历史简介、遗传学发展史.ppt

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1、第一章 历史简介,一、遗传学发展简史,遗传学发展简史,与所有其他学科一样，遗传学也是在人类的生产实践活动中产生和发展起来的。劳动人民在早期的农业生产和家畜饲养过程中就已经认识到遗传和变异现象的存在，并通过选择，育成了优良品种。我国农业历史悠久，是许多作物和家畜的起源中心之一。中国人很早就开始作物育种工作，并积累了宝贵的经验。汉朝的汜胜之书和后魏贾思勰的齐民要术对选种留种就曾作过系统详细的记载。古巴比伦人和亚述人早就掌握了人工授精方法。这说明劳动人民对遗传和变异已有了一定的认识，但没有形成系统的遗传学理论。,19世纪中叶，Darwin对野生和家养的动植物进行了详细的调查研究，修正了Lamarck

2、的“用进废退”和“获得性状遗传”学说，提出了以自然选择为中心的进化学说，使生物学有了突破性的进展。同一时期，奥地利神甫Mendel根据前人的工作和他自己进行了八年的豌豆杂交试验，于1866年发表了划时代的论文植物杂交试验，提出了遗传因子的概念和遗传因子分离和重组的假设。Mendal应用统计方法分析他的试验结果，提出了假设，又设计严密的试验验证了他的假设，这是人类对遗传现象的认识从单纯的描述第一次推进到了科学的分析验证。遗憾的是，Mendel的思想和理论远远超越了时代，使得他的工作当时没有得到世人应有的重视，以致被埋没了30多年。,1900年，三位植物学家Hugo De Vris，法国的Karl

3、 Correns和奥地利的Evich Tschermak Von Seysenegg在不同的地点，利用不同的植物，经过大量的植物杂交工作，几乎在同时得出了与Mendel发现的相同的遗传规律，并重新发现了埋在故纸堆里30多年的Mendel的论文。1900年Mendel遗传规律的重新发现，使得许多生物学家开始对遗传学产生了兴趣，因此，1900年被公认为遗传学建立和开始发展的一年。算起来，至今才103岁。Genetics作为一个学科的名称则是由Bateson于1906年首先提出的。,1903年Sutton和Boveri首先发现染色体(chromosome)的行为与Mendel所说的遗传因子(here

4、ditary factor)的行为很相似，提出了染色体是遗传物质的载体的假设。1909年，Johannsen用Gene一词代替Mendel所说的hereditary factor，一直沿用至今。1910年左右，Morgan和他的学生Sturtevant，Bridges和Muller等用果蝇为材料研究性状的遗传方式，得出了连锁交换定律，同时证明了基因直线排列在染色体上。这样，以遗传的染色体学说为核心的基因论就诞生了，建立了经典的遗传学理论体系。,1927年，Muller等人用X-ray诱发果蝇和玉米的突变，获得了成功，为研究基因的本质奠定了基础。1937年，Blakeslee用秋水仙素诱发多倍体

5、成功，为创造可遗传的变异开辟了道路。1941年，Beadle等研究了红色面包霉的生化突变型，提出了“一个基因一个酶”的学说，把基因与蛋白质（protein）的功能结合起来，发展了微生物遗传学和生化遗传学，从而大大地推动了遗传学的发展。,1944年，Avery 等从肺炎双球菌转化试验中发现转化因子是DNA而不是蛋白质。1952年，Hershey和Chase证明噬菌体（phage）感染大肠杆菌(E.coli)时，只有DNA进入细胞内，而蛋白质是不进入细菌细胞内的。这些研究证明，DNA是真正的遗传物质。,1953年，Watson和Crick提出DNA双螺旋结构模型，开创了遗传学发展史上的新纪元。这一

6、理论对遗传学的一系列核心问题，诸如DNA的分子结构、自我复制、相对稳定性和变异性等，以及DNA作为遗传物质如何储存和传递遗传信息等都提供了合理而科学的解释，明确了基因的本质是DNA分子上的一个片段，从而开创了分子遗传学这一崭新的科学领域。为从分子水平上研究基因的结构和功能，揭示遗传和变异的奥秘奠定了稳固的基础。,60年代，蛋白质和核酸的人工合成、中心法则的提出、三联体遗传密码的破译、传递细菌对抗生素抗性的质粒的发现以及基因表达的调控原理的揭示等一系列重大突破，使遗传学的发展走在了生物科学的最前列。,70年代以来，限制性内切酶的发现、分离和提纯为人工分离基因，重组DNA提供了可能。从而可将外源基

7、因通过载体（Vector）导入细菌、植物、动物体内，并能在受体生物中表达，还能通过有性繁殖遗传下去。这就是人们常说的遗传工程，也称基因工程。使人类在定向改造生物方面跨进到了一个新的阶段。,回顾100年来遗传学的发展历史，清晰地表明遗传学是一门发展极其迅速的科学，差不多每隔十年就有一次重大的提高或突破。目前，遗传学已成为自然科学中进展快，成果多的最活跃的学科之一了。遗传学已从Mendel、Morgan时代的细胞学水平，发展到了现代的分子学水平。已发展为30多个分支学科。,1、临床遗传学 Clinical genetics,研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。,遗传学的主要

8、分支学科,2、细胞遗传学Cytogenetic,1923年，Painter T S，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。1952年，徐道觉（Hsu T C），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信Paiter的2n=48的结论。1956年，蒋有兴（Tjio J H）和Levan A证明人的体细胞染色体数为46条，这标志着人类细胞遗传学的开始。低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。,细胞遗传学Cytogenetic,1959年Lejune J 发现Down综合征/先天愚型，是由于细胞

9、中多了一条G组染色体，既21三体所致。继之发现：Turner综合征，45，X。Klinefelter综合征，47，XXY。由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病（Chromosome disease）这一术语。现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核型。细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与疾病的关系的科学。,3、体细胞遗传学 Somatic Cell Genetics,是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。体细胞遗传学优越性在于：体外培养迅速、大量繁殖、传代；用时复苏，不用时冻存，长期保存；进行人为的杂交，打破种属界限，进行 不同种属、

10、不同细胞的杂交；可施加各种因素进行实验研究。,体细胞遗传学的应用：,杂交进行基因定位研究，如 人 鼠TK酶基因定位；细胞杂交与单克隆抗体的制备；细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究，N X T细胞失去肿瘤特征；基因转移研究；克隆羊、牛、猴、鼠及猪。,4、生化遗传学 Biochmical genetics,1949年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念，随后，1956年，Ingram V M，的工作证实了Hbs分子结构的改变是链第6位Aa由谷Aa缬Aa所致。1902年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，

11、从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷（inborn errors metablism）的概念。在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。,5、分子遗传学 Molecular genetics,1944年，Avery O T，et al肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是DNA，奠定了分子遗传学的基础。1953年，Watson J D和Crick F H C DNA双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。1958年，Crick 中心法则（central dogma）DNARNAP，遗传信息的传递原则。1961年

12、，Jacob F 和Monod J 提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。,分子遗传学,1967年，Khorana H G 等，破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。1968年，Arber W等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了DNA重组技术的发展和应用。1977年，Sanger F，提出双脱氧核苷酸法DNA 测序进行DNA序列分析。1985年，Mullis K提出体外扩增DNA片段方法PCR，人工合成DNA。*分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。,6、肿瘤遗传学 Cancer genetics

13、,应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。,7、群体遗传学 Population genetics,以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。,8、免疫遗传学 Immunogenetics,研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫

14、缺陷病提供手段。,9、药物遗传学 Pharmacogenetics,是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。,10、遗传毒理学 Genetic toxicology,研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段。,11、发育遗传学 Developmental genetics,研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。,12、行为遗传学 Behavior genetics,从低等生物高等生物人类的行为是什么决定的？如何决定的？

15、这是行为遗传学将要阐述的问题。60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。70年代，认为行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。80年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点，行为是N元及其由N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。人们对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。,二、ISCN历史简介,1.1 1956-1984,1956年，Tjao和Levan在一篇文章中报道人类的染色体数目是46条，而不是48条。这篇文章

16、现已成为经典之作。Tjao和Levan的实验是在培养的人类胚胎细胞的基础上进行的。通过研究取自睾丸的原料，Ford和Hamerton很快也证实了这个结论（1956）。这两篇文章使得人们对细胞遗传学又产生了新的兴趣。到1959年为止，有好几个实验室致力于人类染色体的研究，并且提出了多种分类和命名方法。由于分类和命名的不同，相关文献上出现了混乱。人们迫切需要一个命名的共用系统，以便能够促进这个领域工作者之间交流。,Tjio&Levan,1956,基于上述原因，在Charles E.Ford.建议下，一个小型学术小组在Denver Colorado成立了。这个学术小组包括十四名科研人员和三名顾问，他

17、们各自代表了那时为止已发表过关于人类核型论文的实验室。这次会议报告中提出的系统被命名为“关于人类有丝分裂中染色体命名标准系统的提议”。这个提议通常被称为“丹佛提议”。,尽管以后25年细胞遗传学有了迅速的发展，但实际上这个命名系统并无更改而且已成为以后所有有关命名报导的依据基础。丹佛会议的参加人员工作做得十分出色，因此我们把他们的这个提议形容成自1960以来人类细胞遗传学的奠基石，这是毫不过分的。正是这些科研工作者的远见和合作，防止了许多在命名问题上出现的混乱，而在人类遗传学的其他领域，这种混乱现象是相当明显的。,三年以后，一个由Lionel Spenrose主持的会议在伦敦召开（伦敦会议，19

18、63），目的主要是回顾自丹佛会议以来的进展。在这次会议上一个最重要的成果就是正式批准了将人类染色体分为七组，依次用字母A至G标明的分类方法。这种分类方法最初由Patau提出(1960)。,A组：包括13号染色体，为大的中着丝粒染色体，根据大小和着丝粒的位置彼此易于区别。B组：包括4号、5号染色体，为大的亚中着丝粒染色体。C组：包括612号和X染色体，为中等大小的亚中着丝粒染色体，X染色体代表了这组染色体中较长的染色体。D组：包括1315号染色体，为中等大小的带有随体的近端着丝粒染色体。E组：包括1618号染色体，为较短的着丝粒和亚中着丝粒染色体。F组：包括19、20号染色体，为短的中着丝粒染色

19、体。G组：包括21、22和Y染色体，21和22为短的带随体的近端着丝粒染色体，,在1966年的芝加哥召开的第三届国际人类遗传学大会上，命名系统获得又一个重要的进展。当时共有37名代表参加，他们分别代表各主要的细胞遗传学实验室。这些科研工作者聚集一堂，讨论能否改进命名法并解决自1960年以来由于这一领域的诸多发现带来的一些主要难题。这次会议的会议报告对扩充及其异常的人类染色体缩写的命名提出了新的标准体系，这个体系的基本模式，经受了时间的考验，并且现已在世界范围内广泛用于非显带染色体的描述。在芝加哥会议上(1966)，Lionel Penrose作了如下具有预见性的开场白：我们很容易被那些观察得到

20、的奇特现象所吸引，也很容易忘记在新的技术设备更好的揭示染色体的结构之前，许多隐藏的变异是无法观察得到的。,Lionel Penrose,两年以后，也就是在1968年，在瑞典工作的Torbjom Caspersson和他的同事发表了第一张用二氢盐酸喹吖因染色的植物染色体显带照片，这是细胞遗传学领域第二个重大的突破。这些科研工作者们迅速的把这些研究扩展到人类染色体，并且于1970年发表了第一张显带的人类核型。其它的几种染色体显带技术不久也得到了发展，这使人们认识到，由于每条人类染色体现已能够准确的确认，现存的命名系统不再够用。,1970年的Q显带核型,1971年在巴黎召开了第四届国际人类遗传大会，

21、50名细胞遗传学家集中在一起，一致通过了关于人类染色体鉴定的通用体制，在John Hamerton的主持下，大会任命了一个标准委员会，这样便实现和扩展了此次会议的使命，这个标准委员会于1972年2月在爱丁堡召开首次会议，并于1974年11月在纽约平安湖召开有若干顾问参加的第二届会议，1975年4月在爱丁堡召开第三届会议。,1971年的巴黎会议和1972年的爱丁堡标准委员会会议后，发表了巴黎会议(1971)的会议报告。在人类细胞遗传学的年鉴中，这个会议报告具有非常重要的意义。它不仅提出怎样命名单个染色体，而且还提出了怎样命名染色体的区和带，并且还提供了一种依据染色体定位的带来描述染色体结构重排和

22、变异的方法。,到1974年为止，该领域的工作者人数太多，不能召开像芝加哥会议，巴黎会议那样由主要相关实验室的代表参加的会议了。标准委员会随即提出召开小规模的非代表会议，其中的每一次会议都与一系列专门的主题相关，而且这些会议中有专业顾问参加每一个专门主题。这种形式的会议第一次于1974年在平安湖举行，第二次在爱丁堡，讨论涉及各种主题，如：包括染色体的形态变异和染色体异常的登记注册。这些讨论内容作为巴黎会议的会议报告补充内容于1975年发表。,1976年在墨西哥举办的第五届人类遗传学国际大会上，出现了更大的变化，在这一次会议上，所有相关的人类细胞遗传学家聚集一堂，并且选举了一个有关人类细胞遗传学命

23、名国际标准委员会。这些选举为标准委员会提供了真实的国际范围和地区范围的代表，并且还对该委员会提供了一项委任，委任该委员会继续他们的工作那就是继续提出各种能改进类染色体命名的新方法。Jan Lindsten被委任为该委员会的主席。,该委员会于1977年在Stockholm召开会议，按照惯例，会议邀请了一些专家顾问。这次会议一致通过，停止按地理范围标注会议报告，并且把前述几届会议报告整理成一项文件，该文件被命名为“人类细胞遗传命名的国际体制”，简写为ISCN。ISCN包括了丹佛、伦敦、芝加哥和巴黎会议的全部主要决议，它以连续性为线索，准确性为标准编辑而成，但对收入的决议并没有作什么大的改动。这样，

24、在这一个文件中就包括了关于人类细胞遗传学命名的完整体系，这个体系经受了时间的考验，而且它对于该领域的初学者和有经验的细胞遗传学家都有很大价值。,标准委员会所考虑的下一个重大领域是被染色并且显示“高分辨显带”的染色体命名，1977年，在Bernard Dutrillaux的领导下成立了一个科研小组专攻这一课题。过去的某些时候，人们就认识到，前期和前中期的染色体比准备的最佳中期染色体能显示出更多的带来。人们设计了各种技术来配制部分同步外周血培养基，以便能在有丝分裂的早期产生足量的细胞用于更深入的研究。这些技术本质上都应用了一些把细胞分裂阻滞于S期的方法，停止阻滞后，计算随后所能获得到的细胞，从而在

25、合适的分裂期获得最大数量的细胞（Dutrillaux,1975;Yunis，1976）几项研究表明这种技术需要一种新的命名（Francke and Oliver,1978;Viegas-Pequignot and Dutrillaux,1978;Yunis et al.,1978）。,科研小组在不同地点举行了会议，对于染色体带的数目，宽度和他们的相对位置，大家都达成一致的协议。但是，对于某些带的本质以及和其它的带比较起来，这些带在什么分裂期显现，却很难达成一致意见。在1980年五月的巴黎会议上，专家们对此达成了很大程度上的一致，并且将其发表“人类细胞遗传学的国际命名体制高分辨染色体(1981)

26、”或ISCN(1981)。,1981年在Jerusalem召开了第六届国际人类遗传学年会，年会中特别召开了一个由细胞遗传学家参加的会议，会议选举产生了新的标准委员会,David Harnden被任为委员会主席。,1984年科研工作者们准备修订“人类细胞遗传学命名的国际系统”，并且将它以ISCN(1985)发表，改编的一个原因是需要对该体制进行修订重印，另一个原因是科研工作者认为把所有有关命名的文章撰成一集是很重要的，他们利用这个机会纠正一些错误，作少量的补充，但是并未作很大的改动。,“在维持和提高国际间合作方面，人类染色体国际命名体制已成为一个重要的文件，并广泛被人接受。正是由于许多人的合作，

27、使得该体制的发展成为可能。我不仅要对标准委员会的成员表示感谢，而且要对那些曾经担任过顾问和为上述这些出版物慷慨解囊、贡献智慧的人表示感谢。我还要代表国际细胞遗传学会向“March of Dimes”先天性缺陷基金会表示感谢，感谢他们十九年来连续不断的大量的经济援助。没有他们的帮助，就没有人类染色体命名体制的发展。”-David Hamden 1984年10月,1.2 1985-1995,1986年在柏林举行的第七届国际人类遗传学大会上，与会的细胞遗传学家选举了一个新的标准委员会，Uta Francke被任命为主席。委员会认识到那些和肿瘤形成有关的染色体畸变的资料在数量和种类上都有大量的增加，但

28、是那些获得了畸变的染色体，并不象发表在ISCN上那些被命名的染色体本质畸变一样描述得充分，所以，很有必要为它们编撰一本命名法。,UtaFrancke,在Felix Mitelman的领导下，成立了一个分会，该分会的主要任务是为肿瘤细胞遗传学命名。ISCN标准委员会接受了该分会的报告并将该报告作为ISCN(1991)出版：即肿瘤细胞遗传学指南。这些指南代替了ISCN以前的关于肿瘤细胞遗传学的建议，并且从此成为公用的指导性文件。,1991年在华盛顿召开的第八届国际人类遗传学年会上，选举了新的标准委员会。Felix Mitelman被任命为主席。新选举的委员会考虑到由于该领域的进展，必须适时再研讨I

29、SCN的命名，使之适应时代要求，该命名包括原位杂交技术应用的进展，以及把所有与肿瘤细胞遗传学有关的文章和指导性文件编撰成一册，这个册子定于1995年在ISCN上发表。在新近出版的相关杂志上，委员会邀请细胞遗传学家把他们发现的自1978年到1991年出版的ISCN上的任何错误，以及相应的修改和改进的意见交上来。,1994年10月9日到13日，在Avirachan Tharapel教授的友好邀请下，标准委员会成员与顾问们云集一堂。委员会审阅了所有呈递给他们的建议信，并且修改了自1985到1991年所发表的文章，把他们编撰成一个册子，以便能适应时代的要求，这便是1995年编写此书的目的。H.J.Ev

30、ans A.Jacobs 1994年10月,1.3 1996-2004,1996年第九界国际人类遗传学会议在里约热内卢召开。在细胞遗传学分会上，科学家们选举产生了新一界标准委员会。Patricia AJacobs被任命为主席。根据ISCN(1995)的修订方案，本界委员会决定不再实施对ISCN的变更。第十界国际人类遗传学会议在维也纳召开。与会的细胞遗传学家们在分会上选举产生了新一界标准委员会，Tommerup任主席。通过ISCN(1995)在遗传学界的广泛应用，科学家们一致认为有几个方面需要澄清、删除和增添。因此，委员会决定审查并更新ISCN(1995)。,Niels Tommerup Pro

31、fessor,Center Direktr,Wilhelm Johannsen Centre Department of Medical Genetics,Institute of Medical Biochemistry and Genetics,University of Copenhagen,Lynda Campbell,AustraliaChristine J.Harrison PhD MRCPath,UKDavid H.Ledbetter,Ph.D.,USALisa G.Shaffer,Ph.D.,FACMG,USAAlbert Schinzel,SchwitzerlandNiels

32、 Tommerup(Chairman),Denmark,第十届标准委员会成员,2004年12月8日到10日，在Niels Tommerup 和Lisa G的邀请下，标准委员会的七名成员和九个外部顾问在温哥华云集一堂,商议修订事宜。（新版）主要的修订包括用新的更高分辨率的显带核型代替G、R显带、新增一个300条带的核型模式图以及一个新的700条带核型模式图的介绍，该700条带核型模式图能反映出带的实际大小和位置。原位杂交命名法已实现时代化，简单化和扩展化。此外还增加了一些反映特殊情况的新例子，介绍了用于记录芯片比较染色体杂交结果的基本命名法。,委员会将不断调整其会员结构。其成员数目将从当前的七位

33、增加到十一位，以更好的反映细胞遗传学家的地理分布。重新定义了委员会委员和主席选举的选区和选举指南。最后，委员会介绍ISCN（2005）于2005年出版。2004年12月,人类遗传学大会是世界上最重要的会议，从1956年第一次在哥本哈根举行年会以来，迄今已举办了10届。ISCN国际命名体制也是伴随着其不断发展完善的。第11届国际人类遗传学年会将于2006年8月6-10日于加拿大的布里斯班举行，届时除有来自北美、欧洲的代表之外。基因组学和生物工程亚洲中心的代表也将在这次大会中做出精彩的报告。随着人类基因组计划的完成，遗传学进展迅速。我们相信这次大会将为人类遗传学的发展做出国际贡献,Thank you!,