冠心病调脂治疗现状与展望.ppt

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1、中国医学科学院 阜外心血管病医院Fu Wai Cardiovascular Hospital,CAMS 李 建 军(Jian-Jun Li,MD,PhD),冠心病调脂治疗现状与展望,Current Study Highlights in Atherosclerosis,Plaque:Unstable,ruptureEtiology:InflammationIntervention:Statin and others,2,Statins,Stable CAD:PCI vs Conservative Medical Management,Meta-analysis of 11 randomized

2、 trials;N=2,950,Katritsis DG et al.Circulation.2005;111:2906-12.,0,1,2,Risk ratio(95%Cl),Favors PCI,Favors Medical Management,近25年心血管医学主要进展(1),外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,近25年心血管医学主要进展(2),生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化 因果

3、关系斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节心肌病和心律失常易感性 遗传基础心力衰竭中体液因子作用 观念变更,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,近25年心血管医学的主要进展(3),药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物 溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,调脂治疗：热而不退？,心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的

4、边缘，实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中，高脂血 症是较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂，并声称 它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用,血脂异常的基本概念,TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA,B异常,血脂与冠心病研究简史（1）,1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖,血脂与冠心病研究简史（2）,人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念,

5、血脂异常与冠心病危险性,冠心病：发达国家人口最重要死因 年龄多是职业生涯的旺盛年华 新的危险因素不断发现，但血脂仍 是最重要的危险因素 血脂与其它危险因素具有协同作用,血 脂 异 常冠心病危险因素现有证据,临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退,临床流行病学（1）,弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念 正1：2规律（TC1%,CHD2%)七国研究(1958):TC吸烟、高血压安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病,临床流行病学（2）,英国心脏研究(1970):TC 比 HDL重要 多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层 脂质临床研究(1978):TC

6、/HDL-C 指标,冠心病一级预防（1）,生 活 习 惯 干 预洛杉矶退伍军人研究(1959):饮食干预多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压,冠心病一级预防（2）,药 物 干 预血脂冠心病试验(考来烯胺)：反1：2规律（TC1%,CHD2%)赫尔辛基研究(诺衡)：升高HDL意义西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生,冠心病二级预防(1),饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效,冠心病二级预防(2),药物干预 4S研究:首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心 病（MI）患者降脂治疗仍可获益,动脉粥样斑块消退(1),饮食控制、强化降脂 病变延

7、缓甚至消退 外科-部分回肠旁路术 病变停止发展或消退足量运动 1,400 kcal/W运动量AS改善,动脉粥样斑块消退(2),降脂研究：PLAC-I,II,Regress Study家族性血脂异常及 女性亦可获益,动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后）,调脂治疗认识转变（1）,视野：胆固醇血脂谱系统扫描方式：降脂调脂（升高HDL）力度：降至正常靶目标强化指标：冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0,调脂治疗认识转变（2）,作用：降脂非降脂作用病种：单一病种多病种方向：原发性 继发性异常思路：伴随的危险因子,血脂成分异常与冠心病（1）,1.LDL-C与TC升高

8、2.HDL-C降低（女性）3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多态性 ApoB升高与ApoA降低,血脂成分异常与冠心病（2）,医学真理的半衰期通常是很短的，但血脂治疗的主旨变化不大 NCEP ATP I,II,III是其具体体现 一级干预目标：LDL-C 二级干预目标：HDL-C,TG,调脂治疗的基本人群,冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常2个以上心血管危险因素,LDL-C干预的靶目标,一般人群 二个危险因素 120mg/dl冠心病 100mg/dl高危冠心病 70mg/dl,药物降脂的历史回顾,20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C

9、水平，可明显降 低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病（自杀、车 祸、癌症等）的死亡率,药物降脂的研究现状,5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE,5个里程碑意义研究小结,病情越重降脂效果越好得州研究（CHD-血脂-）：59：1WOSCOPS（CHD-血脂+）：30：1CARE 研究（CHD+血脂-）：22：1LIPID 研究（CHD+血脂-）：20：14S 研 究（CHD+血脂+）：13：1,药物降脂的现有共识,循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症）等

10、死亡率的降脂药物,PI=placebo;Rx=treatment,Mean LDL-C level at follow-up(mol/L),他汀类药物里程碑意义的研究,0,5,10,15,20,25,30,2.3,2.8,3.3,3.9,4.4,4.9,5.4,%with,CHD event,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,2Prevention,1Prevention,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-PI,HPS-Pl,HPS-Rx,GREACE-Pl,G

11、REACE-Rx,ASCOT-Pl,ASCOT-Rx,他汀类药物开创的诸多之最,第一个明显降低LDL-C而不良反应轻微药物 降低心血管事件最明显的心血管药物 全球销量最大的心血管药物 近20年来研究论文最多的心血管药物 第一个具有调脂外作用的降脂药物 第一个证实具有逆转斑块的心血管药物 研究中的“适应征”最宽的心血管药物 生产厂家最多的心血管药物,他汀类药物研究引发新课题,动脉粥样硬化病因学的新思考 动脉粥样斑块消退问题 他汀类药物的调脂外作用与炎症平衡策略 他汀撤药与心血管事件及其机制 他汀类药物长期治疗与顺从性相互关系 他汀类药物安全与有效性评估 他汀类药物的强化治疗的思路改进 他汀类药物

12、的规范化治疗的挑战,他汀带来降脂外作用的新概念,LDL-C,下降,乳糜微粒,和,VLDL,残粒,IDL,LDL-C,减少,恢复内皮功能,维持平滑肌功能,抗炎作用,减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬,细胞,平滑肌细胞,不同他汀类药物在,这些作用,机制方面,的表现有显著差异,他汀药物,动脉粥样硬化发病新学说,传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说,新 学 说内皮功能紊乱学说氧化应激学说炎症成因学说,共识：基因和环境及危险因素的共同作用,单克隆学说与肿瘤发生学相似性,Should atherosclerosis be considered a cancer of the vascular wal

13、l?Li J-J,et al.Med Hypotheses 2005;64:694-698.,Anti-proliferation,克隆学说带来治疗学的进步,Stent as a Drug-Delivery Platform,Anti-inflammation,动脉粥样硬化血栓形成与炎症,.,Presence of Multiple Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyper-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),Pla

14、que inflammation,Potential ACS,动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物,Disease progression,Atherosclerotic events,Inflammation:an important mechanisms for different entities of coronary artery disease,Li J-J.Chin Med J 2005;118:1489-1557.,Guest Review:Medical Progress,冠心病不同表现形式与炎症相关,Stable anginaACS(plaque rapture)X syndr

15、ome Variant anginaNo re-flow phenomenonSlow coronary flowCoronary artery ectasiaIn-stent restenosis,Clin Cardiol Heart Lung or CircInt J CardiolActa CardiolMed HypothesesClin Chim ActaCoron Artery DisAngiology,Withdrawal of statins:增加ACS患者心血管事件发生率,Circulation 2002;105:1446-1542.,Withdrawal of Statin

16、s:增加ACS患者心血管事件发生率,可能机制之一炎症因子反弹？,Li J-J,et al.Med Hypotheses 2006;66:478-586.,Withdrawal of statins:事件增加机制：炎症因子的“反弹”,_ Time Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7

17、0.16 0.310.15 8.7 0.8,Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2006;366:273-279.,CRP:心血管疾病危险的预测因子,Inflammatory Cascade and CVD,A-Z:CRP与2年心血管事件,30天时的CRP水平与累计2年时的心血管事件发生率有关,Circulation.2006;114:281-288.,ACS患者30天CRP水平分层与累计总死亡率相关,Circulation.2006;114:281-288.,A-Z:CRP与2年心血管事件,A-Z与PROVE IT 殊途同归(The lower in LDL-C and

18、CRP,The better in prognosis),4个月末时按CRP和LDL-C所达到的水平呈现的累计死亡率或心梗率,Circulation.2006;114:281-288.,30天时按CRP和LDL-C所达的水平呈现的由于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率,N Engl J Med 2005;352:20-8.,A to Z,PROVE IT,CRP:来自 A-Z 的启示,hsCRP在心血管疾病中的作用 炎症强度指标 可以作为预后工具 衡量治疗是否成功的炎症标志物他汀治疗后，hsCRP自然下降后给予其 治疗可其进一步降低CRP可能是动脉粥样硬化的直接参与者,他汀治疗可明显使其改善,C

19、irculation.2006;114:281-288.,CRP:心血管疾病致病因子,C-reactive Protein is notonly an InflammatoryMarker but also a directcause of CardiovascularDiseases.Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:499-506.,CRP刺激人单核细胞IL-6分泌,Li J-J,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.,CRP:激活致炎信号通路NF-B,CRP,他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li J-J,e

20、t al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.,短期他汀治疗对CRP影响,_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time-_ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)*p0.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0,Li J-J,et al.Clin Cardiol 2004;

21、26:506-511.,短期他汀治疗对CRP影响,P=0.05,P0.01,(10X),Li J-J,et al.Clin Cardiol 2004;26:506-511.,氟伐他汀抑制致炎因子导致的内皮细胞NF-B激活,NF-B,Free probe,CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+F,Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2005;353;53-60.,他汀提高机体抗炎因子IL-10水平,Mean IL-10(pg/mL)Time-20mg/d 80mg/d Day 0 16.21.2 15.81.0 Day 14 22.41

22、.4 28.51.7 Change(%)+6.2(36)*+12.7(45)*#,Li J-J,et al.Heart 2006;92:235-237.,他汀提高机体抗炎因子IL-10水平,P=0.01,P0.01,(IL-10 pg/dl),Li J-J,et al.Heart 2006;92:235-237.,Inflammation:a target for CHD,Imbalance of inflammation,Balance of inflammation,促炎,抗炎,促炎,抗炎,Statins,Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:252-256.,他汀类

23、药物应用新进展,他汀类药物降低骨折的危险性机理：增加骨骼的矿物质密度研究项目：7项 3项呈阳性结果 4项目无相关性原因：高TC与MBI与骨质疏松负相关,Arch Intern Med 2004;164:146,他汀类与顽固性高血压,改善内皮功能改善大血管顺从性降低收缩压与舒张压,央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL),研究设计：多中心、随机、安慰剂对照对象：19，342高血压患者（40-79岁）接受二种降压方案治疗，10，305名 TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/d或安慰剂治疗，随访3.3年结果：L组终点事件(Stroke,Coronary even

24、ts,Cardiovascular events)下降50%,他汀类与老年性痴呆,新近研究表明，他汀类药物可降低 老年性痴呆的发生率机制：老年性痴呆的发生与血24-s 羟化胆固醇（脑固醇）水平升高有 关，他汀类可明显降低脑固醇,他汀类提高心脏移植生存率,1999年-2002年 72例心脏移植8年随访35例术后4天开始应用辛伐他汀37例未应用他汀类药物结果：他汀组存活率88.6%比59.5%机制：与降低移植血管病有关 Wenke,et al.Circulation 2002;12:,他汀类改善扩心病心功能,Liao LY,et al.Circulation,2005;106药物：辛伐他汀20mg

25、/d-40mg/d改善特发性扩张性心肌病患者的症状4周治疗后射血分数增加17%,他汀类缩小心肌梗死范围,小鼠缺血再灌注模型（缺血60min，再灌注120min）他汀：辛伐他汀结果：心肌坏死面积减少40%机理：增加eNOs mRNA表达50%增加Nos活性58%,他汀延缓硝酸酯类药物耐受,Int J Cardiol 2004;46:24 48小时连续静脉给药产生耐药机理：巯基团 NO合成硝酸甘油受 体 神经内分泌 血容量他汀减少耐药机制：NO合成及活性增加,他汀类药物应用几个热点问题,中国医学科学院 阜外心血管病医院 Fu Wai Cardiovascular Hospital,CAMS 李 建

26、 军(Jian-Jun Li,MD,PhD),优化药物治疗是现代冠心病治疗主流,同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少70%5年中，每治疗7位患者，便可减少1例主要心血管事件,Fonarow,Yusuf et al.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 3):537-46.,降低LDL-C对冠心病发生与发展影响,一级预防试验,二级预防试验,50,70,110,130,150,170,190,90,210,有CHD事件的患者%,LDL-C,CARE-Rx,4S-Rx,LIPID-PL,4S-PL,CARE-PL,LIPID-Rx,AFCAPS-Rx,WOSCOPS

27、-Rx,WOSCOPS-PL,AFCAPS-PL,25,20,15,10,5,0,ASCOT-PL,ASCOT-Rx,HPS-Rx,HPS-PL,LRC-PL,LRC-Rx,POSCH-PL,POSCH-Rx,非他汀试验,(mg/dl),1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4(mmol/l),TNT-80A,TNT-10A,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,斑块形成:冠心病发生与发

28、展本质,斑块狭窄,支架术后,Herd et al,Am.J.Cardiol.,LCAS:氟伐他汀减轻斑块狭窄 1997,他汀问世引发斑块消退的研究,Baseline,October 6,199264%狭窄,Follow-up,April 10,1995 31%狭窄,30 months,动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后）,Degree of drug-induced plaque regression,Reversal:3.1%Asteroid:-7%Milano et al:-4.1%Conclusion:atheroma volume-10%after 1-2 years pharmaco

29、logic therapy,Components of drug-induced plaque regression,Lipid pool:highly acceptableFibrous:mild acceptableGround substance:mild acceptableOthers(smooth muscle cells,collagen deposition,calcification):remain unclear,CAMELOT4 placebo,IVUS:动脉粥样斑块的消退研究,进展,逆转,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,

30、70,80,90,100,110,ILLUSTRATE Atorvastatin+torcetrapib,ASTEROID rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSAL5 atorvastatin,ILLUSTRATEAtorvastatin,ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment;ILLUSTRATE,A-PLUS,ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin t

31、herapies but included placebo arms who received background statin therapy(90%,62%,80%and 84%respectively).*Values for PAV represent the prespecified measures in the cited studies:mean values,medians,or least-square means.,动脉粥样斑块体积改变的百分比*(%),平均LDL-C(mg/dL),他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他

32、汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,临床试验表明降至70mg/dl难度甚大,他汀类降低LDL-C：“6%”规律,10,20,40,80,LDL的下降(%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,0,依折麦布+辛伐他汀:显著降低LDL-C,Davidson,JACC 2002;40:2125,益适纯联合他汀治疗更有效降低CRP,ThomasPearson,MD,et al.,Am J Cardiol2007;99:17061713.,12 weeks therapy,他汀类药物引发的热点问

33、题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,他汀减少心血管事件需长期应用,JAMA.2006，295(17):2046-2056,12项Meta分析：ACS患者他汀治疗4个月内不能减少事件,他汀撤除后心血管事件增加与炎症有关,Circulation 2002;105:1446-1542.,Withdrawal of Statins:增加ACS患者心血管事件发生率可能机制之一 炎症因子反弹？,Li J-J,et al.Med Hypo 2006;

34、66:478.,Withdrawal of statins:事件增加机制：炎症因子的“反弹”,_ Time Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)_Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 _,Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2006;366:273-279

35、.,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,他汀类药物治疗的逃逸现象,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ,O Brien RC.Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀治疗的依从性问题：随时间下降,Ganse Eric Van et al,Current Medical Research and Opinions,Vol 21,1389-99,20

36、05.,Kesaniemi YA,et al.Eur J Clin Invest 1987;17:391-395,LDL-C,50 45 40,3 4 5（mmol/L）,=与最低十分位数的差异（P0.02）,115 154 192(mg/dL),血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关,胆固醇吸收（%）,CHD患者应用他汀类的反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）及合成（烯胆烷醇）的变化,从基线变化的%,-60,-40,-20,0,辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀 20-40 mg(n=105),胆固醇；烯胆烷醇/胆固醇比率,2,12,月,75,50,25,0,100,2,12,月,芸苔

37、甾醇./胆甾醇比率 胆甾烷醇/胆甾醇比率,Miettinen T.A.;Gylling H.et al J.Lab.Clin.Med 2003;141:131-7,他汀治疗改变胆固醇吸收特点,辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀 20-40 mg(n=105),他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,他汀带来降脂外作用的新概念,LDL-C,下降,乳糜微粒,和,VLDL,残粒,IDL,LDL-C,减少,恢复

38、内皮功能,维持平滑肌功能,抗炎作用,减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬,细胞,平滑肌细胞,不同他汀类药物在,这些作用,机制方面,的表现有显著差异,他汀药物,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎(Atherosclerosis Atheroscleritis),炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的 全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关与血管介入治疗的效果及并发症有关,Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症与冠心病的不同表现形式有关,Stable anginaACS(plaque rapture)X syndrome Variant anginaN

39、o re-flow phenomenonSlow coronary flowCoronary artery ectasiaIn-stent restenosisCoronary calcification,Clin Chim Heart Lung&Circ Int J Cardiol Coron Artery Dis Med Hypothese Clin Chim Acta Thromb Res Coron Artery Dis Ageing Res Rev,他汀抑制CRP刺激单核细胞分泌IL-6,Li J-J,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.,单

40、次大剂量他汀对CRP水平的影响,P=0.01,P0.05,(CRP mg/dl),Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2007;376:163-167.,他汀抑制CRP刺激引起的NF-B激活,NF-B,Free probe,CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+F,Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2005;353;53-60.,他汀提高UA患者抗炎因子IL-10水平,P=0.01,P0.01,(IL-10 pg/dl),Li J-J,et al.Heart 2006;92:235-237.,他汀治疗血脂与CRP

41、同时达标改善预后,他汀减少事件机制之一:促进炎症平衡,促炎与抗炎的新的平衡,促 炎,抗 炎,Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:252-256.,危险因子,干预措施,Statins,他汀抗炎作用与AS性疾病的不同阶段,Patel TN,et al.Eur Heart J 2007;28:664-672,CRP:AS性疾病的重要炎症标志物,CRP:心血管疾病的重要致病因子,C-reactive Protein is notonly an InflammatoryMarker but also a directcause of CardiovascularDiseases.

42、Li J-J.Med Hypoth 2004;62:499-506.,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,高,中,低,低,中,高,TC:HDL 比率,Ridker PM.Circulation 1998;97:20072011.,hs-CRP,相对危险性,炎症标志物CRP增加TC/HDL预测首次MI危险,炎症标志物CRP与冠心病预后,A to Z study,CRP与LDL-C联合预测冠心病预后,PROVE-IT Study,0,2,4,6,8,.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,CRP反映冠心病危险因素-高血压的预后,Blake et al.Circulat

43、ion.2003 Dec 16;108(24):2993-9.,Low CRP,Low BP,High CRP*,Low BP,Low CRP,High BP,High CRP*,High BP,CVD Event-freeSurvival Probability,Years of Follow-up,High CRP:3 mg/L,0,Meta-analysis:Statin on CRP,Low-density lipoprotein-dependent effect on CRP:89-98%Low-density lipoprotein-independent effect on CR

44、P:2-11%Conclusion:In clinical practice,most of the anti-effects of LDL-lowering therapies is related to the magnitude of changes in LDL.The potential non-LDL effects of statins on inflammation are much smaller in magnitude.,Kinlay S.J Am Coll Cardiol 2007;49:2003-2009.,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他

45、汀与动脉粥样硬化斑块消退 他汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,CAD调脂治疗理论问题的思考,充分证据证实大多数心血管疾病高危患者接受中等剂量他汀治疗有效降低心血管事件！在稳定性冠心病人群，效益出现显著性差异需要1年以上的长期治疗！他汀类药物有肯定的多效性作用！,LDL-C 降低到何种程度将不会产生任何效益？HDL-C 目标值是多少？他汀类药物减少心血管 事件的治疗药物中，有 多少归功于LDL-C的降 低，有多少归功于其多 效性？,我们知道的,我们不知道的,事件%,随访月数,普伐他汀 40mg(26.

46、3%),阿托伐他汀 80mg(22.4%),16%RRR（2年）(p=0.005),30,25,20,15,10,5,0,PROVE-IT:拉开强化治疗的序幕,N Engl J Med 2004;350,16%,Anti-inflammatory effects,PROVE IT亚组:总死亡率或主要CVE,年龄 65,年龄 65,男性,女性,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,糖尿病,无糖尿病,2年事件发生率 RR 强化降脂组 一般降脂组13.7%23.0%26.2%24.8%20.3%27.0%19.1%28.8%34.6%16.1%21.0%24.6%4.2%28.1%29.5%2

47、1.2%20.1%25.0%4.8%27.5%28.9%20.8%20.6%25.5%21.4%21.7%26.7%11.2%23.1%26.0%34.1%20.1%28.2%7.0%23.5%25.6%,以往使用他汀,已往未使用他汀,强化降脂组优,一般降脂组优,LDL-C 125,LDL-C 125,p=0.02,HDL-C 40,HDL-C 40,Hayward RA et al.Ann Intern Med 2006;145:520-530,追求更低LDL-C目标值：证据充分吗？,LDL-C降低的相对风险和绝对风险,Hayward RA et al.Ann Intern Med 2006

48、;145:520-530,LDL-C同样降低30mg/dl带来益处确有不同,65岁白人女性2型糖尿病SBP:145Hg,HDL-C:21mg/dlTG:300mg/dlHbA1c:7%,60岁白人女性2型糖尿病SBP:125Hg,HDL-C:55mg/dlTG:100mg/dlHbA1c:7%,LDL-C降低幅度并非心血管风险 降低的独立预测因子,Hayward RA et al.Ann Intern Med 2006;145:520-530,心脏保护研究2002,结果LDC-C分层,入选LDC-C%分层,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略 他汀与动脉粥样硬化斑块消退 他

49、汀类药物降LDL的6%规律 他汀类药物撤药与心血管事件 他汀类药物耐受与脱逸现象 他汀类药物的多效性作用 他汀类药物与肿瘤及中风,LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险,目的:评估他汀应用相关的不良反应与LDL-C降低 之间的相互关系 对象：收集23 项大规模前瞻性随机临床实验数据人群数目：309,506（person-years follow-up data）观察指标：LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌 症发生率统计学方法：权重单变量回归法（weight univariate regression）分析每10万人年相关不良反应发生率,Alsheikh-Ali AA,et al.

50、J Am Coll Cardiol 2007;50:409-418.,LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险,结果 1:LDL-C降低的百分数及绝对值与肝酶升高及 肌溶解风险增加无关险 结果 2:大剂量应用时，LDL-C每降低10%，肝酶升 高及肌溶解风险明显增加结果 3:癌症风险与研究终点时获得的LDL-C减少负相关结论 1:他汀治疗相关的肝酶升高、肌溶解不良反应风 险与治疗后LDL-C降低程度无关结论 2:癌症风险与他汀治疗后获得的终点LDL-C水平 明显相关,Alsheikh-Ali AA,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:409-418.,他汀类药