动脉粥样斑块破裂进展炎症、信号转导与他汀.ppt

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1、动脉粥样斑块破裂进展（炎症、信号转导与他汀）,21世纪-血管研究新世纪,21世纪-血管时代-心血管病根源 动脉粥样硬化-最常见血管性疾病 冠心病-危害最大的血管性疾病 慢性病变-冠状动脉狭窄 急性病变-斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化与人类,重要性：无症状性动脉粥样硬化 病变十分常见 致病致残致死 复杂性：有关研究历史近百年，但机制进展相对缓慢 生活相关性：发达患病率,动脉粥样硬化发病学说,传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说,动脉粥样硬化发病学说,新 学 说内皮功能紊乱学说氧化应激成因学说感染/炎症成因学说,正常动脉壁结构,Inflammation,Inflammation,动脉粥样硬

2、化的后果,血 管 重 构,动脉粥样硬化认识转变（1）,定义：慢性、多发性、炎性、壁性病变实质：血管壁、血流和血液有形成分，单发/多发异常相互作用病理生理过程进行性病变?人为干预可使其消退(Preventable and Reversible),泡沫细胞,脂质条纹,中层损伤,粥样斑块,纤维斑块,斑块破裂,非特异性炎症,炎症与斑块形成与破裂,第一个十年,第三个十年,第四个十年,炎症反应促进脂质聚积形成,Adapted from Stary HC et al.Circulation 1995;92:1355-1374.,炎症与动脉粥样硬化的发生,Preventable,Reversible,动脉粥样

3、硬化认识转变（2）,动脉粥样硬化血管钙化 钙质被动沉积或退行性病变？血管钙化细胞有关的主动过程心脏事件（急性冠脉综合征）并非粥样斑块不断进展必然现象 主要原因：斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化认识转变（3）,多病因学说的核心：内皮功能紊乱，oxLDL 是主要的致病因子Ross理论：AS 发生与发展的每一环 节均与炎症有关 斑块慢性进展与斑块破裂有关 斑块快速进展与血栓形成有关,急性冠状动脉综合征,冠心病特殊疾病谱 不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制 粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血小板粘附、聚集 继发性血栓形成导致冠脉阻塞,斑块大小重要性,预测斑块破裂发生的有效果指标是斑 块的组成与

4、特征，而非斑块大小 临床尸检，50-70%的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度50%循征医学，药物干预-急性冠脉综合 征死亡率，未明显改善狭窄程度,粥样斑块破裂急性冠脉综合征溶栓治疗缓解缺血与相应症状PTCA治疗改善狭窄与相应症状,冠心病防治走向那里？,冠心病防治走向那里？,PTCA与溶栓不能改变斑块的生 物学特性，斑块不稳定及斑块破裂 的可能性仍然存在，事件仍可发生病变：血管壁而非管腔重点:减少斑块形成 稳定斑块,动脉粥样硬化病变 脂 纹 纤维斑块 复合病变,粥样斑块形成的病理分期,动脉粥样硬化分期与临床,粥样斑块的组成,基本病损：粥样硬化斑块，即内 膜表面隆起的斑块斑块组成:坏死的脂质核心+

5、纤 维组织筑成的纤维帽,粥样斑块的组成,斑块“肩部”的特征,纤维帽最薄新生微血管最多炎性反应最重圆周应力最大,粥样斑块的基本认识（1）,斑块构成与特征差异大 斑块的“顺应性”差异决定斑块破裂的 发生机率不同斑块破裂不是冠脉的必然事件 相同大小的斑块并非具有同样破溃倾向,粥样斑块的基本认识（2）,斑块厚度、脂质和纤维帽所占比例决 定着斑块的“顺应性”，又以纤维帽所 占比例最为重要 斑块破溃的部位：正常组织与斑块的 交界处即斑块“肩部”（纤维帽最薄）,粥样斑块的分类,稳定性斑块：纤维帽所占比例70%，厚且坚硬，不易破溃，亦称硬斑块不稳定性斑块：脂质比例30%的斑 块，易于破溃，亦称软斑块，且破裂

6、后致血栓基质暴露，导致血栓形成,动脉粥样血栓形成基质：破裂斑块,Adapted from Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,不稳定性斑块生物学特征,结构特征：偏心性，大脂核心，薄纤维 帽，局部血流动力学紊乱，新生微血管 增加，平滑肌减少，微血栓形成分子学特征：炎性因子与炎性标志物，活化淋巴与肥大细胞，促凝分子与组 织因子，凝血酶与金属蛋白酶等增加,炎症促进斑块破裂的机制,脂质核心扩大平滑肌细胞凋亡巨噬细胞崩解细胞外基质代谢失衡,炎症与动脉粥样斑块破裂,促炎与抗炎失平衡,促 炎,抗 炎,Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:

7、252-256.,斑块破裂的方式（1）,斑块破裂方向 两种学说由管腔到斑块内从斑块内破入管腔,斑块破裂的方式（2）,斑块破裂方式的分类 被动性：外因 主动性：内因（更为重要）混合性：外因与内因共同作用,斑块破裂的后果（1）,破裂范围大小不一，后果亦异大斑块：破裂血栓冠脉闭塞 急性心梗或猝死小斑块：破裂附壁血栓不稳 定性心绞痛或非Q波心梗,斑块破裂的后果（2）,取决于血栓形成倾向血栓形成倾向的三大要素：局部血栓源性基质（组织因子）局部血流紊乱（狭窄与切变力）血液中致血栓成分异常,斑块破裂的转归,IV期,斑块破裂腔内血栓,斑块内血栓,斑块破裂相关因素（1）,1.斑块大小与总面积：相同条件下 大斑块

8、，总面积大的斑块易破裂2.斑块构成：粥样物质所占的比例3.脂质池组成：胆固醇脂与结晶,斑块破裂相关因素（2）,4.斑块引起狭窄程度：狭窄50%易破裂 严重狭窄纤维帽张力小 不易破裂,斑块破裂相关因素（3）,5.斑块在血管中的位置：偏心、不规则边缘的斑块易于破裂6.冠脉痉挛：斑块压缩力增加,斑 块易于破裂,斑块破裂相关因素（4）,7.感染：病源体促炎因子斑块局 部炎性反应斑块自发破裂8.炎性细胞浸润：炎性细胞浸润于 斑块的肩部，以巨噬细胞为主。不 稳定性斑块常有重度的炎症反应,斑块破裂相关因素（5）,9.斑块扭曲：心肌收缩舒张、呼吸运 动、冠脉内血流冲击、压力变化、冠脉内张力变化纤维帽扭曲10.

9、心率变化：心率快，冠脉内冲击力 与张力大,斑块破裂相关因素（6）,11.冠脉内压力：压力高，纤维帽张 力大；斑块半径大，纤维帽张力大12.纤维帽衰竭与钙化：纤维帽钙化 可使纤维帽的僵硬度和脆性增加，斑块易于破裂,斑块破裂相关因素（7）,13.生物时辰：心血管事件多见于早 611时（生理参数周期变化）14.细胞凋亡：胶原合成细胞缺乏时 斑块易于破裂。纤维帽中的平滑 肌细胞凋亡与纤维帽衰竭有关,心肌缺血发作周期性与内皮素-1的关系,Li J-J,et al.Angiology 2003;53:409-413,ET-1水平6.2 ng/L,ET-1水平 4.0 ng/L,ET-1与缺血阈值(HR)负

10、相关,斑块破裂相关因素（8）,15.其他：高龄、男性、高胆固醇血 症、高血压、吸烟、糖尿病等可 使粥样斑块粥样物质含量增加，斑块易于破溃,斑块破裂相关因素小结,不稳定斑块的三大特征：大脂质核心，明显炎症反应，纤维 帽中平滑肌细胞与胶原纤维缺乏斑块破裂的决定因素：斑块“易损性”，而非斑块的大小或 斑块所致的管腔狭窄程度,动脉粥样硬化 动脉粥样炎 Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关,炎症与炎症细胞/炎症因子,直接参与细胞：淋巴单核

11、/巨噬间接参与细胞：内皮与SMC血小板炎症因子：TNF-IL-1IL-6 INF-ECAM-1Ang II ICAM-1CAM-1炎症标志物：CRP?,核转录因子-B与动脉粥样硬化及斑块破裂,NF-B,AP-1,白细胞浸润/活化,动脉粥样硬化,GM-CSF,VCAM-1,MCP-1,斑块破裂,刺激因子(CRP),NF-B激活通路示意图,细 胞 膜 细 胞 浆 P65-P50-IB IB 磷酸化 P65-P50-IB IB 细 胞 因 子 炎 症 因 子 细 胞 膜,NF-B binding with target genesmRNA,炎症反应,刺激因子,核因子-B与不稳定性心绞痛关系 电泳飘移

12、法检测结果,Li J-J,et al.Heart Lung 13:173-179.,核因子-B与不稳定性心绞痛关系 NF-B与CRP相关研究,Li J-J,et al.Heart Lung 13:173-179.,CRP与LPS刺激人单核细胞IL-6分泌的时间曲线,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.,CRP刺激内皮细胞PAI-1表达,B-actin,PAI-1,Control 5g/ml 10g/ml 25g/ml 50g/ml(CRP),CRP上调人单核细胞TNF-及IL-6表达,Li J-J,et al.Arterioscler Th

13、romb Vasc Biol submitted.,CRP：心血管疾病预测因子,健康人群心肌梗死心绞痛中风周围血管疾病血管介入治疗,CRP与有痛性心肌缺血,Li J-J et al.Angiology submitted.,CRP：心血管疾病致病因子,C-reactive Protein is not only An Inflammatory Marker but also a direct cause of Cardiovascular Diseases.Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:499-506.,美国、印度、希腊、法国、波兰、苏联、英国等国家学者索要论文单

14、行本,1.斑块破裂,炎症反应(hs-CRP)(他汀类，循证医学证据最多),3.血小板粘附/活化/聚集(阿斯匹林,氯吡格雷,GPIIb/IIIa抑制剂/他汀),2.激活凝血过程(肝素/低分子肝素/他汀),4.心肌缺血/坏死后(-受体阻滞剂，硝酸盐 他汀等),血小板,GP IIb/IIIa 受体,纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白凝结,急性冠脉综合征病理生理及药理学干预,脂核,外膜,外膜,脂核,他汀与炎症,他汀类干预,辛伐他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,辛伐他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的

15、作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.,CRP与LPS激活内皮细胞NF-B表达及氟伐他汀的干预作用,NF-B,Free probe,CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+F,Li J-J,et al.BBRC submitted,Simvastatin Reduces Plaque VolumeMeasured by IVUS,Coronary plaque volume(mm3),Jensen l.et al Abstract AHA 2003,Simvastatin 40 mg,12 ms,B

16、aseline,Diet3 ms,50,40,30,*,*p0.01 vs.baseline,Statin Therapy:CRP水平与死亡率,Horne BD et al.J Am Coll Cardiol 2000;36:1774-1780.,CRP Tertiles Statins,Low,Mortality(%),CRP Tertiles No Statins,Medium,High,Low,Medium,High,P Trend=0.94,P Trend 0.0001,Withdrawal of statins:增加ACS患者近期心血管事件发生率,Circulation 2002;1

17、05:1446-1542,冠心病何时开始他汀类药物治疗?,Stating Time,Time From Coronary Event(months),4S(n=4444),L-CAD(n=135),PROSPER(n=5804),HPS(n=20536),PACT(n=3408),CARE(n=4159),LIPID(n=9014),Ongoing,Completed,hs-CRP(mg/L),Statin：6周治疗CRP 水平变化,Jialal I et al.Circulation 2001;103:1933-1935.,6543210,Baseline,Prava(40 mg/d),Si

18、mva(20 mg/d),Atorva(10 mg/d),*p0.025 vs.Baseline,短期强化他汀治疗降低CRP,适应症：急性冠脉综合征 意义：发病后0-10天使用他汀类药物 尽早使血脂水平达标，降低LDL-C，有助于保护血管内皮发挥 他汀类的非降脂作用,短期强化降脂对血CRP的影响,_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time-20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0

19、.09(23.1)_*p0.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511.,短期强化降脂对血CRP的影响,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511.,短期强化降脂临床研究,Changes in mean lipid levels after simvastatin therapy over time_ TC HDL-C LDL-C TG-20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg_D

20、ay 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8Changes(%)Day 7-5%-14%+3%-5%-16%-18%-5%-8%Day 14-25%-38%0%+5%-31%-34%-16%-25%_,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26

21、:506-511.,短期强化降脂临床研究,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511.,单次大剂量他汀对UA患者48小时血CRP水平的影响,_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time-Sim 80mg/d placebo Sim 80mg/d placebo Day 0 5.8 5.4 11.32.9 12.00.3948 h late 4.1*5.6 8.2 2.1*13.4 3.6Change(%)-1.7(29.4)+0.2(3.7)-3.1(27.5)+1.4(10)_*p0.01 compared with day 0 Li J-J,et al.HeartDrug 2004;in press.,单次大剂量他汀对UA患者48小时血CRP水平的影响,Li J-J,et al.HeartDrug 2004;in press.,他汀与急性冠状动脉综合征,Statins,like aspirin,should be given as early as possible in patients with acute coronary syndrome,Li J-J.Medical Hypotheses,In press.,敬请批评指正！,Thank you for your attention!,