毒物的体内转化.ppt

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1、第二章毒物的体内过程,内容概要,第一节 生物膜和毒物转运 第二节 毒物的吸收 第三节 毒物的分布 第四节 毒物的排泄 第五节 毒物的生物转化 第六节 影响生物转化的因素,一、毒物在体内动态过程,接触,排泄,第一节 生物膜与毒物转运,Absorption Distribution Metabolism Excretion,一、毒物的体内过程归纳为:,吸收 分布 代谢 排泄,二、生物膜和生物转运,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,膜结构示意图,S.J.Singer&G.Nico

2、lson 1972根据免疫荧光技术、冰冻蚀刻技术的研究结果，提出了“流动镶嵌模型”。,（1）类脂（Lipid):质膜结构的分子骨架，主要是磷脂,质膜的分子结构,磷脂性质:在水环境中形成的双分子层（Bilayer）是,双分子层,磷 脂,水溶性分子难以通过的天然屏障。,例证：水溶液中：超声 磷脂酰胆碱+卵磷脂 脂质体,水,膜脂主要有：,卵磷脂脑磷脂鞘磷脂 磷脂酰丝氨酸,水,脂 质 体,（2）膜蛋白：与磷脂双分子层结合，执行各种功能：运输载体：各种分子泵，离子泵；酶：催化剂、膜反应；受体：接收和传导 化学信号；连接：连接细胞骨架与胞外基质的分子结构。,膜 蛋 白,流动镶嵌模型,质膜（plasma m

3、embrane)内质网(endoplasmic reticulum)高尔基体（Golgi body)溶酶体（lysosome)线粒体（mitochondria)叶绿体（chloroplast),生物膜系统,细胞超微结构,二、生物膜和生物转运（视频）,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),膜孔扩散滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),影响生物转运的因素：外

4、源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时脂相和水相的溶解度比值。,二、生物膜和生物转运,吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血液循环的过程。一、经胃肠道吸收：吸收的特点和影响因素：小肠的结构特点 外源化学物本身的理化性质、胃肠液的pH值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响,第二节

5、吸 收,小肠壁结构图,二、经呼吸道吸收：吸收部位：气态物质的水溶性 影响因素：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度差。三、经皮肤吸收：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底四、其它：注射,第二节 吸 收,分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。如：铅,第三节 分 布,一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重）血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作

6、为贮存库二、特殊的屏障：血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障(placental barrier)其他屏障,第三节 分 布,第三节 分 布,第三节 分 布,一些化学物在体内的相对累积,第三节 分 布,排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄：肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环（毒理学意义）肺排泄 其他：乳汁排泄,第四节 排 泄,排泄机理,肾小球的被动滤过（renal filtration)肾小管的重吸收(reabsorption)主动转运（排泌）(tubul

7、ar secretion),（一）肾脏排泄：,（二）经肝脏排出 毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠：a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内的停留时间,毒性增加,b、直接排出体外 高度极性的化合物，随粪便排出。,（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液、汗液、头发、指甲等,一、生物转化和毒物代谢酶二、相反应三、相反

8、应,第五节 毒物的生物转化,第五节 毒物的生物转化,毒物进行生物转化的部位：,第五节 毒物的生物转化,生物转化的结果：代谢解毒：外源性化学物经生物转化，使其毒性降低，易于排出体外的过程。代谢活化：外源性化学物经生物转化，使其毒性增强，甚至可以产生致畸、致癌效应的过程,一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：毒物在机体内经多种酶催化的代谢过程。相反应和相反应代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。肝脏是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒(metabolic

9、 detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,第五节 毒物的生物转化,生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布：肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）,第五节 毒物的生物转化,第五节 毒物的生物转化,二、相反应：相反应(phase bio

10、transformation)指经过氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,生物转化的反应类型,引入极性基团，增加分子极性,与内源亲水物质结合，增加亲水性,二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的相反应,（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶 主要存在于肝细胞内质网中；特异性低：可催化几乎所有外源化学物的氧化反应,(1)组成：由多种酶构成的多酶系统Cyt P-450NADPH

11、（辅酶II）Cyt b-5NADH（辅酶I）环氧化物水化酶；黄素蛋白单加氧酶（FAD),(2)反应,RH+NADPH+H+O2 ROH+H2O+NADP+底物 还原型辅酶 氧化产物,MFOS,P-450,第五节 毒物的生物转化,2、非MFOS催化的氧化反应主要催化有醇、醛、酮功能基团的毒物(1)醇脱氢酶：存在于胞液中：RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体单胺氧化酶（monoamine oxidase):RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O二

12、胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。,在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解酶：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织,水解反应,水解反应,酯类水解反应,酰胺类水解反应,水解脱卤反应,环氧化物的水化反应,三、相反应：相反应(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。,第五节 毒物的生物转化,根据与毒物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：,结合反应的类型：葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合氨基酸结合,结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶

13、磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶,第五节 毒物的生物转化,代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，主要包括机体的遗传生理因素和毒物本身的影响等。遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。,第六节 影响生物转化的因素,第六节 影响生物转化的因素,1.毒物对代谢酶的抑制作用 抑制作用可以分为几种类型。(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。(3)减少酶的合成。(4)破坏酶。(5)变构作用。

14、(6)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。,二、毒物本身的影响,.毒物对代谢酶的诱导作用诱导(induction)指有些毒物可使某些代谢过程催化酶系的酶活力增强或酶含量增加，此现象称为酶的诱导。具有诱导效应的化合物称为诱导剂(inducer)。,P-450系的诱导剂有5类：巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂

15、，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。,第六节 影响生物转化的因素,毒物进入的量较小，解毒功能较强；毒物量过大，能力会减弱,年龄与性别、营养状况两部分大家看书讨论，总结归纳,第六节 影响生物转化的因素,1、年龄对毒物的转化（代谢）有哪些影响？2、性别对毒物的转化（代谢）有哪些影响？3、营养状况对对毒物的转化（代谢）有哪些 影响？4、哪些营养物质直接影响毒物的转化（代谢）？,年龄与性别的影响：1、年龄酶活性从出生到老年有着不同的变化过程,I相反应酶活性随发育阶段的变化,II 相反应酶活性随发育阶段的变化A外源性化合物葡萄糖醛酸结合酶B内源性化合物结合酶,不同年龄有

16、害物所表现的毒性不同凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。,、性别从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。对雌性毒性更高的有害物：环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；对雄性毒性更高的有害物：马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律,营养状况的影响：,包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等蛋白质缺乏：CytP450和NADP-CytP450还原酶活性降低 六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增强不饱和脂肪酸过多或不足：CytP450酶活性降低VA,VE,VC缺乏：CytP450酶活性降低Vc缺乏：苯胺羟化反应减弱VB缺乏：NADP-CytP450还原酶活性降低,