干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径.docx

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1、干货I新药I期、11期、111期之临床试验设计路径文章来源：药渡、药时空新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验,英文为clinicaltrial,而不是clinicalexperiment学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是实验二字。所谓实验，现代汉语词典的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而试验是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验,本系列文章躺口大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床

2、药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%80%,可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。FDA分期ICH分类研究目的I期（首次人体研究）人体药理学评价人体耐受性评价药物动力学及药效学U期（实验性研究）治疗作用探索初步研究新药对于目标适应证的作用为In期临床的设计、终点、方法学提供依据W期（决定性研究）治疗作用三E确证药物侬评估药物利益/风险比IV期（上市后试验）临

3、床应用考察药物在大规模普通人群、特殊人群等利益/风险比2006年，FDA发布了Guidanceforindustry,investigatorsandreviewersexploratoryINDstudies，提出0期临床试验概念，其受试者更少於10例），研究周期更短（7天），用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念,还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量（数十人）健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言,具有成本低（人少），时间短（可供的健康受试者众

4、多）和低风险（健康受试者身体抵抗力较强）等特点。2I期临床试验全景2.1 是什么（WhO）I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。2.2 为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学,探索药物最大耐受剂量(MaXimalTolerableDose,MTD)x剂量限制性毒性(DoSe-LimitingToxicity,DLT),为制定接下来ILIII期临床试验设计和给药方案

5、提供依据。2.3 做什么(What)I期临床主要回答以下两个问题：药物的不良反应是什么；药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题J期临床至少需要完成以下关键研究：研究类型研究目的临床试验设计人体耐受性膜首次观察人体对新药的耐受程度不良事件的域慨兄剂量与不良事件发生的关系、程度人体对新药耐受的剂量范围为人体药代动力学和11期临床试验提供参考的给药剂量范围单剂量耐受性多剂量耐受性人体药代动力学试验首次观察新药在人体内的吸收代谢过程药动学的变化是否剂量依赖性多次给药的体内药物浓度蓄积与药动学参数的关系考察人体药动学的规律为11和In期临床试验的给药方案提供参考单剂量药代另外，I期临床也可以同步考察新药

6、的人体药效学、食物影响、药物间相互作用等。2.4 怎么做(HoW)试验顺序：通常依次进行耐受性单剂量试验、药动学单剂量试验、多剂量耐受性和药动学试验。对于采用患者进行的I期临床试验，人体耐受性试验和药动学试验可同步进行。设计原理：I期临床试验常采用开放、自身对照试验。但当主要不良反应缺乏客观指标或不宜判定不良反应与药物关系时,常采用随机盲法、安慰剂对照试验。受试者：多选用健康年轻的男性作为志愿者。但类似细胞毒药物等(如抗肿瘤药物)应采用患者作为受试者。样本量：一般为20-80名受试者。接下来主要介绍I期临床试验设计路径。3I期临床人体耐受性试验设计人体耐受性试验是考察人体对药物不同剂量的耐受程

7、度,通过试验发现出现不良反应性质和剂量。I期临床的人体耐受性试验一般先进行单剂量的探索,在此基础上确定是否进行多剂量试验。试验可以是开放、基线对照，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的准确性。I期临床人体耐受性试验总体设计理念：从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个试验组的剂量由小到大逐组进行，直至找到最大耐受剂量（MTD）或到达设计的最大剂量。3.1 起始剂量起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时,首次应用于人体的药物剂量。为确定I期临床试验的安全起始剂量，需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。确定起始剂量的方法主要有以下5种。名称描述备注Blachwell法最敏感动物的LD5

8、0的16或最小有效量的1/60以下NA改良Blachwell法两种动物急性毒性LD50的1/600及两种动物长毒的有毒Sl的1/60以下.本法考虑了施床前研究4种试脸（包括急性毒性和长期毒性）的安全因素，较为妥善，是目前常用的方案DOllry法最敏感动物最小有效量的l5011或同类药物临床治疗量的1/10以下.基于药物的有效性改良Fibonacci法小鼠急毒LDlO的1/100或大动物最低毒性剂量的1/401/30为起始剂量.本法简单易行，但起始剂量较大，常用于抗瘤药物NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)根据体表面积（或mgkg）,将最敏感动物NOAEL换算成

9、人体等效剂量的1/10FDA人体首次最大安全剂量的估算，不涉及内源性激素、谶白或预起始剂量的选择应遵循两大原则：避免毒性反应；能够快速达到I期临床人3.2 最大剂量最大设计剂量通常有以下三种方法同一药物、同类药物或结构相似药物单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10;动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5l2o最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。如试验达到最大剂量受试者仍无不良反应时，试验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其他较严重的不良反应时，虽未达到最大剂量，也应终止试验。3.3 剂量递熠设计（爬坡试验）在确定了起始剂量和最大剂量后，需要设计剂量递增方

10、案，以便开展剂量递增的爬坡试验。剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用费氏递增法（改良的Fibonacci法）设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n（gm2）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3nx5n、7n,此后则依次递增前一剂量的1/3。其特点是开始递增速度快，后期增速较慢，在确保受试者安全的情况下，以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标。另外剂量递增设计还有固定比例递增法,即剂量按照固定比例递增，但临床实际应用较少。固定比例评价1/1递增太快，尤其剂量递增后期，受试者安全受严重威胁1/2递增前期慢，浪费临床

11、资源；后期快，受试者安全遭受较大威胁1/3递增太慢，浪费较多资源，也让更多受试者暴露在风险之中I期临床试验的剂量递增方案对比表试验次数123456789191112费氏递增123.356.791216212838501/1递增1248163264128NANANANA1/2递增11.52.23.457.61117263858871/3递增1131.82.43.245.67.51013t而24对于剂量递增,也可根据具体药物的自身特点,设计更具针对性的剂量递增方案。剂量递增的基本原则：初期递增幅度可较大，后期递增幅度应较小。递增系数过小，会增加不必要的受试者例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性

12、。安全性大或毒性小的药物剂量递增幅度可大，有的可成倍递增；安全性小或毒性较大的药物剂量递增幅度应小。3.4 最大耐受剂量(MTD)试验设计I期临床人体耐受性试验的目标是确定人体的最大耐受剂量。在给定起始剂量、最大剂量和递增剂量的前提下,我们通过设计试验方案来确定人体的最大耐受剂量。确定最大耐受剂量的方法一般有两大类：基于规则的试验设计(RUle-BaSedA:基于规则的试验设计(RUle-BasedDesigns)关键点：未预先估计剂量-毒性曲线；剂量递增基于当前剂量水平的毒性结果；包括传统的33、加速滴定、PGDE试验等。试蛇设计方法描述特点3+3膜从初始剂量开始，每个剂量水平有3个受试者；

13、如果未出现DLT,按照既定的剂量递增方案，继续下一剂量水平试验；若出现1例DLT,在该剂量水平上增加3名受试者，当未再出现新的DLT.贝睡续下一剂量水平试验；如果出现2例DLT1该剂量水平的前一个剂量水平定义为MTD;MTD定义为当一剂量水平下，6名受试者出现2例DLT较多受试者暴露在较低剂量水平，试验周期长，浪费临床资源；推荐的RP2D(RecommendedPhase11DOSe)较其他设计剂量较低，可能导致口期临床试验失败.力睡滴定试验(Acceleratedtitration)加速滴定试验分为两阶段：加速阶段、标准3+3阶段(40%剂量递增);加速阶段共有三种设计：设计1：加速阶段剂量

14、递增为40%,每个剂量水平有1例受试者；如果在第一疗程中出现1例DLT或者2例2级毒性，则终止加速阶段剂量递增，开始3+3剂量设计2:加速阶段剂量递增为80%,其余同设计1；设计3:如果在田可疗程中出现1例DLT或者2例2级毒性，则终止加速阶段剂地递增,其余同设计2加速阶段，每个剂量组只有1例受试者，减少了低剂量下受试者数量，提高试验效率.但同一病人内剂量递增的缺点是会潼盖药物治疗的累积效应,长期毒性作用和延迟的毒性作用也会难以区分.PGDE(pharmacologicallyguideddoseescalation)PGDE设计有两个阶段：临床前药动学数据预先设定一个要求达到的目标血药浓度；

15、根据实时得到的每个病人的药动学数据确定随后的剂量水平.只要病人的血药浓度没有达到设定的水平，则以每个剂量组1例病人，进行100%剂量递增.当达到目标血药浓度或发生DLT时，则转变成以较小递增幅度递增的传统3+3设计(递增幅度通常是40%).获取实时的药动学数据比较困难，且受试者在药物代谢方面存在的个体差异可能会妨碍剂量递增进程，故PGDE法在I海床实践中应用较少B:基于模型的设计(MOdel-BasedDesign)关键点：先于受试者入组前建立剂量-毒性曲线模型；试验过程中，利用受试者毒理数据实时修正剂量-毒性曲线；要求良好的生物统计学支持建立和修正剂量-毒性曲线；基于模型设计包括：CRMxM

16、odifiedCRM、EWOCxTITE-CRMxmTPIxMixed-effectPOMsFraCtiOnaldOSe-finding试验设计等试峨设计方法描述建议连续重新评估方法(continualreassessmentmethod,CRM)假设在目标剂量处达至何接受的毒性发生率，此时提前明确一个起始剂量，治疗一组病人后,收集其毒性反应的数据,并用已选好的数学模型拟合所获得的数据，从而利用其推断最佳剂量，为下一组受试者所用，且每一次分析所用数据即为在此之前所获得的所有数据.之后CRM便是一个不断重复的过程,直到所得剂量不再变化或者预定数量的病例全都得到了治疗.可能会高估MTD的剂量，让受

17、试者暴露在较高的风险之下；EWOC(escalationwithoverdosecontrol)EWOC方法的基本原理与CRM方法类似，也是在充分利用先验信息的基础上通过参数横型来拟合剂量一毒性反应关系，然后推荐下一个受试者的最佳剂量.不同之处是EWoC方法会计算出下f病人产生过度剂量(OVerdosing)的风险,Tg过度剂量允许的最大风险为25%,一旦超过此风险，则药物不再剂量递增.需要更复杂生物统计学的支持助药渡A Standard 3*3 DesignB Accelerated Titration DesignC Pharmacokinetically Guided DoseEscal

18、ation DesignD Adaptive Model-Based DesignRqI-（八）Scemacoaseddesign(eg.escalationWIthoverdosecontrol)EUEuropeanUnion.MADmaxiwnadw*sreddose.MTDuiwmtolerateddose.PKPharmaCOkinetics.RP2DUSUrvMSUtesI期临床人体药代动力学试验设计I期临床人体药代动力学试验主要目的是评价药物清除率、预测药物或其代谢物在人体可能的积聚、潜在的药物间相互作用等。I期临床人体药代动力学试验一般在人体耐受性试验之后进行。4.1试睑设计I期

19、临床人体药代动力学试验设计一般为随机交叉自身对照，以减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。目前主要有两种试验设计：2剂量双周期交叉试验设计、3剂量3周期3X3拉丁方交叉试验设计。以下以33拉丁方交叉试验设计为例。试验基本要求：受试者：9名健康男性。分组：随机分为三组，每组3Ao剂量:低、中、高三剂量；高剂量必须接近或等于MTD,中剂量应与临床拟单次剂量接近或相同，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂量-血药浓度是否呈线性关系。两次试验间隔周期：27个半衰期试验设计方案：分组受试者编号第一次试验第二次试验第三次试验剂量剂1剂量1组3,5,6低高中2组2,7,8中低高3组1,4,9

20、高中低另外，药代动力学试验可考虑增加如下试验：预实验：在正式进行药代动力学试验前，可考虑进行2-4人的预实验，以便发现可能出现的问题，并为后期的试验条件、剂量大小、观察时间、取样频率等提供参考，以期准确反应药物在人体内药代动力学过程。食物的影响：口服固体制剂的药代动力学试验需考察餐前、餐后药动学的差异，尤其是食物对药物吸收程度的影响。5多剂量人体耐受性和药代动力学试验在单剂量人体耐受性和药代动力学试验后,需进行多次给药的耐受性和药代动力学试验,以便考察新药多次给药的人体耐受性以及是否存在药物蓄积作用等。试验基本要求：受试者：一般选择8-12名健康受试者。剂量：基于II期临床试验拟定剂量范围选择

21、1-3个剂量。给药周期：基于单剂量药代动力学中半衰期。6思考I期临床试验是新药首次应用于人体J期临床的主要目的是考察健康受试者对新药的耐受性和药代动力学性质为接下来应用于患者的II期临床试验提供治疗剂量和可能出现的副反应提供参考。虽然I期临床试验在新药整个临床试验周期中占比较小，但所谓欲事之无繁，则必劳于始而逸于终，一个良好的I期临床,能够尽可能发现新药的特性,为接下来的ILIII期临床试验设计提供扎实的事实依据。参考文献：1.O期临床试验：新药临床研究的新模式2、AcceleratedTitrationDesignsforPhaseIClinical3、Phase1TrialDesignIs

22、33theBest?4、ICHE8.临床研究的一般考虑5、关于I期临床试验的研究综述6、FDA:人体首剂最大安全起始剂量的估算7、抗肿瘤药物贝叶斯I期临床试验设计方法比较研究8、药物临床试验研究1期9、创新药物I期临床试验方案设计探讨10、药物临床试验方法学11、临床试验的设计与分析12、新药I期临床试验剂量的探索与确定13、抗肿瘤药物I期临床试验中剂量探索的设计方法概述新药临床试验设计路径：II期临床试验序言在I期临床试验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的PR2D(RecommendedPhaseIIDose),即可以开始启动11期临床试验。11期临床试验又称为探索性临床试

23、验，是新药首次在患者身上进行、以探索有效性为目的临床试验。由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下的11期临床试验设计至关重要。申办者希望通过II期临床试验，能尽快发现很有前景的新药而不至于过早终止研究，同时又希望能尽早终止无效新药的进一步试验。2II期临床试验全景图I期试验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期试验重点则转移到药效学上。II期临床试验主要目标是初步考察新药能否在目标患者人群中建立药效学相对比较一致、药物的毒性可以接受的水平。2.1 是什么(WhO)11期临床试验主要用于评价新药在目标患者上的初步有效性和安全性。2.2 为什么(Why)H期临床试验目的与研究药物有效性有

24、关，其寻求回答的问题包括：药物在I期临床确证的安全剂量范围内对某一特定适应症的有效性如何？患者短期的新药不良反应和风险是什么？2.3 做什么（What）H期临床试验包括：确定新药作用于目标患者的最大和最小有效剂量范围，为III期临床试验剂量提供参考；新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，即药代动力学和药效学关系。根据目的不同，11期临床有时又分为Ila期和Hb期。分期研究目的试验设计11a期（早期概念探索性研究）确定新药对患者的最佳艮用剂量、MTD等为Hb提供更为精准的剂量和治疗方案剂量递增设计11b期（早期对照研究）评估新药的有效性和安全性评估研究终点、受试群体的选择，为m期临床试验设计

25、提供依据杂亍剂量效应设计脸药派2.4 怎么做（HOW）试验顺序：一般按照IIa期、Hb期序贯实施;设计原理：11期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放试验、三臂试验（阳性药、安慰剂、试验药）、剂量-效应关系等的研究；受试者：目标适应症患者样本量：几十到数百人判断终点：客观缓解率等接下来以肿瘤新药的II期临床为例，介绍常见II期临床试验设计。3肿瘤新药的II期临床设计11期临床试验设计方法根据有无对照组设置，分为单臂试验和随机对照试验。另外,还包括随机撤药试验设计等。3.1 单臂临床试验设计单臂研究(SingIeArmStudy):即单组临床试验，顾名思义，就是仅有一

26、个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组；常用于新药研发的11a期。肿瘤新药11期临床试验中，往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步深入研究。单臂试验又分为单臂单阶段和单臂多阶段,最简单的试验设计即为单臂单阶段试验，其在计划的样本数量的病人都接受治疗后,根据治疗效果最后得出试验结论。单臂单阶段试验设计的缺陷是：如果在达到最后样本量之前，发现治疗无效，也不能终止试验，造成资源浪费和伦理学困境。单臂多阶段试验设计能够避免单阶段试验设计的缺陷,其能在某试验组疗效未达到预期效果时，终止该试验组的研究，避免更多的受试者接受无效治疗。试验设计描述特点二阶段

27、整个临床试验分为两个阶段；nl和2分别表示第一阶囹口第二阶段接受研究的受试者人数；rl和r2分别是第一阶段和第二阶段的皴率；如果第一阶段nl例病人中有效率rl,则终止研究；否则，另外2例病人进入第二阶没如在nl+2例病人中有效率r2,则认为该新药无效。可变阶段设计是最佳二阶段设计的优化方案，其可降低假阴性概率均可以在早期终止研究缺点:若试验开始时出现大量失败，无法提前终止试验可变一阶段整个临床试验分为两个阶段；ri和ni（其中2）分别是第一阶段的临界值（有效患者例数）和样本量；Ri和Ni（其中i2）分别是第二阶段的临界值（有效患者例数）和样本量只要当在第一阶段某一ni样本量中，有效患者例数大于

28、相对应临界值ri时，开始第二阶段试验，否则终止研究；第二阶段，如在上述ni+Ni例患者数中，有效患者例数大于对应的Ri时，即可认为药物有效，否则无效。三阶段设计整个临床试验分为两个阶段；nl、n2、n3分别表示第一阶段、第二阶段和第三阶段接受研究的受试者人数；1、2、r3分别是第一阶段、第二阶段和第三阶段的有效率；如果第一阶段nl例病人中有效率rl,则终止研究；否则，另外n2例病人进入第二阶段如在nl+n2例病人中糜率r2,则终止研究；否则，另外n3例病人进入第三阶段，如在nl+n2+n3例病人中有效率Wr2,则终止研究三阶段设计能够在更早期终止无效临床试验唠药消上述单臂多阶段试验计算具体样本

29、量时，又分为最佳设计（C）Ptimaldesign）和极大极小设计（minmaxdesign）o设计特点最佳设计fifi机化、对照临床试验中的PoCOCk序贯设计相似；提前终止试验的概率较高，总样本量较大；备择假设下的预期样本量较小；极大极小设计与0Brien-FIeming设计相似；提前终止试验的概率较低，总样本量较小；备择假设下的预期样本量较大；当患者来源有限，如罕见病等，可使用极大极小化设计I初药;度单臂多阶段设计一般用于探索性研究,其优点在于多阶段设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效率较低时，可以在早期终止研究，避免更多的受试者接受无效的治疗；多阶段设计也可用来早期淘汰不良反

30、应高的药物。3.2 随机对照11期临床设计由于II期临床试验属于探索性人体试验，其样本量少，故大多数II期临床试验设计为单臂、非随机化，并且不设对照组，而是采用历史数据对照，这增加了对新药有效性判断的不确定性。为了降低III期临床试验失败的风险，作为前瞻哨所的II期临床鼓励采用随机对照设计，并且保证样本量具有一定统计学估算基础。尽管II期随机对照临床设计没有足够的统计把握度对新药和标准治疗间做出决定性的评价，但这种设计可以为有前景的新药优先进入III期试验提供量化依据。II期随机对照临床试验设计可应用于评价：多种剂量、多种给药方案、试验治疗和标准治疗对比的研究，为III期临床试验设计提供更加具

31、有借鉴意义的数据。II期随机对照临床试验设计一般流程如下图所示。II期随机化对照临床试验主要目的是通过对所试验药物的有效率进行评估，从而选择有效率最佳的剂量、给药方案或候选药物进入III期临床试验。11期随机化临床试验所需的样本量不足以对试验药提供明确的优效性、非劣效性或等效性进行推断。3.3 随机撤药设计随机撤药研究是指通过接受一定时间受试药物治疗的对象出现疾病稳定性状态后,被随机分配继续使用受试药物治疗或使用安慰剂（即停用活性药物）治疗；继续接受药物治疗组和安慰剂组之间出现的任何差异都可以证明活性药物的疗效。随机撤药设计的优点是：病人经过安慰剂使用阶段比较短，伦理学风险被大大降低。随机撤药

32、方法适合于复发性疾病发作的药物（例如抗抑郁药），抑制症状或体征（慢性疼痛、高血压、心绞痛）的药物临床对照试验等。试验药物4思考11期临床试验一般是新药首次应用于目标患者，以观察新药的初步有效性、安全性数据。由于III期临床试验一般为大规模确证性试验，其常常为多中心、大样本、长周期的临床试验，是FDA评价、批准新药最关键的证据,而作为先头部队的II期临床试验对III期具有重大意义。合理科学的II期临床试验设计，不仅能够在早期辨析新药进一步开发的价值，同时还能够为III期临床试验推荐合理的临床定位、拟用于治疗适应症、适宜的纳入疾病人群的选择、主要疗效指标、安全性指标、给药剂量、给药方法、疗程等，可

33、谓责任重大。迟发性毒性是II期临床试验中的问题之一，建议11期临床试验注意同时检测反应和毒性变量。另外，孤儿药或有重大突破性疗法新药在完成11期临床试验后，申办者可向FDA申请上市，FDA在评估患者利益/风险比后，可有条件批准该类新药基于临床II期数据提前上市销售；在新药上市销售期间，申报者仍需继续进行临床III期试验，以便产品最终获批。正所谓秤蛇虽小压千斤，II期临床试验在整个新药临床试验中起到承上启下的作用。参考文献：1 .临床试验的设计与分析2 .药物临床试验方法学3 .肿瘤新药11期临床试验中的多阶段设计4 .抗肿瘤药物11期临床研究设计考虑要点5 .中药新药临床研究一般原则6 .抗肿

34、瘤药物的ii期临床试验-靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍新药临床试验设计路径：III期临床试验1序言III期临床试验是新药临床研究阶段的关健性试验，是新药能否最终获批上市的临床基础。In期临床试验又称为确证性临床试验，其是为了进一步确证11期临床试验（探索性临床试验）所得到有关新药有效性和安全性的数据，为新药获得上市许可提供足够的证据。11I期临床研究一般是关于更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。另外，对于预计长期服用的药物Jn期临床研究会进行药物延时暴露的试验。2III期临床试验全景2.1 是什么(WhO)III期临床试验属于临床试验的治疗作用确证阶段，通过III期临床试验证明新

35、药对目标适应症患者是安全有效的，其受益;风险比是可以接受的，为药物申报注册提供充分的依据,同时还为药品说明书和医生处方提供充分的数据。2.2 为什么(Why)II期临床试验受试者的样本量较少，其获得新药关于有效性和安全性的数据不足以支持新药获得上市批准。而III期临床试验可以通过足够多的受试样本量，进一步确证II期临床关于新药的疗效、长期安全性和受益/风险比，为新药最终获批上市提供确切的证据。2.3 做什么(What)III期临床主要用来回答一个问题：新药的受益/风险比如何？为回答该问题，W期临床试验一般是具有足够受试者样本量的随机盲法对照试验。III期临床试验也可以进行量-效关系的研究，同时

36、也可以根据药物特点、目标患者的具体情况,进行药物相互作用等的研究。III期临床试验结束时需提供有统计学意义的结论,包括：新药目标适应症、所纳入的疾病人群、主要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请的安全性信息，并针对有效性安全性数据进行全面的风险/效益的评估等。另外，根据不同适应症或联合用药，申办者会将III期临床进一步细分为IIIa和IIIb期，申报者完成IIIa临床试验后即可申请上市批准，这样一般可以加快上市进度，提高市场收益；而通过HIb临床试验可以进一步扩展新药适应症，加大市场收入。分期目的I11a适应症A的关键临床试验，完成后即可NDA申请HIb适应症B或联合用药等的关

37、键临床试验，一般在I11a的NDA申请后即可展开，可以认为是新适应症开发，完成11Ib后即可新NDA申请I命药;庶2.4 怎么做(How)试验原理：一般通过新药与现有标准治疗的上匕较，III期临床试验分为优效性试验和非劣效性试验。试验过程常采用随机盲法、阳，性对照试验;无市售阳性药物时，可选用安慰剂进行对照。受试者：目标适应症患者；样本量：一般为数百至数千人；接下来主要介绍常见的III期临床试验设计。3In期临床试验设计In期临床试验一般采用随机、平行对照试验设计，确证新药在特定目标人群中的有效性和安全性。在具体临床试验设计方案中,试验设计类型的选择至关重要，因为这决定了样本量的估计、研究过程

38、及其质量控制。因此，研究者应根据试验目的和试验条件的不同，选择不同试验设计方案。试验方案描述特点平行分组s 受试者随机分配到试验的各组，同时进行IIffi床试验。 平行对照不一定只有试验组和对照组两个组别，可为试验药物设置多个对照组，试验药物也可按若干剂量分组。优点：实施简单容易，分析不复杂，结果解释直截了当；可适用于急性病症（如感染等）。缺陷：需要较多患者交叉设计一种特殊的自生对照设计，将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段接受指定的处理（试验药物和对照药物）。 最简单的交叉设计是2x2形式（AB/BA）,对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物处理； 第一阶段接受何种处理是随机确

39、定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一处理。 每个受试者需经历如下几个试验过程，即筛选期、第一试验阶段、洗脱期、第二试验阶段。优点：有利于控制个体间的差异，减少受试者人数；多用于控制病情的药物的临床试验中，对于进行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉设计。缺陷：延滞效应（前一个试验阶段处理处理效应对后一阶段试验的影响）析因设计将试验中各因素的所有水平进行完全交叉而形成的分组试验设计，用于检验各试验用药物间是否存在交互作用，瞬索两种或多种药物不同剂量的最佳组合。通过解不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，进而探索药物间不同剂量的最佳配伍。优点：在某

40、些临床试验（如：当2个治疗方法不交互），析因设计样本更少，精度更高；缺陷：当因素过多或因素的水平数过多时，分组较多,样本量太多。成组序贯将整个临床试验分成几批，逐批序贯进行，每一批受试者试验结束后，及时对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以得出结论（无效结论或有效结论）即停止试验。每一批受试者中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的消耗。优点：当试验药物的疗效明显优于对照药物时，可以较早终止临床试验，缩短试验时间，减少受试者的数量和风险暴露的时间，符合医学伦电缺陷：对于双盲试验，由于成组序贯设计需要多次揭盲，故不能采用加载设计受试者除了维持标准治疗方案外，还被随机给予试验药物和安慰剂优点：可避免单纯使用安慰剂的伦理学争议；缺陷：毒性结果的解释有时较为复杂、困难试验组