tdm口服药治疗诺和龙治疗.ppt

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1、2型糖尿病的口服药治疗,2,T2DM进程是细胞功能进行性下降的过程,UKPDS16.Diabetes 1995;44:1249-1258,正常人葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J.,Diabetes 49:17511760,2000,第1时相分泌缺失是T2DM的重要特征,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,时间(分)

2、,血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),从上一张幻灯您得到了什么启迪？,正常人胰岛素的分泌高峰在糖负荷(吃东西)之后30-40分钟出现；2型糖尿病病人分泌高峰是延迟到2小时才出现他们的胰岛素分泌量差别不大,有差别的只是一个早期胰岛素高峰在什么时候出现的问题;失之毫厘,谬以千里,恰恰就是这个高峰在什么时候出现,导致了餐后血糖的升高，也就是胰岛素分泌模式的改变伴随餐后血糖的升高,我们如何来改变？你从这里就要开始思考！,餐后血糖的组成,餐前血糖,肝糖输出降低,进餐吸收,餐后血糖,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,Mitrakou A e

3、t al.Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后显著高血糖,餐后高甘油三酯血症,餐后血游离脂酸得不到有效控制,餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症增加反应性低血糖,T2DM胰岛素原增多,正常人 2%,T2DM 5-8%,胰岛素原/总胰岛素,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,细胞分泌功能的异常总结,胰岛素脉冲式分泌的异常葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式的改变胰岛素原不能有效转换为胰岛素,临床上保护细胞的途径,改善细胞功能障碍改善胰岛素脉冲式分泌恢复胰岛素1相分泌保护细胞数量减慢细胞凋亡速度增加细胞复制与再生,改善细胞功能的方法,改善细胞功能障碍，恢复或重

4、建早期胰岛素分泌严格控制血糖、改善血脂改善胰岛素抵抗？列奈类药物胰岛素类似物减慢细胞凋亡速度、增加细胞复制与再生严格控制血糖、改善血脂？（人胰高糖素样肽-1）GLP-1，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制物？,胰岛素促分泌剂 或-糖苷酶抑制剂,二甲双胍,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,一线药物治疗,基础胰岛素 或预混胰岛素,基础+餐时胰岛素 或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,主要治疗路径,备选治疗路径,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,噻唑烷二酮类药物 或 DPP-IV抑制剂,

5、或,生活方式干预,如血糖控制不达标(HbA1c 7.0%)，则进入下一步治疗,或,生活方式干预,药物种类,促胰岛素分泌的物质,非促胰岛素分泌的物质,抗糖尿病治疗,GLP-1类似物 GLP-1受体激动剂,模拟肠促胰素,艾塞那肽,利拉鲁肽,胰腺,胃肠道,脑,DPP-4抑制剂,Sitagliptin,Vildagliptin,Saxagliptin,胰腺,双胍类,二甲双胍,消化道,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,伏格列波糖,肌肉,脂肪组织,肝脏,格列酮类,吡咯列酮,罗格列酮,磺脲类,格列本脲,格列美脲,格列齐特,胰腺,格列萘类,瑞格列萘,那格列萘,胰岛素,肝脏,胰腺,各种降糖药物的作用机制,葡萄糖,胰

6、岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.,磺脲类药物分类,第一代,甲磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列齐特,磺脲类药物,格列吡嗪,格列喹酮,第三代,格列美脲,磺脲类降糖药物的特征,大多数2型糖尿病患者在开始应用时有效。可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.由于继发性失效的特点,随着疗程的延长,效果渐差.每年有10%的患者失效,5年后,只有约半数

7、的患者还能保持满意的血糖控制。,二甲双胍多重机制，全面降糖,Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med.2002;137(1):25-33.Fry F,et al.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1991;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol.2006;547(1-3):192-9.,21,双胍类降糖药物的特征,可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.降低VLDL;甘油三脂,升高HDL胆固醇.

8、不增加体重.可以和诺和龙协同作用与胰岛素联合使用,协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量。,美中不足：腹泻；腹胀;恶心；厌食。,对于肾功能减退的病人，老年人，要警惕发生乳酸性酸中毒！,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,1.格华止说明书.2.Yale J-F,et al.J Am Soc Nephrol 16:S7S103.盐酸二甲双胍说明书.,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈vs阿卡波糖,正常人,2型糖尿病患者,血糖,胰岛素,血糖,胰岛素,模拟生理性胰岛素分泌的目的,血糖,胰岛素,阿卡波糖延缓吸收;但是您考虑过吗？如果没有胰岛

9、素的作用；延缓吸收有什么用呢？,阿卡波糖的不良反应胃肠道反应,细菌厌氧发酵,结 肠,碳水化合物,短链脂肪酸,丁酸乙酸丙酸,甲烷CO2H2,90-97%被吸收,气体,+,排出,胃肠胀气,阿卡波糖的胃肠道不良反应最重,阿卡波糖与二甲双胍联用胃肠道不良反应加重！,参考自FDA批准的药品说明书,选用,注意事项1：降糖治疗要考虑到胃肠道隐患,1.中国糖尿病防止指南2007版，北京大学出版社2.Camiller M.N Eng J Med 2007;356:S20-9,糖尿病患者3/4以上有胃肠道病变1,恶心 呕吐 腹泻 便秘 腹痛,糖尿病合并腹泻的发生率为8-20%1 5-12%的糖尿病患者报告有胃轻瘫

10、相关症状2,选用,注意事项1：2型糖尿病患者胃肠动力紊乱常见,国外流行病学调查表明，76%的糖尿病患者合并有胃轻瘫；北京协和医院调查门诊糖尿病患者显示有50%的患者有胃肠动力紊乱；上海第二医科大学附属仁济医院对糖尿病专科门诊患者进行病史和胃动力学检查，显示69.2%有胃动力障碍。,许曼音，糖尿病学，502页,选用,肠道直接吸收,肠道细菌 肠酶,注意事项3：阿卡波糖代谢产物吸收入血,经肾脏代谢,阿卡波糖原型100,35%吸收入血，经肾代谢,1.FDA/SFDA批准的产品说明书2.中国药品手册年刊（20062007）3.Richard W.Seminars in Dialysis Vol 17,N

11、o 5(SeptemberOctober)2004 pp.365370,98,4甲基邻苯三酚衍生物,2%,严重肾功能损害者禁用！,肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍。,选用,有关于阿卡波糖的思考.,从阿卡波糖的作用机制上分析,它只能依赖于胰岛素才能产生所谓的”降血糖”作用。而这种胰岛素的产生无非是两条途径;第一:自身B细胞分泌,第二:外源性胰岛素。由此可见,单用阿卡波糖能降血糖的病人胰岛B细胞是有一定功能的。能用阿卡波糖的病人一定能用瑞格列奈。,噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂),过氧化物酶体增值物激活受体,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,增加对胰岛素

12、的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,TZD的不良反应,干细胞,脂肪细胞,脂肪组织增加,体重增加,TZD,+,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,与胰岛素联合使用时，体重增加更为明显！,水钠潴留,选用,注意事项1:肾衰患者慎用TZD,肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心衰风险,Yale J-F,et al.J Am Soc Nephrol 16:S7S10,选用,注意事项2:罗格列酮的心血管禁忌,1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,心功能N

13、YHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,选用,ADA强烈建议使用罗格列酮的患者向医生咨询,选用,非磺脲类促胰岛素分泌剂-瑞格列奈,诺和龙的化学结构,瑞格列奈的药代动力学特点,胰岛素促泌剂药代动力学,诺和龙-快速起效，快速达峰，快速代谢,瑞格列奈具有剂量依赖性,Owens et al,1999 Diabetes;48(suppl.1),与其他促泌剂比较：瑞格列奈能增加2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,瑞格列奈改善1相分泌,上海瑞金医院中华内分泌代谢杂志20

14、05年6月第21卷第3期,瑞格列奈,总体血糖控制相当，而诺和龙组的胰岛素分泌最少,胰岛素AUC 0180min较安慰剂组增加的百分比,血糖AUC 0-180min 较安慰剂组下降的百分比,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,改善1相分泌带来的收益是什么？,使胰岛素分泌与血糖同步,更符合生理,1,2,3,减轻高胰岛素血症，避免餐间低血糖,能否减少胰岛素分泌？,瑞格列奈显著改善一相分泌,M.Hollingdal,et al.Diabet Med 2005;22:14081413.,磺脲类药物与细胞凋亡,磺脲类药物由于其过度刺激细胞,非常容易导致细胞衰竭。那么,非磺脲类的瑞格列奈表现如何

15、？,体外暴露于药物中4h后，瑞格列奈不导致人细胞凋亡,Kathrin Maedler,et al.J Clin Endocrinol Metab 2005;90:501506.,瑞格列奈,于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究,281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例,既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上,给予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，3个月维持期，血糖控制：FPG：4.46.1mmol/L,多国瑞格列奈肾脏研究,Hasslacher C,et al.Diabetes Care2003;26(3):886-891,大量临床试验表

16、明瑞格列奈肾脏安全性,0.7,0.8,正常,1.3,0.6,轻度损害,1.0,0.9,中度损害,0.4,1.2,重度损害,1.7,极重度损害,结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）,正常，肌酐清除率大于80；轻度损害：肌酐清除率6080；中度损害：肌酐清除率：4060；重度：3040；极重度：20-30,5.3,Hasslacher C,et al.Diabetes Care2003;26(3):886-891,在不同程度

17、肾功能损害的患者瑞格列奈不增加低血糖发生率,瑞格列奈是第一个被FDA/EMEA/SFDA去除肾脏禁忌证的OHA,瑞格列奈特点：92%经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用 半衰期1小时，4-6小时完全清除 多次服药无药物蓄积,Vibeke Hatorp,et al.ClinPharmcokinet 2002:41(7)471483,瑞格列奈的低血糖发生率是所有磺脲类药物中最低的,Meta analysis based on 4 one year comparative,double blind studies,*瑞格列奈 vs.磺脲类:p0.03,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞

18、格列奈,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类 联合用药,*,低血糖发生率%,低血糖不良反应罕见（药品书明书：低血糖发生率0.01-0.1%）,肾脏安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批准无任何肾脏禁忌证）,不增加体重（低血糖相关进食+不形成高胰岛素血症）,胃肠道不良反应罕见（FDA药品数据库：其发生率与安慰剂相当）,瑞格列奈安全性、耐受性良好,瑞格列奈用量推荐(供参考),HbA1c9%时直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一,1mg X 30片,2mg X 30片,口服降糖药物联合治疗,何时开始联合治疗方案？,何时开始联合治疗方案？,6个月内达到HbA1 6

19、.5%的标准*,*空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL(6.0mmol/L)(如果没有条件检测HbA1c)联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.,瑞格列奈可以和除磺脲类外的口服降糖药物及胰岛素联合应用,+：可降低+：显著降低,不同OHA联合方案控制PPG、FPG的差异,瑞格列奈+二甲双胍：优势互补，强强联合,瑞格列奈+二甲双胍常用方案,瑞格列奈,联合治疗,诺和龙可单用，但更多联合用药与非促泌剂OAD联用（双胍、TZD、糖苷酶抑制剂）与胰岛素联用，常用的方案：,总 结,4类口服降糖药各有优劣。瑞格列奈具有诸多优势，是理想的胰岛素促泌剂；瑞格列奈临床应用广泛灵活，是我国2型糖尿病治疗的重要药物,