凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然.ppt

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1、第八章 凋亡与肿瘤 生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然规律，生物有一定寿命，才能维持地球上的生态平衡，是生命得以繁衍，生生不息。就生物个体而言，在其整个的生长发育过程中，不断地发生细胞选择性死亡。这对保证机体生存，维持内环境的稳定是十分必要的。,大量的研究工作显示细胞凋亡和细胞增殖、分化具有同样重要的意义细胞在有机体内部不断地衰老、磨损、畸变、过剩或已经完成功能或变为有害细胞，通过细胞凋亡加以清除；另一方面，又可通过细胞增殖加以补充，如人红细胞寿命仅为天，人的嗜中性白细胞每天都有数亿个死亡，胃肠道上皮天更新一遍。胚胎期肢芽发育成分离的手指或趾；蝌蚪变成蛙时尾巴受甲状腺素的作用，细胞凋亡而退化

2、，用甲状腺素处理可使尾巴提前退化。自身反应性T、B淋巴细胞或癌细胞均可通过细胞凋亡加以清除，细胞凋亡是机体的一种自我保护机制，是长期遗传、进化的结果，以保证生物的世代延续。,第一节 细胞凋亡的基本特点及其检测方法一、细胞凋亡和细胞坏死的区别（一）形态学特点（二）生物化学特点、非随机性DNA降解、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻、保持充足的能量代谢直至细胞凋亡末,二、评价细胞凋亡的方法 对凋亡的评价应采用多种方法的联合应用。（一）形态学、光镜、电镜（二）DNA电泳（三）流式检测法（四）Annexin V（膜连蛋白 V）的检测 依赖钙的磷酸结合蛋白Annexin 能够和PS（磷脂酰丝氨酸）高亲和结合。根据这

3、一原理，Annexin V作为检测细胞膜的敏感探针，用于凋亡细胞的检测。,细胞凋亡，异染色质呈新月体状，,细胞凋亡，凋亡小体形成,细胞凋亡，染色体凝集，核膜崩溃,凋亡细胞的DNA ladder,（五）原位末端标记技术 是根据DNA聚合酶能够填补双链DNA中单链的缺失部分的原理，应用标记的三磷酸腺苷形成新的DNA,三、细胞凋亡的生物学意义。、细胞凋亡对于多细胞生物体的 发育和稳态的维持至关重要。、细胞凋亡对于维持机体的遗传稳定性十分重要、细胞凋亡与衰老密切相关。,第二节 细胞凋亡的发生机制一、凋亡发生的三个阶段 凋亡的发生发展概括为三个阶段：、信号传导阶段、中央调控阶段、结构改变阶段,二、Cas

4、pases和死亡相关的细胞凋亡途径（一）、Caspases的结构和活性特点、结构（）Caspases前体包括原结构域(prodomain)、大亚基、小亚基。、活性特点 Caspases属于半胱氨酸蛋白酶，具有底物特异性，即特异的剪切天冬氨酸残基后的肽键,（二）死亡受体和Caspases的活化、死亡受体(death recepteor,DR)是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族该家族成员除了具有相似的、富集半胱氨酸的细胞外结构域外，其胞浆区内包含个氨基酸组成的死亡结构域(death domain,DD)。死亡受体的配体属于TNF基因家族。、Caspa

5、ses的活化,（三）Caspases的作用底物、灭活细胞凋亡抑制蛋白、以结构基因为靶子，导致细胞结构的解体、以效应蛋白为靶子，导致其调节和效应结构域的解体,三、线粒体相关的细胞凋亡信号途径（一）细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的变化 在线粒体，跨膜电位的维持部分依赖线粒体膜通透性转运孔（mitochondrial membrane permeability transition pore,MMP)。MMP的持续开放和关闭诱导和抑制细胞凋亡。大多数凋亡诱导剂引起的各种类型细胞凋亡都伴随MMP的破坏和线粒体跨膜电位的下降。而且MMP开放引起的后果几乎都是致死性的。（二）MMP开放导致线粒体释放casp

6、ases活化物。、MMP的开放伴随线粒体外膜的物理性损伤、线粒体外膜的物理性损伤导致定位于线粒体的caspases活化物的释放。,第三节 内源性细胞凋亡抑制物和Bcl-2基因家族一、内源性细胞凋亡抑制物、Bcl-2家族的抗凋亡成员、Caspase-8(FLICE)抑制蛋白（FLIP)、SODD(silencer of death domain)、IAP(inhibitor of apoptosis protein)、Survivin,二、Bcl-2家族的结构特点及其与功能的关系(一）结构特点、由两大结构域组成（）跨膜结构域（transmembrane region,TM.)（）Bcl-2同源结

7、构域（Bcl-2 homology,BH)、结构与功能关系（）TM结构域是Bcl-2定位于细胞膜内所必须又称信号挂靠序列（signal anchor sequence)（）BH结构域是Bcl-2家族各成员之间或Bcl-2家族成员和其他蛋白如Raf等相互作用的重要分子基础,三、Bcl-2家族蛋白的活性调节和效应机制、活性调节（）磷酸化（）水解灭活、活性机制（）影响细胞氧化还原状态（）影响浆膜的变化（）影响细胞内离子自内质网外流和向核内流（）抑制caspase-3活性,第四节 细胞凋亡异常和肿瘤发病学一、凋亡抑制基因Bcl-2和恶性肿瘤、恶性肿瘤中Bcl-2高表达、Bcl-2高表达增强肿瘤细胞对化

8、疗药物的耐受性、Bcl-2高表达单独存在不足以引起肿瘤，肿瘤的发生还有赖于其他事件的参与。,二、凋亡活化基因p53和恶性肿瘤、作为防止潜在恶性肿瘤生长和存活的应激反应信号途径中枢，在纺织肿瘤发生机制中发挥关键作用、阻遏细胞生长和诱导细胞凋亡,三、其他凋亡相关基因和恶性肿瘤、Bcr-abl蛋白 与CML和某些急性淋巴细胞性白血病存在该蛋白。功能（）诱导细胞转化，降低细胞凋亡速率（）调节Fas介导的凋亡、PML-RAR蛋白:与极大多数APL有关。功能:（）阻止APL分化，抑制细胞凋亡（）野生型PML蛋白参与多种因素诱导的细胞凋亡，并且不依赖caspase的活化。,第五节 细胞凋亡干预和肿瘤的治疗一、以诱导肿瘤细胞凋亡为目标的基因治疗策略（一）野生型p53基因介导的肿瘤治疗（二）其他凋亡诱导基因介导的肿瘤治疗（三）以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗二、以诱导肿瘤细胞凋亡为目标的非基因治疗三、三氧化二砷治疗血液肿瘤的研究,第六节 有待研究的问题一、细胞凋亡和细胞坏死的严格界别二、Caspase在细胞凋亡发生中的重要性和caspase非依赖的细胞凋亡。三、细胞凋亡机制的复杂性四、内质网在细胞凋亡中的重要性五、溶酶体和高尔基体与细胞凋亡,