使醇或醛脱氢,氧化生成醛或酸类。反应物:醇类醛类。产物:生成相应的醛类与酸类。,3.醇脱氢酶(ADH)与醛脱氢酶(ALDH),2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,25,乙醇代谢,乙醇吸收迅速(胃30,小肠上段70)乙醇吸收后9098在肝代谢。人类血中乙醇的清除率为100200mg/h.kg体重。(如70kg成人的乙醇清除率:714
14、g/h)乙醇氧化:乙醇乙醛乙酸大量饮酒除经ADH氧化外,还诱导微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS),增加对氧和NADPH的消耗。乙醛对人体是有害物质。ALDH的基因型:正常纯合子、无活性型纯合子、杂合子。(后两者中等饮酒血中乙醛浓度明显),2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,26,酶类:硝基还原酶类、偶氮还原酶类底物:硝基化合物、偶氮化合物产物:胺类(从NADPH接受氢),(二)还原反应,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,
15、27,部位 胞液与微粒体,如胞液的脂酶、酰胺酶及糖苷酶等可分别水解脂类、酰胺类、糖苷类化合物 功能 许多药物经水解反应而失效,注意:毒物或药物经过上述氧化、还原或水解之后,常需继续进行结合反应完成生物转化作用。,(三)水解反应,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,28,是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基团的药物、毒物或激素等常可在肝内与某种物质结合,从而遮盖其功能基团,增强其极性,变为失去原有作用和易于排泄的物质。,结合的物质有:葡萄糖醛酸硫酸酰基谷胱甘肽甘氨酸甲基等,(四)结合反应
16、,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,29,葡萄糖醛酸的活性供体:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)酶:UDP葡萄糖醛酸转移酶(微粒体)底物:醇、酚、胺、羧酸(羟基、氨基、羧基及巯基)及胆红素类固醇激素等产物:葡萄糖酸苷(葡萄醛酸苷衍生物),1葡萄糖醛酸结合反应,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,30,硫酸根的活性供体:3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS)酶:硫酸转移酶底物:醇酚芳香胺类以及内源性的固醇类物(羟基等)
17、产物:硫酸酯如:雌激素在肝中与硫酸结合而失活,2硫酸结合反应,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,31,3、谷胱甘肽结合反应,供体:谷胱甘肽(GSH)反应物:环氧化合物烷烃芳香烃等卤代化合物产物:含谷胱甘肽的结合产物如:非那西丁的代谢黄曲霉素的生物转化,非那西丁,黄曲霉素,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,32,4、(乙)酰基结合反应,供体:乙酰辅酶A(乙酰CoA)反应物:含氨基的各种芳香胺产物:乙酰(基)化合物如:异
18、烟肼乙酰异烟肼磺胺乙酰磺胺 注意:乙酰化作用不是是使化合物的水性增高而是降低,但化合物的活性或毒性常降低,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,33,5、(甘)氨基酸结合反应,供体:甘氨酸(氨酰基)反应物:含羧基的化合物如:胆酸、脱氧胆酸与甘氨酸结合苯甲酸苯甲酰CoA 马尿酸,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,34,6、甲基结合,供体:S-腺苷蛋氨酸(s_A-Met)反应物:含氨基羟基及巯基的非营养物如:药物的甲基化灭活
19、尼克酰胺甲基尼克酰胺,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,35,生物转化作用的特点,多样性连续性两重性,黄曲霉素,肾上腺素,非那西丁,致癌物,毒物,药物,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,36,三、影响生物转化的因素,肝微粒体混合功能氧化酶与UDP葡萄糖醛酸转移酶等,在生物转化、特别是药物代谢中起重要作用。肝实质病变时,这些酶活性显著降低。肝实质病变时肝血流量可减少,对许多药物或毒物的摄取、转化作用易发生障碍,可致蓄积
20、中毒。故用药时要特别慎重,1.肝脏病变对生物转化的影响,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,37,2.年龄对生物转化的影响,新生儿生物转化酶系发育不全如肝微粒体UDP葡萄糖醛酸转移酶要在出生后才逐渐生成,8周时方达成人水平。如氯霉素90%是依靠与葡萄糖醛酸结合而解毒,故新生儿易发生氯霉素中毒。老年人因器官退化,代谢转化能力较差如对氨基匹林、保泰松等药物,久用后会使药效过强和副作用增大。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College
21、,38,3.药物或毒物对生物转化的诱导作用,某些药物可引起药物代谢酶的合成增加及微粒体增生,表现为药物代谢酶活性升高,此现象称为药物代谢酶的诱导。苯巴比妥可诱导肝微粒体混合功能氧化酶的合成,加速药物代谢过程,故机体对此类催眠药易产生耐药性。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP葡萄糖醛酸转移酶的合成,故可用来治疗因缺乏该酶而产生的新生儿黄疸。,2023/9/28,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,39,一、胆汁正常人每天平均分泌胆汁300700ml,人胆汁呈黄褐色或金黄色,粘性,有苦味。肝胆汁:透明澄清,固体物含量较少。胆囊胆汁:肝
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