儿童哮喘的长期管理.ppt

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1、,儿童哮喘的长期管理,Jose A.Castro-Rodriguez,MD,PhDEscuela de MedicinaPontificia Universidad Catlica de Chile,Con,利益冲突:在过去3年内，我曾接受过作为阿斯利康、葛兰素史克、MerckSharpDhone、诺华和赛诺菲的顾问及讲者所资助的酬金,第一个,Areteo de Capadocia,120-200 dC,最后一个 工作组,“.如果跑步、锻炼或其他任何形式的运动时出现呼吸困难，则称为哮喘.,工作组,最佳外部证据,个体临床技能,患者评价和期望,EBM,The EBM Triad,证据等级,Intr

2、oduction.Thorax 2003;58(Suppl I):i1-i92,推荐等级,与证据强度而不是临床意义有关 重要临床领域的低等级推荐意见应促进研究,哮喘的年发病率:,Yunginger,et al.,Am Rev Resp Dis,1992,岁,(发病率 x 100,00 人/年),Yunginger,et al.,Am Rev Resp Dis,1992,80%,US,1964-1983,Kuehni C,et al.ERJ 2002,按年龄分层的哮喘控制差异,瑞士,控制不佳的喘息患者比例,睡眠障碍,言语受限性发作,娱乐受限,家庭活动受限,紧急GP诊视,住院,年龄（岁）,出生时肺

3、功能低下,出生时BHR,变应性哮喘伴 BHR,肥胖伴月经初潮过早,儿童哮喘的不同表现型,Castro-Rodrguez JA,et al.Allergy et Immunop 2010,美国Tucson 出生队列,早期一过性 喘息者,非变应性喘息者,IgE相关喘息/哮喘,喘息现患率,年龄（岁）,ALSPAC 出生队列研究,Henderson J.et al Thorax 2008,母亲哮喘，变态反应，最低的 PFT,高 HRB,母亲哮喘,非变态反应，PFT 异常,低 HRB,n=6265,UK采用LCA,年龄（月）,早期一过性（16%）中间性（3%）持续性（7%）,长时间早期（9%）迟发性（1

4、6%）从未/少见（59%）,表5.得出的表现型和临床转归之间的相关性强度和方向,表现型,哮喘 变应性,早期一过性长时间早期中间发作型迟发型持续性,喘息发生概率,我如何确诊3岁以内儿童的哮喘?,哮喘预测指数(API),反复发作的喘息3岁以内，每年发作 3 次,+,1条主要标准或2条次要标准,主要标准:-父母哮喘史-医生诊断的变态反应性皮炎 次要标准:-医生诊断的过敏性鼻炎-与感冒无关的喘息-血液嗜酸性粒细胞 4%,Castro-Rodrguez JA,et al AJRCCM 2000,*Worldwide PrizeMontreal,Canada 2002,2007,2014,预测年幼儿哮喘的

5、API及其他指数,表I.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的特征,表II.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的价值,哮喘的风险 灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值,+LR：阳性似然比（灵敏度/1-特异度）；-LR：阴性似然比（1-灵敏度/特异度）,Castro-Rodriguez JA.JACI,August 2010,应采用哪种参数进行诊断工具的评估?,似然比,Castro-Rodriguez JA,et al.Eur Respir Monogr 2012,API 用于预测年幼儿哮喘仍是非常有用的工具:可使正确诊断哮喘的概率提高2到4倍

6、!,图1.哮喘预测指数（API）在发生哮喘的学龄期低、中、高危人群的各种假设情境中的应用,API（似然比：7.3）,Keklikian E,et al.Ped Pulmonol 2010,采用哮喘预测指数预测婴儿的肺功能下降,n=50(11.9 m)API+n=41(12.3 m)API-,在未使用控制药物的婴幼儿中，哮喘预测指数与FeNO的相关性,n=52(5-36 m)31 API+,21 API-,Balinotti JE,et al.Arch Argent Pediatr 2013,正常水平,在婴儿中哮喘预测指数与呼出气一氧化氮（FeNO）的关系,n=27(11.4 5 m)18 AP

7、I+,9 API-,Castro-Rodriguez JA,et al.J of Asthma 2013,哮喘预测指数,阴性,阳性,GINA 2014:哮喘治疗步骤,治疗步骤,按需使用速效 2-激动剂,选择一种,选择一种,增加一种或一种以上,增加一种或两种,低剂量吸入 糖皮质激素,低剂量ICS加长效 2-激动剂,中或高剂量ICS,白三烯调节剂,加长效2-激动剂,中剂量ICS,白三烯调节剂,缓释型茶碱,低剂量ICS 加白三烯调节剂,低剂量ICS加缓释型茶碱,低剂量ICS加cromones,按需使用速效2-激动剂,首选控制药物选择,其他选择,儿童哮喘的长期管理,第2步:ICS与安慰剂比较,吸入激素

8、与安慰剂用于5岁以下儿童的疗效比较,需要全身激素治疗的喘息急性发作,NNT:7,Castro-Rodriguez JA&Rodrigo G.Pediatrics 2009,用于哮喘 vs.反复发作的喘息更好相同点:过敏体质，布地奈德/氟替卡松，MDI/雾化器，婴儿/学龄前儿童，研究的持续时间和质量,29 estudios n=3592,第2步,用于5岁及以下儿童的ICS每日低剂量（mcg）,二丙酸倍氯米松(HFA)100 布地奈德 pMDI+储雾罐 200雾化吸入布地奈德 500丙酸氟替卡松(HFA)100环索奈德 160糠酸莫米松 未研究曲安奈德 未研究,*GINA,2014,用于6-11岁

9、儿童 的ICS每日低、中、高剂量（mcg）,*GINA,2014,%,Bender,B.Ann Allergy Asthma Immunol,2000,n:27例轻/中度哮喘患者，前瞻性随访6个月National Jewish,Denver,CO,依从性最差:较年长儿童、青少年、非白人、状况较差的家庭,治疗依从性评估:报告 vs.药罐重量 vs.电子定量给药器,儿童报告,母亲报告,药罐重量,电子定量给药器,Krishnan et al.JACI 2011,ICS的治疗依从性：儿童哮喘管理项目临床试验的辅助研究,年,自我报告变化值p0.001,客观检测变化值p0.001,处方的%，均值（SE）,

10、每日一次的布地奈德吸入混悬液用于婴幼儿持续性哮喘的治疗,Kemp JP et al.Ann Allergy Asthma Immunol 1999,n=359(6月龄到8岁)普米克令舒 vs.安慰剂 via Pari LC-Jet Plus x 12 周,布地奈德吸入混悬液治疗组,夜间哮喘症状评分与基线相比的改变,日间哮喘症状评分与基线相比的改变,FEV1相比基线的平均变化（L）,布地奈德吸入混悬液用于吸入激素依赖型持续性哮喘幼儿的有效性和安全性,Shapiro G et al.J Allergy Clin Immunol 1998,n=178(4 到8岁)普米克令舒 vs.安慰剂 via P

11、ari LC-Jet Plus x 12 周,夜间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）,日间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）,用于11 岁以下儿童近期发作的轻度持续性哮喘的早期干预:START 试验,n=1974(5 到 10 岁)在常规治疗的基础上布地奈德200ug OD vs.安慰剂 x 3 年 通过都保给药,Chen Y-Z,et al.Pediatr Allergy Immunol 2006,主要终点:首次发生重度哮喘相关事件(SARE)的时间首次SARE的风险 风险比0.60(0.40-0.90),p=0.012,图1.3年的START试验中，11岁以下儿童使用支气管扩张剂后的1秒钟

12、用力呼气容积（FEV1）,FEV1（%预计值）,布地奈德常规治疗,第2步:ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较,儿童哮喘的长期管理,LTRA维持治疗 vs.安慰剂,白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗,Brodlie MCastro-Rodriguez JA,Cochrane Collaboration 2014,unpublished,第2步,有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数,发生一次或一次以上HRU的受试者人数,间歇性 LTRA vs.安慰剂,Brodlie MCastro-Rodriguez JA,Cochrane Collaborati

13、on 2014,unpublished,第2步,白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗,发生一次或一次以上需口服激素的发作的受试者人数,有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数,有一次或一次以上ED就诊的患者人数,第2步:ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较,儿童哮喘的长期管理,ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较,N=18项 RCT 研究(n=3757 例患者),NNT:24,Castro-Rodriguez JA&Rodrigo G.2010 Arch Dis Chilhood,需用全身激素的哮喘急性发作,第2步,N=

14、18项 RCT 研究(n=3757 例患者),Castro-Rodriguez JA&Rodrigo G.2010 Arch Dis Chilhood,安全保障数量:133（逆转使用ICS时所见的哮喘急性发作风险显著下降所需的研究数量),第2步,ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较,表2.哮喘急性发作的敏感性分析（ICS与孟鲁斯特比较）,交互作用检验RR（95%CI）,亚组比较,研究持续时间（24周18,22,25-26vs.24周14,19,21）,研究质量（418-19,22,25vs.414,21,26）,资助者（制药公司14,18-19,22 vs.独立完成21,25）,布地

15、奈德吸入混悬液与孟鲁斯特用于2-4岁轻度持续性哮喘儿童的比较,Szefler S et al.The Journal of Allergy and Clinical Immunology:In Practice2013,N=202(2 到 8岁)BIS 0.5 mg 或 孟鲁斯特 4 to 5 mg OD,无需其他药物的估测概率,无需口服激素治疗的估测概率,随机分组后时间（月）,第2步:ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较,儿童哮喘的长期管理,N=7 项RCT 研究(n=1367 例患者),Rodrigo GJ&Castro-Rodri

16、guez JA.Respiratory Med 2013,第2步,ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较,哮喘急性发作,Castro-Rodriguez JA&Rodrigo G.2010 Arch Dis Chilhood,Rodrigo GJ&Castro-Rodriguez JA.Respir Med 2013,ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较,第2步:ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较 第3步:ICS与 ICS+孟鲁斯特的比较,儿童哮喘的长期管理,ICS与孟鲁斯特+ICS用于学

17、龄儿童和青少年的疗效比较,NNT:24,Castro-Rodriguez JA&Rodrigo G.2010 Arch Dis Chilhood,需用全身激素的哮喘急性发作,第3步,Double Dose of ICS VS ICS+LTRA,Jat GC,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;97(3):397-401,Budesonide 400g,Budesonide 200g+LTRA,第2步:ICS与安慰剂比较孟鲁斯特与安慰剂比较ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较 第3步:ICS与 ICS+孟鲁斯特的比较 高剂量ICS 与 IC

18、S+LABA比较,儿童哮喘的长期管理,Paso 4-5:Agregar Omalizumab vs.placebo,LABA+ICS 与较高剂量的ICS用于儿童的比较,Castro-Rodriguez JA,Rodrigo G.Pediatrics 2012,需用全身激素的哮喘急性发作:,9 项RCT,n=1641,NNT=9,第3步,Castro-Rodriguez JA,Rodrigo G.Pediatrics 2012,晨间和夜间 PEF的平均变化,第3步,LABA+ICS 与较高剂量的ICS相比，明显减少了急救药物的使用，提高了短期生长速度(0.66 cm/年),LABA+ICS 与较

19、高剂量的ICS用于儿童的比较,Lemanske et al.NEJM 2010,n=182(6-17岁)氟替卡松 250 bid氟替卡松 100+沙美特罗 50 bid.氟替卡松 100 bid+孟鲁司特 od.,BADGER,接受ICS治疗且哮喘未控制的儿童的升阶梯治疗,第3步,BADGER,Rodrigo G.Castro-Rodriguez JA.PulmonPharm&Therapy 2009,N=92 项RCT 研究(n=74,092 例患者)危及生命的哮喘急性发作风险:,第3步,常规使用ICS单药治疗或联合长效-激动剂治疗用于哮喘的安全性系统综述,第2步:ICS与安慰剂比较 孟鲁斯

20、特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较 第3步:ICS与 ICS+孟鲁斯特的比较 高剂量ICS 与 ICS+LABA比较,儿童哮喘的长期管理,第4步:增加奥马珠单抗与安慰剂比较,Rodrigo,Neffen,Castro-Rodriguez.Chest 2011,NNTB=10,至少一次哮喘急性发作的风险:,抗IgE(奥马珠单抗)在成人和儿童中的作用,第4步,8 RCT,n=3429(2项 RCT，5-12 岁儿童,n=900),图2.比较奥马珠单抗和安慰剂的研究在稳定激素治疗期结束时，至少有一次哮喘急性发作的患者人数的汇总相对风险（及95%CI）,ICS和全身激

21、素用于儿童急性哮喘的比较系统综述,住院,Beckhaus A,Riutort MC,Castro-Rodriguez JA.Pediatr Pulmonol 2013,N=8项 RCT(2-18岁),n=797,需额外使用全身激素,NBZ(1 RCT)RR:0.12(95%CI:0.02 to 0.91),I2=0%pMDI(3 RCT)RR:3.35(95%CI:1.20 to 9.35),I2=0%,N=8 RCT(2-18yrs),n=797,Beckhaus A,Riutort MC,Castro-Rodriguez JA.Pediatr Pulmonol 2013,ICS和全身激素用

22、于儿童急性哮喘的比较系统综述,n=118(6-10 岁)中国广州,Chen AH,et al,Respirology 2013,治疗2小时的完全缓解率:84.7%(布地奈德)vs.46.4%(对照),p=0.004需全身激素的患者比例:16.9%(布地奈德)vs.46.%(对照),p=0.011,高剂量雾化吸入布地奈德用于中重度哮喘患儿急性发作的作用：一项随机、双盲、安慰剂对照研究,表5 两个治疗组基线时和治疗后的各个时间点的肺功能参数,BUD组相比对照组1-0，治疗后0小时到1小时的差异；2-1，治疗后1小时到2小时的差异，BUD，布地奈德；FEV1，1秒钟用力呼气容积,参数,0小时相比基线

23、的升高值1小时相比基线的升高值2小时相比基线的升高值,-ICS 优于安慰剂(5岁以下)-对于“病毒诱发的哮喘”，孟鲁斯特每日或间歇用药与安慰剂等效(5岁以下)-ICS 优于孟鲁斯特(6 到 18 岁)-ICS 每日用药 优于ICS间歇用药(1 到 18 岁)-ICS+LABA 与ICS剂量加倍等效(但生长方面的副作用较小)-奥马珠单抗 优于安慰剂（6到18岁）,儿童哮喘的长期管理,jcastrome,谢谢!,Szefler S.,et al JACI 2005,Respuesta Funcin Pulmonar:Fluticasona(100ug bid)vs.Montelukast(5-10

24、mg/d).Estudio CLIC,n=144(6-17 aos,asma leve-moderada)R,D-B,cruzado,x 16 sem.,Respuesta clnica,funcional y bioqumica a Fluticasona(100ug bid)vs.Montelukast.CLIC,n=127(6-17 aos,asma leve-moderada)Fluticasone 100 ug bid vs.Montelukast 5-10 mg/d R,D-B,cruzado,x 16 sem.,Zeiger R et al.JACI 2006,90%outcomes Fluticasone better than Montelukast,Szefler S.,et al JACI 2005,Respuesta Fenotipos Asma:Fluticasona(100ug bid)y Montelukast(5-10mg/d).Estudio CLIC,n=144(6-17 aos,asma leve-moderada)R,D-B,cruzado,x 16sem,