分析化学第三章.ppt

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1、药物化学教研室,叶连宝E-mail,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林甲磺丁脲雌二醇 醋酸地塞米松维生素A 维生素C,第三章 外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs,传入神经外周神经 传出神经,植物神经系统（自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,外周神经系统药物 影响传出神经系统 拟胆碱药 抗胆碱药 拟

2、肾上腺素 抗肾上腺素 组 胺 H1受体-抗变态反应-H1受体拮抗剂 H2受体-抗溃疡药-H2受体拮抗剂 H3受体-中枢神经系统 局 部 麻 醉 药,1.拟胆碱药Cholinergic Drugs一.概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜,乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解),二.药物拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,1.胆碱受体激动剂:,胆碱受体 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体副交感神经节后纤维 神经节细胞和支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱(Muscarine)尼古丁

3、(Nicotine)M样作用 N样作用,（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高.,发现过程,（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,

4、N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）,2.合成,3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,硝酸毛果云香碱,性质：1两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,3.N1：12.57；N3：7.15,M受体亚型的选择性激动剂,Arecoline,乙酰胆碱酯酶抑制剂,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,+,+,Pralidoxime iodide,

5、Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活剂,溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,发现及优化,理化性质,合成路线,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,作用机制,临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是

6、AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂),1.他克林(Tacrine):氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物.2.多萘培齐(Donepezil):对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性.1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服 1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症,3.雷沃斯的明(Rivastigm

7、ine):1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前药体内经非酶促反应活性物质敌敌畏抑制AChE；口服 1次/周(缓释药物),5.氢溴酸加兰他敏,胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市,6.石杉碱甲,可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。1996年我国,1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3

8、.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第二节 抗胆碱药,去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,硫酸阿托品,莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。,1,2,3,4,5,6,*,化学名：-(羟甲基)苯乙酸-8

9、-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢作用强于阿托品,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,丁溴东莨菪碱,1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃

10、肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。,溴丙胺太林Propantheline Bromide,2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,1.酯键：水解,遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光,M受体拮抗剂的构效关系,氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”,1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2

11、为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，,5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再

12、延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,发展方向,M1受体拮抗剂,中枢性肌肉松弛药,氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。,阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。,氯化琥珀胆碱,二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠

13、。2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉,4,1,2,3,2,2,阿曲库铵苯磺酸盐,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,泮库溴铵,第三节 肾上腺素受体激动剂Ad

14、renergic receptor agonists,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&,受体,受体,1,2,心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛 发运动平滑肌,激动剂（拟似）,升压抗休克,拮抗剂（肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）,降压改善微循环,突触前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物

15、。,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,按化学结构分类：1.儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动,肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性,去甲肾上腺素Norepinephrine,肾上腺素Adrenaline,异丙肾上腺素Isoproterenol,受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素,受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,拟肾上腺素药按其是否与受体或受体作用分为三类：,直接作用药，即肾上腺素激动剂,间接作用药,混合作用药,直接作用药(激动剂)兴奋1-受体-升血压抗休克如甲氧明兴奋2-受体-降血

16、压如去甲肾上腺素兴奋1-受体-强心抗休克如多巴酚丁胺兴奋2-受体-平喘防止早产如沙丁胺醇,药物肾上腺素(Adrenaline)副肾碱,化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol,高峰让吉,肾上腺素的结构特点:,生物合成:,理化性质1.白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦.2.在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶 3.酸碱性:在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在中性和碱性水溶液中不稳定饱和水溶液显弱碱性反应4.还原性:易氧化,水溶液露置空气及日光中氧化变色,可加入抗氧化剂,避光密闭保存,5.消

17、旋化,R构型Adrenaline为左旋体,活性比右旋体12倍,消旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制pH.,体内代谢:,同时兴奋-受体和-受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙龈出血.与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。,临床用途,合成,ClCH2COOH/POCl3,CH3NH2/HCl,H2/Pd-C,NH3,D-(CHOHCOOH)2,去甲肾上腺素(Norepinephrine)去氧肾上腺素间羟胺天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为R构型,合成药物的活性构型也应是R构型.去甲肾上腺素(Norepinephrine):,兴奋-受体用于治疗休克和低血

18、压,甲氧明(Methoxamine)多巴胺(dopamine),兴奋 1-受体,用于低血压和抗休克,为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋-受体和-受体,尤其是对心脏的1-受体的激动作用较强,异丙肾上腺素(Isoprenaline),兴奋-受体抗休克、强心、平喘,盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride,苯环上不带有酚羟基:不受COMT的影响,作用时间延长;化合物极性降低,易进入中枢,产生兴奋作用-碳上带有一个甲基:不受MAO的氧化,作用时间延长,但中枢毒性增加,结构特点:(与肾上腺素对比),盐酸伪麻黄碱(Pseudophedrine Hydrochloride),(1S,2S

19、)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用,只有间接作用,中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.,沙丁胺醇(Salbutamol),选择性兴奋2-受体,扩张支气管作用明显,作用持久;对心脏的1-受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.,克仑特罗(Clenbuterol),选择性兴奋2-受体,瘦肉精头晕、心悸、四肢颤抖、恶心、呕吐,肾上腺素：R（-）epinephrine,酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为-10-12,盐酸异丙肾上腺素：临床（

20、+）isoprenaline,盐酸多巴胺：无手性dopamine,*,盐酸多巴酚丁胺：（+）dobutamine,*,pH4以下易消旋,*,*,&,肾上腺素：对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺：为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,硫酸沙丁胺醇,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,用途：2受体激动剂，平喘,芳伯氨基-重氮化

21、-偶合反应3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心强效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精,盐酸克仑特罗,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺:Histamine,化学命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑 体内活性物质 互变异构体:,组胺的生物合成:,组胺酸脱羧,组氨酸脱羧酶,组胺,贮存在肥大细胞中,外界刺激（毒素水解酶食物化学品）,释放到细胞间液,H1受体,H2受体,H3受体,组胺的简介,支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难,毛细血管扩张，管壁通透性增加、水肿、痒

22、、变态反应,荨麻疹、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘,H1受体,H受体拮抗剂的临床用途,主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病,胃、十二指肠壁细胞膜,分泌胃酸和胃蛋白酶,胃、十二指肠溃疡,H2受体,H受体拮抗剂的临床用途,主要用于胃和十二指肠溃疡,中枢神经系统,调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等,H3受体,按作用环节抗组胺药物可分为:,组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂,间接,哌罗克生,对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用,开发H1受体拮抗剂,第一代抗组胺药,第二代抗组胺药,

23、中枢抑制镇静副作用,选择性差,非镇静性H1受体拮抗剂,1981年,H1拮抗剂的发现,目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类,亲脂性芳环部分,乙二胺类,氨基醚类,丙胺类、哌啶类、三环类,H1受体拮抗剂代表药物:,1.氨基醚类：苯海拉明 2.乙二胺类：曲吡那敏 3.丙胺类:马来酸氯苯那敏 4.三环类:盐酸赛庚啶 5.哌啶类：阿司咪唑,一、盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病对中枢神经系统有较强的抑制作用,二、盐酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochloride,乙二胺类抗组胺药H1受体拮抗

24、作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。,西替利嗪（仙特明）,2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,作用及临床用途,Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药,三、马来酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate),又名：扑尔敏,N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐,理化性质:,白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其1%水溶液pH

25、为4.05.0,2.鉴别反应:,Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液水浴加热显红紫色此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸,体内代谢:,口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久主要代谢物:*N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化*马来酸 酒石酸(羟化),临床用途:,Chlorphenamine Maleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿 临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病副作用：嗜睡

26、、口渴、多尿,合成,Cl2/Na2CO3/CCl4,C6H5NH2/HCl,1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2/HCl,BrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3,HCOOH,DMF/H2O,Chlorphenamine Maleate,四、盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride,1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物,临床用途:,Cyproheptadine为三环类抗组胺药Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用(对外周H1受体选择性较高)，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用临床用于荨麻疹、湿

27、疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加,氯雷他定 Loratadine,对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢H1受体的作用却很低,五、阿司咪唑,哌啶类药物又名：息斯敏,作用特点:,1983年上市哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎,抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为

28、三环类抗过敏药物XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。P310大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大,抗组胺药副作用心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）,抗组胺药临床应用,转氨酶升高,皮疹,体重增加,嗜睡（一代）,癫痫,过敏性休克,发音不清,以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯

29、汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应,5.局部麻醉Local Anesthetics,化学品娱乐用品药品1846年以前的外科手术,是令人惨不忍睹的;为了减少病人的痛苦,手术必须在短短的几分钟内完成.麻醉药的发现:有机化学品的发现(乙醚、氯仿、笑气),高层社会用来作为娱乐,比如用笑气来使人发笑等1844年,一个马戏团用笑气来使表演者不由自主地笑,但表演者在表演中吸入笑气过量,狂奔而摔倒,至使大腿出血却无痛感,一牙科医生看见表演者的这一情形,试想将笑气应用于拔牙手术中,但失败了.1846年,一位二年级的医

30、科学生总结了前人的经验,用乙醚麻醉,无痛地摘除了一个病人的一个肿瘤,获得了成功.从此,为人类打开了愉悦的麻醉手术史.,麻醉药的发现,麻醉药的分类:,全身麻醉药(作用于中枢神经)吸入性全身麻醉药,静脉麻醉药局部麻醉药(作用于神经末梢或神经干),局部麻醉药分类,芳酸酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因氨基酮类:盐酸达克罗宁氨基醚：普拉莫辛氨基甲酸酯类：卡比佐卡因其他类：脒类、醇类、酚类,典型药物,(一)酯类局麻药共同的结构:构成酯的两个部分芳香酸胺基醇,盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride),化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-

31、Aminobenzoic acid 2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride 盐酸奴佛卡因,发现及其发展,古柯树叶1532,可卡因1860,临床1884,成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定价格高昂，来源有限,结构优化,水解,莨菪烷双环结构不是必需基团,对氨基苯甲酸乙酯局麻作用1890,Procaine1904,理化性质:,性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应,化学特性：,1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺,芳伯胺,酯,叔胺,1、芳伯

32、氨基,本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存 Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂,重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-条件下与-萘酚偶合,生成红色偶氮染料,2、酯基,Procaine结构中的酯基，在酸碱和体 内的酯酶均能促其水解。稳定PH 33.5,pH4，水解加快；温度升高，水解加快。,Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶,若不放置继续加热则水解:,3、叔胺,生物

33、碱沉淀反应,4、鉴别反应:,芳伯氨基:氧化变色,重氮偶合反应,叔胺:生物碱沉淀反应,合成,Na2Cr2O7/H2SO4,HOCH2CH2N(C2H5)2,Fe,HCl,代谢:,酯水解 对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇,排泄、脱氨 脱羟 氧化 排泄,排泄、结合物排泄,临床用途:,广泛使用的局麻药具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法不用于粘膜麻醉(表面麻醉)其穿透力差,丁卡因(Tetracaine),*作用强，广泛使用的局麻药*浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉、粘膜麻醉(五官科),(二)酰胺类局麻药,酯类的基本结构:一个芳香酸通过酯键连接一个含氮

34、侧链酰胺类的基本结构:酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一部分,盐酸利多卡因:(Lidocaine Hydrochloride),-（二乙氨基）-（，-二甲苯基）-乙酰胺盐酸盐一水合物,1,2,2,结构特点,稳定性:Lidocaine 酰胺键 Procaine 酯键Lidocaine酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢因此，作用强，毒性也大(Lidocaine Procaine),作用,麻醉作用较强，为普鲁卡因的2倍，穿透力强，起效快局麻作用抗心律失常,氨基酮类:盐酸达克罗宁,氨基酮类 用电子等排体-CH2-代替

35、酯键中的-O-,临床用途:,具有很强的表面麻醉作用，对粘膜的穿透力强，起效快，作用持久，毒性较Procaine小盐酸盐刺激性较大，不宜注射，只作为表面麻醉药制成1%软膏、乳膏和0.5%溶液用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒,及喉镜、气管镜、膀胱镜等内镜检查前的准备,局麻药的构效关系,1.亲酯部分,常为芳烃基及芳杂环，但以苯环的作用较强。苯环上含供电基,作用,吸电基则 对位苯环氨基最好，氨基上引入烷基,作用，毒性也苯环邻位取代,位阻,作用,时间 插入-CH2-、-O-等基团，活性下降。若插入可共轭基团，如-C=C-等则活性保持,与作用时间和作用强度有关,2.连接部分,*若为酯基,易水解,时间 若为硫代酯,水解,稳定性*若为酰胺,稳定性,时间,链长:通常为23原子，3个为最好酯基-位若有支链,水解,作用,毒性,常为仲胺，叔胺，含氮杂环C数34个最强，3个C原子刺激性也大,3.亲水部分,亲水性和亲酯性保持适当的平衡,局麻药必须有一定的脂溶性穿透神经细胞膜达到作用部位但脂溶性不能太大否则易穿过血管壁,被血流带走，局部浓度很快降低，作用时间短因此，局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡，才能起到较好的局麻作用,