传出神经药理部分.ppt

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1、传出神经系统药理概论,第6章,第一节 传出神经系统的组成,传出神经系统按解剖学分类,运动NS,神经细胞间传递信号的化学物质叫神经递质.传出神经的神经递质:乙酰胆碱(Acetycholine,ACh):所有交感神经与副交感神经的节前纤维支配肾上腺髓质的节前纤维副交感神经的节后纤维支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的交感神经节后纤维所有运动神经谓之胆碱能神经,传出神经按递质分类,去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE):大部分交感神经的节后纤维支配肾上腺髓质的嗜铬细胞的交感神经节后纤维谓之去甲肾上腺素能神经,Ach,Ach,Ach,Ach,NE,Ach,EPI/NE,Ach,Ach,躯体神经,

2、交感神经,交感神经,交感神经,副交感神经,节后纤维,去甲肾上腺素能,节后纤维，胆碱能神经,肾上腺髓质,运动神经纤维,汗腺,心肌平滑肌腺体,骨骼肌,节前纤维,胆碱能神经,神经节,神经节,神经节,心肌平滑肌腺体,视频”传出神经分类”,第二节 传出神经系统的递质与受体,传出神经系统药物的基本作用点,递质(transmitter)受体(receptor),化学传递学说,1921 Loewi 蛙心实验：迷走N兴奋，释放一种物质，此物质使蛙心抑制 此后 Dale 证明此物质是乙酰胆碱1946 Von Euler 交感N节后纤维的递质是去甲肾上腺素,一、传出神经系统的递质,二、传出神经突触的超微结构,突触前

3、膜突触间隙（15-1000nm）突触后膜,突触模式图,三、传出神经系统递质的转运过程,视频”递质的代谢”,去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)的合成,乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)的合成,传出神经系统递质的释放,动作电位引起去极化,Ca 离子流入突触前膜,囊泡外吐，量子释放,电化学偶连,突触后电位产生,递质的释放共同特征,胞裂外排（exocytosis）其他机制：药物置换,Ca2+,递质作用的消除,酶的灭活,NA的失活：摄取1释放后立即被摄入神经末梢；75-90%,通过胺泵 摄取2被非神经组织摄取，被COMT和MAO代谢；,乙酰胆碱的失活：胆碱酯酶水解,再摄取,二、

4、传出神经系统的受体,命名:受体递质/药物 传出神经系统的受体 胆碱受体 肾上腺素受体,胆碱受体,毒蕈碱型(M)-副交感节后纤维(阿托品)烟碱型受体(N)N1-神经节细胞膜 N2-骨骼肌细胞膜,M1-神经节细胞和腺体细胞(哌仑西平)M2-心脏M3-平滑肌和腺体 M4，M5,毒蕈碱型胆碱受体的分布与功能,烟碱型胆碱受体的分布与功能,肾上腺素受体,受体 1-突触后膜(哌唑嗪)2-突触前膜 受体 1-心脏 2-支气管平滑肌,多巴胺受体能选择性地与 DA 结合的受体。分为：D1 受体位于肾、肠系膜、心脑血管平滑肌、心肌处的多巴胺受体。D2 受体位于交感神经节及突触前膜的多巴胺受体。,传出神经递质效应的分

5、子机制,1.G蛋白偶联受体,胆碱能神经受体,M受体：M15,M1,3,5:G蛋白偶连 DG/IP3,兴奋M2,4:G蛋白偶连 抑制AC/cAMP,K+，抑制作用,肾上腺素能受体,-受体1A,1B,1D:DG/IP3,兴奋,2A,2B,2c:抑制AC/cAMP,Ca2+,抑制,2.配体门控通道型受体 N胆碱受体：既是受体,又是离子通道,N受体(N1,N2)：Ca2+,Na+,K+,离子通道开放，兴奋,3.多巴胺受体,DA1(orD1):G蛋白偶连 AC/cAMP,兴奋DA2(or D2):G蛋白偶连 AC/cAMP，Ca2+,K+(外流),抑制,第三节传出神经系统的生理功能,传出神经系统的生物效

6、应,多数器官受两大类传出神经的双重支配NE能神经兴奋：适应机体“应激”心脏、皮肤粘膜和内脏血管、血压支气管和胃肠道平滑肌、瞳孔、血糖胆碱能神经兴奋：节前：神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加 节后：与NE能神经兴奋作用相反,战斗或逃跑 休息与消化,2与2受体,2,突触前膜受体2受体激活引起负反馈（NA释放减少）2受体激活则为正反馈（NA释放增加）受体共存 受体共同存在 于某些器官，但还是有主次 之分,第四节传出神经系统药物的基本作用与分类,一、传出神经系统药物的基本作用方式,（一）直接作用于受体 激动药（agonist)阻断药（blocker),(二)影响递质：,释放：麻黄碱、间羟胺NE释放、氨甲酰

7、胆碱ACh释放1.影响递质释放：释放:可乐定、碳酸锂NE释放,+,-,2.影响递质转运、贮存：利血平、可卡因、去甲丙米嗪,3.影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体激动药,第7章,分类,M,N胆碱受体激动药：乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果芸香碱N胆碱受体激动药：烟碱,胆碱酯类：乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱,生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素,第一节 M胆碱受体激动药,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（匹鲁卡品，pilocarpine),-南美灌木-毛果芸香属毛果芸香叶-Isolated in 1875,化学结构：叔胺(较易跨BBB),药理作用作用机制：选择性激动M受体，产生M样作

8、用。以眼和腺体最明显,对心血管的影响小。,1.对眼睛的作用(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使 虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压房水产生及回流,(3)调节痉挛 兴奋睫状肌M受体 睫状肌(环状）收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,M胆碱受体阻断药的作用,M胆碱受体激动药的作用,2.腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显 3.平滑肌：兴奋肠道、支气管、子宫、膀 胱、胆囊和胆道平滑肌 大剂量下：哮喘，胃肠绞痛,药理作用,临床应用1治疗青光眼 青光眼特征：眼内压、视力、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的

9、原因：,毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体 粘连。3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放 疗后的口腔干燥。,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，可 用阿托品对抗。注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,烟碱（尼古丁,nicotine）山梗菜碱（lobelie）,N胆碱受体激动药（自学）,抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶复活药cholinesterase inhibitorand AchE reactivators,第8章,一、胆碱酯酶,真性胆碱酯

10、酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰甲胆碱,假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,胆碱酯酶的结构,胆碱酯酶的作用机制,胆碱酯酶的乙酰化和胆碱的释放,乙酰化的AchE的羰基与水分子中的羟基作用，完全游离出乙酸,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明neostigmine难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类organophophate,新斯的明neostigmine,口服吸收少而不规则不易透过血脑屏障不易透过角膜,氨甲酰基,易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明与AchE结合,使之失活,作用机制,氨甲酰化

11、-AchE缓慢水解，AchE游离复活,需要几小时,药理作用,抑制AchE直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体促进运动神经末梢释放Ach 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房,临床应用,重症肌无力：Ach受体，口服给药 作用持续24h 腹气胀和尿潴留阵发性室上性心动过速非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,不良反应,过量：胆碱能作用所致 恶心、呕吐、腹痛 肌肉颤动 措施：减量或用阿托品对抗禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、哮喘、帕金森氏症,吡啶斯的明（pyriostigmine）作用稍弱而过量中毒较少 重症肌无力安贝氯铵：amb

12、enonium 兼具抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用 重症肌无力腾喜龙：tensilon，作用时间很短，诊断？,毒扁豆碱(physostigmine)依色林（eserine）,生物碱，水溶液不稳定。毒性大，选择性作用差叔胺类 易通过粘膜，具有中枢作用，对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久临床应用：青光眼副作用：调节痉挛性、头痛,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用：作用机理用途起效作用维持刺激性 浓度性质不良反应,降低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱12%稳定调节痉挛,降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5 min1-2天强0.05%

13、不稳定，易分解，避光保存调节痉挛,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类（organophosphate）神经毒剂塔崩Tabun(GA)：1936-易于制造杀林Sarin(GB)：1938-通过吸入致死梭曼Soman(GD)1944-快速致死，吸入、接触VX毒气：吸入或接触致死杀虫剂敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、对硫磷,有机磷酸酯的基本结构,沙林,中毒机制,水解缓慢,需要几天到十几天！,AChE的老化,磷酰化的酶 老化的酶,有机磷酸酯的酶抑特征,不可逆。必须等待新生胆碱酯酶也抑制假胆碱酯酶可被 CYP450代谢，在

14、昆虫体内不被代谢.可“老化”高度脂溶性易挥发,急性毒性,M M、N CNS症状M样症状眼：缩瞳，视力模糊，眼痛；腺体：分泌增多，流涎和出汗；呼吸系统：呼吸困难和肺水肿。胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。泌尿系统：小便失禁。心血管系统：心率减慢和血压（，）,中毒症状,N样症状交感和副交感神经节（N1）胃肠道、腺体、眼（Ach）心血管（NA）骨骼肌运动终板（N2）肌束颤动 呼吸肌麻痹,中枢症状：脑内Ach兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐昏迷BP，呼吸停止,慢性毒性：长期接触引起 血中AchE，神经衰弱征候群较突出 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！,三、胆碱酯酶复

15、活药cholinesterase reactivators,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定(PAM)氯磷定(PAM-CL),肟,作用机制,肟类化合物肟类化合物中的羟基具有比水更强的碱性，更快与磷酰基结合,作用机制,肟基中的亲核基团攻击磷原子,作用机制,酶的复活,解毒疗效,对酶复活效果因有机磷酸酯类而异；对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效恢复酶活性：对骨骼肌肌颤对植物神经系统功能 对CNS中毒症状（昏迷）也有效应与阿托品合用,碘解磷定（派姆，PAM）,不良反应,由注射过快和剂量过大引起轻度乏力、视力模糊、眩晕恶心、呕吐和心动过速咽痛和其它

16、碘反应本身也可抑制AchE，中毒程度加重,解磷定的局限,对氨甲酰-AChE无效大剂量反而抑制AChE由于存在季胺盐，很难跨过血脑屏障“老化”磷酰化-AChE 对解磷定的反应差,氯磷定（PAM-Cl）,水溶性高，性质稳定；给药方便副作用较PAM小,有机磷酸酯类中毒的防治,预防急性中毒的治疗1.清除和避免再吸收毒物 清洗皮肤、洗胃(敌百虫勿用碱性液洗胃！)硫酸镁导泻2.积极使用解毒药 及早、足量、反复注射阿托品（M）与胆碱酯酶复活药合用（N2）慢性中毒的治疗:,抗胆碱酯酶药的其它应用,石杉碱甲(Huperzine A):选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记忆保持的作用 应用于痴呆患者和脑

17、器质性病变引起的记忆障碍,视频“有机磷中毒”,胆碱受体阻断剂M-cholinoceptor-blocking drugs,第9章,胆碱受体阻断药cholinoceptor blocking drugs,分类受体选择性不同：M，N1，N2临床用途不同：平滑肌解痉药（东莨菪碱）神经节阻断药（六甲双铵）骨骼肌松弛药（琥珀胆碱）中枢性抗胆碱药（苯海索）,第一节 M胆碱受体阻断药,一、阿托品类生物碱,历史与化学,生物碱左旋莨菪碱 消旋莨菪碱（阿托品）,来源：颠茄曼陀罗莨菪洋金花,阿托品(Atropine),竞争性M受体阻断药对M受体选择性低大剂量也可阻断N1受体，1受体较大剂量可入中枢,药理作用,阿托品

18、的药理作用广泛，各器官对阿托品的敏感性各异。随着剂量的增加依次出现：腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降心率增快中枢作用,抑制腺体分泌：唾液、汗泪支气管胃酸口干、乏汗 有何用途?,1.腺体作用,扩瞳、升高眼压、调节麻痹（远视）禁用于青光眼有何用途？,2.眼睛作用,解痉(解除平滑肌痉挛)：痉挛状态效果显著 胃肠道膀胱逼尿肌输尿管胆道支气管、子宫平滑肌：有何用途？,3.平滑肌作用,（1）心率：，阻断突触前膜M1受体（1mg）（2）房室传导：拮抗迷走神经过度兴奋所致传导阻滞,4.心脏作用,M1受体的激活通过负反馈作用抑制乙酰胆碱的释放,5.血管和血压作用 大剂量皮肤血管扩张，

19、与抗胆碱作用无关；血压（-）6.中枢神经系统作用：12mg 即可兴奋延脑和大脑 25mg 兴奋加强，焦虑，谵妄 10mg 中毒：幻觉、定向障碍、惊厥由兴奋 抑制（昏迷、呼吸麻痹）,体内过程,口服吸收迅速，1 h即达Cmax，t1/2为4 h;维持34 h可穿透血脑屏障，也可透过胎盘肌注后12 h内有85%88%经尿排出,临床应用,解除平滑肌痉挛:用于消化道或胆道功能紊乱的急性疼痛用于肾绞痛或痉挛性尿闭的解痉 制止腺体分泌:麻醉前给药缓慢型心律失常:窦房阻滞,房室阻滞解救有机磷酸酯类或拟胆碱药所致急性中毒.,眼科:虹膜睫状体炎在睫状肌麻痹下行折射检查查眼底和验光(尤儿童)抗休克:感染性休克,不良

20、反应,0.5mg:心率,略口干及乏汗1mg:心率,口干及瞳孔放大2mg:心悸,显著口干及瞳孔放大;视近物模糊5mg:上述症状加重;CNS症状;小便困难;肠蠕动减少10mg:CNS兴奋严重;呼吸加快加深;昏迷和呼吸麻痹,阿托品中毒解救,清除药物,注射新斯的明等抗胆碱酯酶药解救有机磷酸酯类用阿托品过量,禁用以上药物,可用安定等中枢抑制药物,禁忌,青光眼前列腺肥大胃食管反流,麻痹性肠梗阻老年人慎用,山莨菪碱(anisodamine,654-2),特点：扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的1/201/10解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛本品不通过血脑屏障，中枢

21、兴奋作用很少青光眼及前列腺肥大者禁用,东莨菪碱(scopolamine),特点：东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠麻醉前给药抗晕动病治疗帕金森病禁忌症同阿托品,二、阿托品合成代用品,一、扩瞳药:后马托品,托吡卡胺 特点：扩瞳、调节麻痹较阿托品快、短、弱适用于替代阿托品用于眼科检查儿童需用阿托品,二.合成解痉药,季铵类:丙胺太林(普鲁本辛)对胃肠M受体选择性高,抑制作用强而持久,中枢作用弱,有一定神经节阻断作用 叔胺类:胃复康 作用与普鲁本辛类似,但具有安定作用 两者均适用于胃、十二指肠溃疡及胃肠痉挛,肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists),第

22、10章,概述,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺：由三部分组成：苯环、碳链、氨基,第一节 构效关系与分类,分类,儿茶酚胺类,非儿茶酚胺类,儿茶酚胺类,Natural去甲肾上腺素 Norepinephrine:,1肾上腺素:,多巴胺:D,1,1(also some NE release)Synthetic左旋异肾上腺素Levonordefrin:2,(1)异丙肾上腺素 Isoproterenol:多巴酚丁胺:1,非儿茶酚胺类,直接作用的沙丁胺醇：Albuterol:2可乐宁：Clonidine:2 苯肾上腺素：Phenylephrine:1 混合方式作用麻黄素：Ephedrine:(CN

23、S),和 NE 释放间接作用(促进 NE 释放)酪胺:,1安非他明:(CNS),1(DA和 5-HT 释放),一、构效关系(SAR),1.儿茶酚胺的结构儿茶酚胺药物作用强，维持时间短,易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活苯环去掉一个-OH,外周作用减弱，作用时间延长；去掉2个-OH，中枢作用增强，作用时间延长，不被COMT代谢,2.烷胺侧链碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱被羟基取代，脂溶性下降，中枢作用降低，外周作用增强,3.胺基上的H决定药物对、受体选择性被甲基到叔丁基，对alpha

24、受体选择性减弱，对增强，不易被COMT和MAO破坏如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性,二、分 类,受体激动药肾上腺素受体激动药，受体激动药 受体激动药,第二节 受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)体内过程本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。禁与碱性药物配伍、避光保存,1,药理作用作用机制：激动11受体对2受体无作用激动突触前膜2 受体，负反馈 抑制NA的释放。,?,1.血管激动血管1受体,使

25、血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力(3)激动突触前膜2受体,2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常3.血压小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小,临床应用1.休克2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压3.上消化道出血不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭,

26、间羟胺(metaraminol 阿拉明，aramine)为人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体1受体。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。,作用特点1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱因不被MAO灭活，故升压作用持久2.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死,3.1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱,去氧肾上腺素(苯氧肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)甲氧明(me

27、thoxamine)作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显,临床应用1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢3.扩瞳，为快速短效扩瞳药，常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹,可乐宁(clonidine),见抗高血压药,三、2受体激动剂,第三节 受体激动剂,肾上腺素(adrenaline,AD；epinephrine，EPi)肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%NA 苯乙胺-N-

28、甲基转移酶 AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,体内过程AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持1030min。0.250.5mg/次皮下注射极量1mg/次心内注射：0.250.5mg/次，用生理盐水稀释10倍静脉注射或滴注：0.51mg/次,药理作用作用机制：激动1=1=2受体1.心脏 激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动,2.血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张冠状血管扩张 腺苷作用,3.血

29、压小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张后降压效应,Epinephrine Reversal,4.支气管激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿5.胃肠平滑肌张力降低6.血糖升高：激动 受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取,临床应用1.心脏聚停:心室内注射2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜 水肿，过敏

30、介质释放，呼吸困难AD：激动1、1受体，血压升高 激动2受体，支气管扩张，抑制过敏 介质释放，呼吸困难改善,3.支气管哮喘:支气管哮喘急性发作4.与局麻药配伍目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3 mg)5.青光眼,不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者,麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成作用机制：1.直接作用：激动1、2、1、2受体2.间接作用：促进神经末梢释放NA,作用特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定，口

31、服有效2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持36 h)3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关,临床应用1.防治轻度支气管哮喘2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.51%溶液滴鼻3.防治低血压状态：麻醉引起4.缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘膜症状,多巴胺(dopamine,DA)DA为NA的前体物，药用为人工合成品体内过程 1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效 2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT 所灭活，作用时间短 3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用,药理作用作用机制：激动1、1及DA受

32、体1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不引起心率失常,3.激动DA受体(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1;肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿,临床应用1.治疗各种休克，是理想的抗休克药 因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25 g/kg/min。用药前必需补足血容量2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全,第四节 受体激动药,一、1，2受体激动剂,异丙肾上腺素(isoprenaline

33、,ISO)药用为人工合成品体内过程1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活2.气雾剂吸入给药，吸收较快3.舌下给药，舌下静脉丛吸收4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。,药理作用作用机制：激动1=2，对受体无作用1.心脏激动1受体，其作用比NA、AD强,但不易引起心律失常,2.血管激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加3.血压兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降4.扩张支气管：激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放,临床应用1.支气管哮喘：用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药2.房室传导阻滞:治疗房室传导

34、阻滞，舌下或静脉滴注给药3.心脏聚停:比AD作用强，心室内注射4.感染性休克:应补足血容量,不良反应1.心悸、头晕2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动禁用于冠心病，心肌炎及甲亢,二、1受体激动药多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药 右旋体：阻断1受体，激动受体 左旋体：激动1受体，对受体激动作用弱,作用机制：选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量对2受体作用很弱，对1受体几无作用与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速,临床应用1.心力衰竭：心肌梗塞引起的心力衰竭特点:是选择性激动1受体，增加心收缩力和心输

35、出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据 ISO不能用于心力衰竭2.抗休克,不良反应可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗,三、2受体激动药,见平喘药,拟肾上腺素药基本作用的比较,拟肾上腺素药对血压的影响,肾上腺素受体阻断药,第11章,第一节 受体阻断药分类 1.短效类(竞争性受体阻断药):酚妥拉明(苄胺唑啉,Phentolamine)妥拉唑啉(tolazoline)2.长效类(非竞争性受体阻断药):酚苄明(Pheoxbenzamine),作用 1.血管和血压:阻断受体和直接舒张血管,小动 脉和小

36、静脉扩张,血压下降 2.兴奋心脏:血压下降,反射性兴奋心脏 阻断神经末梢突触前膜2受 体,促进NA释放 3.酚妥拉明和妥拉唑啉有拟胆碱和 组胺作用,酚苄明有抗组胺作用,应用 1.短效类:(1)外周血管痉挛性疾病:肢端动脉痉挛的雷诺病,血栓闭塞性脉管炎(2)静滴NA外漏(3)抗休克:感染性和出血休克(4)充血性心力衰竭和急性心肌梗塞:扩张小动脉和小静脉,使心脏前后负荷(5)嗜铬细胞瘤的诊断和此病引起的高血压危象以及手术前准备,2.长效类:(1)外周血管痉挛性疾病(2)抗休克(3)嗜铬细胞瘤的治疗,不良反应,1.体位性低血压:必要时可给予NA 2.酚妥拉明和妥拉唑啉的拟胆碱作用:腹痛,腹泻,胃酸过

37、多,胃炎,溃疡病和冠心 病病人慎用,第二节 受体阻断药分类1.1,2受体阻断药：(1)普萘洛尔(心得安,Propranolol),吲哚洛尔(心得静)噻吗洛尔(噻吗心安)(2)强效和长效药:波吲洛尔,卡地洛尔2.1受体阻断药:美托洛尔(甲氧乙心安),阿替洛尔,醋丁洛尔,作用1.1受体阻断作用:(1)心血管系统:心脏抑制:阻断心脏1受体,使心率减慢,收缩力减弱,心输出量降低,心肌耗氧量减少 血管收缩:由于具有较弱的血管2受体阻断作用以及心脏抑制反射地兴奋交感神经,引起血管收缩,使肝、肾等器官和冠脉血流量减少 降压作用:对正常人BP无影响，但对高血压患者有明显降压作用,(2)支气管收缩:阻断支气管平

38、滑肌2受体,使平滑肌收缩,对哮喘患者可诱发或加重哮喘发作(3)代谢:抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解;减弱AD引起的升血糖反应(4)减少肾素分泌:,2.内在拟交感活性:有些受体阻断药如吲哚洛尔和醋丁洛尔.还具有微弱的受体激动作用3.膜稳定作用:受体阻断药能降低细胞膜对 Na+,K+等阳离子的通透性,但治疗作用与膜稳定作用无关,受体阻断药作用的比较,药物 受体阻断 效价 内在拟 膜稳定 作用 交感活性 作用 1 2 吲哚洛尔+5-10+醋丁洛尔+-0.5+普萘洛尔+1-+纳多洛尔+2-4-噻吗洛尔+5-10-美托洛尔+-0.5-2-阿替洛尔+-1-,应用1、过速型心律失常、高血压病2、心绞痛、心肌

39、梗塞（1）降低心肌耗氧量（2）降低血粘度，防止血小板聚集和血栓形成3、慢性心功能不全4、甲亢和甲亢危象的辅助治疗及甲亢的 术前准备 甲亢者受体明显增多,通过阻断受体可控制交感神经兴奋.症状如震颤、心动过速等,5、青光眼：抑制房水形成、降低眼内压，用噻吗洛尔滴眼主要用于原发 性开角型青光眼，也适用于某些继发性青光眼，疗效与毛果芸香碱相仿或略佳6、偏头痛：可能与抑制脑血管扩张有关,不良反应1、诱发或加剧支气管哮喘：哮喘病人禁1、2受体阻断药。1受体阻断药或具有内在拟交感活性药也应慎用2、心脏抑制和外周血管痉挛：禁用于严重心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞：外周血管痉孪性疾病3、反跳现象：长期治

40、疗后突然停药，可引起病情恶化，可能是受体向上调节（体数目增多）所致,一、非选择性受体阻断剂普萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25 h 2.首关消除强，6070%；生物利用度低,仅为30%3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘,4.典型受体阻断药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)特点：1.阻断12，比普萘洛尔强6倍 2.增加肾血流量，肾功能不全者的首选 3.无膜稳定作用及内在拟交感活性 4.纳多洛尔在体

41、内代谢不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t 1012 h，每天给药一次,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）特点：1.最强 受体的阻断作用2.无膜稳定作用及内在拟交感活性3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼,吲哚洛尔(pindolol,心得静)特点：1.受体阻断强2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗，心肌抑制作用轻,二、选择受体阻断剂 阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）特点：1.为选择性1受体阻断药2.降压效果比较好。阿替洛尔维持时间比较长，每天给药一次3.无内在拟交感活性,三、，受体阻断剂拉贝洛尔(labetalol)特点：1.阻断1受体受体，受体阻断作用比1受体强510倍。2.可减慢心率，减少心排出量3.适应于各型高血压病的治疗,