常见中枢神经系统感染的诊治进展.ppt

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1、Welcome,常见中枢神经系统感染的诊治进展,提要,迄今，化脓性脑膜炎（化脑）、结核性脑膜炎（结脑）和病毒性脑炎（病脑）仍是小儿中枢神经系统（CNS）常见的感染性疾病。它们的预后与早期诊断、及时合理的治疗密切相关脑脊液（CSF）常规检查仍是诊断CNS感染性疾病的一种重要的基本手段，但随现代医学的发展已有很多新技术和实验方法如免疫、酶学检验、PCR等技术应用于快速诊断，有助于病原学诊断,提要,在治疗中抗生素、抗病毒剂等的更新换代，为治疗CNS感染性疾病开辟了新的途径如化脑的治疗中，以头孢类药物为代表，取得较好的疗效；结脑的治疗应予三药以上联合用药；在病脑的治疗中，阿昔洛韦（无环鸟苷）、更昔洛韦

2、被认为是治疗疱疹病毒脑炎较有效的药物激素在这些CNS感染性疾病中有不同的应用目的和使用方法，且评价不一,病毒性脑炎研究进展,概述病原学的研究进展发病机理诊断治疗进展,化脓性脑膜炎的诊治进展,病原学发病机理传统的CSF常规检查CSF中某些成分的检查技术应用免疫技术对病原菌的检测CT或MRI检查治疗 液体疗法 抗菌治疗 其他治疗,结核性脑膜炎诊治进展,结核感染的流行病学变迁结脑的诊断问题脑脊液诊断进展 生化诊断 免疫学检测 病原学检测TBM的治疗,end,概述,急性病毒性脑炎是指由病毒引起的CNS急性感染。因全年散发，又称急性散发性脑炎迄今，已知有100余种病毒可引起脑炎，但常见的为埃可病毒、柯萨

3、奇病毒、腺病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒、流行性感冒病毒、巨细胞包涵体病毒、EB-病毒、腮腺炎病毒等,病原学的研究进展,近年病病病原学的研究有不少进展：国内报道中，已较普遍可以鉴定的病毒以肠道病毒为最多，如柯萨奇A组2，47，9，10，16，B16；埃可病毒19，1125，27，30等型；此外有些其他肠道病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒等少见的如雪鞋野兔病毒、布尼安病毒等在我国南方地区也有报道；一些病毒在某些地区和季节可造成小流行,病原学的研究进展,据近年国外及国内的报道，在病脑中，尤其重症病脑由疱疹病毒所致者占相当比例其中单纯疮疹病毒脑炎（herpes simplex virous enceph

4、alitis，简称HSE）是由单纯疱疹病毒（HSV）所致的急性脑炎，是非流行性脑炎中最常见类型，占所有脑炎的219在美国推测HSE的发病率为l2例/100万人口，病死率为4070，因此值得重视,病原学的研究进展,1999年美国儿科杂志报道了法国医生关于EB病毒致小儿病脑的研究，发现其临床特点为急起发病，进展迅速，由共济失调、吞咽困难，很快转为意识障碍而需机械通气治疗，一般在3个月后渐恢复。呼吁应加强预防接种,病原学的研究进展,比利时学者报道EB病脑，其开始表现为持续1周的头痛，主要为前额紧张性疼痛，伴晨起呕吐，2d后左前臂和手出现轻微麻痹和一过性的运动失调，但无发热和抽搐出现双侧基底节水肿和颅

5、内高压时，EEG示右侧枕颞区明显不对称性高电压慢波，但无尖峰；而MRI正常；EB病毒血清学检查为IgG1/1100，IgM+；CSF:pro36mg/ml，Glu58mg/ml，WBC448106/(0.78,0.10),病原学的研究进展,虽在EEG上缺乏周期性复合波和明显地神经放射性图像，仍予阿昔洛韦(15mg/kg3d)治疗，治疗效果良好提示对于EB病毒传染应引起注意，必须及时治疗，注意定期检查EEG，以防出现癫痫,病原学的研究进展,台湾学者报道55例感染后脑炎，男31例，女24例，发病年龄为9个月14(平均6.8)，其中麻疹病毒6例，风疹病毒3例，腮腺炎病毒11例，水痘病毒3例，EB病毒

6、14例，支原体感染5例，不明病原者11例主要临床症状：发热(58%)、头痛和/或呕吐(36%)、抽搐(38%)、肌无力(5.5%)主要体征：神志改变(71%)、脑膜刺激征(26%)、脑干征(18%)、运动失调(9.1%)、小脑征(2%)。严重者窒息(2例)、昏迷(9例)、四肢瘫(5例)、脑干功能失调(5例)、癫痫持续状态(2例),病原学的研究进展,香港学者报道了11年间急性胃肠相关脑病514例儿童的研究，其中69例(男37例、女32例)有惊厥(13%)，其中细菌培养阳性者13例(19%)、轮状病毒阳性者20例，大部分病例在冬季(38例，55%)，其他分别在春季20例，秋季7例，夏季4例大部分患

7、儿出现全身强直-阵挛性发作，持续时间5min，不伴发热。43例(62%)腹泻或抽搐前出现反复性呕吐，53例(77%)抽搐期间出现12d腹泻，5例(7%)在第一个48重复发作，惊厥消失之后出现轻度发热,病原学的研究进展,轮状病毒感染者大多出现反复性、长期性惊厥，大部分有轻度脱水且无电解质和酸碱失衡，12例脑电图(EEG)(17%)出现局灶性尖波，大部分患儿为发作后慢波。轮状病毒感染者显示弥散性高电压性慢波，且持续时间长达12周，甚至几个月，临床预后好,发病机理,除病毒在被感染的局部复制、间接侵犯CNS以及病毒侵入人体后直接侵犯CNS外日本学者于1999年在病毒学杂志报道了HSV-动物实验模型中的

8、研究，HSV-感染5d后在嗅球和脑干检测到诱导型一氧化氮合成酶mRNA(iRNA mRNA)，而且在小脑、大脑等不同的部位亦可检测到此物质及抗氧化酶血红素-1，发现iRNA的表达与病毒增殖密切相关，提示一氧化氮合酶所致过量的一氧化氮(NO)是脑炎发病中的因素之一,发病机理,日本学者对怀胎12的大田鼠，采用剖腹术给胎盘接种上腮腺炎病毒，通过HE染色和腮腺炎病毒免疫组化方法观察0、2、4、7、13日龄时脑组织的变化，主要为脑室区和室管膜层超微结构0、2日龄时在神经上皮组织细胞、假复层室管膜细胞、侧脑室脉络膜发现腮腺炎病毒病毒抗原4日龄时最主要的病理改变为室管膜表面炎性浸润7日龄时出现侧脑室轻度扩大

9、和脑室水肿,发病机理,13日龄时中脑导水管丧失室管膜细胞而导致阻塞，同时大脑皮质出现大量小的萎缩性神经元，而且电镜显示有大量包涵体在室管膜细胞、皮质上皮细胞、脑室区神经上皮细胞，没有发现病毒核壳体，胞浆膜出芽和反折证实腮腺炎病毒性脑炎皮质变薄与下列因素有关：1.神经上皮细胞的病毒感染导致神经元退行性变性 2.导水管狭窄引起脑室扩大,发病机理,而且他们采用免疫组化方法对不同日龄大田鼠腮腺炎病毒导致脑积水的观察，发现在2日龄时脑室周围水肿、室管膜细胞丧失、脑室扩大、腮腺炎病毒抗原在脑组织中的分布、脑积水在室管膜和脉络丛白质毛细血管处的破坏程度均比30日龄时严重表明皮质病毒感染与脑实质血管周围神经胶

10、质的发育不全有关；脑室周围的水肿与室管膜和BBB紧密连接的通透性有关提示BBB的成熟程度与腮腺病毒导致脑积水的敏感性密切相关,发病机理,日本学者通过对有轮状病毒感染引起的腹泻或无腹泻症状，但出现NS症状(包括良性惊厥、Reyes综合征、急性坏死性脑炎)的患儿脑组织或CSF中病毒基因的检测，发现不论是否有NS病变，其患儿大便都能发现轮状病毒RNA基因，但在CSF中其蛋白产物VP7并不与此一致提示肠道感染的轮状病毒侵入血液进入CNS而引起神经病变，而且发现其他腹泻病毒如肠腺病毒、星状病毒，对于NS和肠道有相同的亲合性和致病性,诊断,临床表现仍是能作出早期诊断的重要依据。发热、头痛、呕吐、惊厥等可存

11、在于一般病毒性脑炎在HSE，早期的头痛、性格改变等症状在幼儿易被忽视在发热以后，继之重要的是病灶性NS受累表现(出现病灶症状及NS状况普遍恶化，为HSE所具有的典型表现)。症状和体征多以颞叶和额叶症状为突出,诊断,CSF检查CSF常规：WBC，0数百个/mm3，L占优势，Pro含量通常正常至中度HSE患儿的CSF检查在初起病时可正常，在起病后23日异常率可达9097%，故必要时应复查。少数可能维持正常。HSE部分病例CSF蛋白质含量于感染期呈渐进性增高,诊断,免疫技术应用已有报道应用ELISA及荧光免疫法在CSF中检得HSV抗原，特异性较高；此外免疫酶点技术也可能具较高敏感度相当多的研究报道在

12、HSV患者的CSF中产生特异的抗HSV抗体，但抗体增高多在病程第2周25HSV原发感染在疾病一至几周后血清抗体可为阳性，有利于HSE的回顾性诊断，如CSF中特异性IgM抗体阳性则可早期确诊,诊断,PCR华盛顿大学对怀疑HSE病人的CSF进行了PCR检测，认为PCR对HSE的诊断有较高的灵敏性和特异性，为临床合理应用阿昔络韦提供了科学依据丹麦哥本哈根大学对364140例怀疑HSE的4026份CSF和血清标本用新的ELISA检测单纯疱疹鞘内抗体产物(ELISA ITT)，同时对1962份CSF采用PCR检测。33例HSE病人ELISA ITT和PCR阳性,诊断,PCR对33例病人还进行了临床症状、

13、体征及其它实验方法的检测和评估，结果较符合HSE（死亡3例），假阳性主要与标本间的污染有关，改变标本处理方法后再无假阳性出现提示常规用PCR对1型和2型HSE的诊断灵敏、特异，与血清学ITT方法结合诊断率更高，在症状出现至住院数周内均有价值,诊断,脑电图病脑的EEG常有双侧弥漫性慢波异常阵发性单侧性痫性放电常与HSE相关，也可有不规则慢活动，尖波和各种棘波在儿童HSE中EEG表现有异常并有局灶性改变，可能是最早的，有定位意义的实验室检查,诊断,影象学诊断CT扫描：轻症或早期可无异常，重症者影象学改变为非特异性炎症性表现，如脑水肿、低密度改变等HSE患儿可在颞区表现低密度改变，经注造影剂后可有增

14、强，占位效应，或有水肿和出血表现。这些有时也对预后估计有一定意义；MRI更可对颞底区显示高信号区（T2 加权）,诊断,脑活检据国外报道，脑活检仍被认为是唯一临床可行的快速诊断方法，并认为脑活检的并发症（如出血等），并不太多（2）由于取材部位和时间的原因，4脑活检可能有假阴性结果，故阴性者不能完全除外HSE脑组织可作病毒分离和电镜检查，找到细胞核内包涵体可助确诊但以脑活检来用作诊断，目前尚未被普遍接受,治疗进展,病脑目前临床上仍以综合治疗为主，包括降颅压、降温、止痉、肾上腺皮质激素（以下简称激素）及支持治疗发展较快的是抗病毒药物的治疗与免疫调节治疗改善脑炎的预后与早期诊断和合适的治疗有关，而改善

15、群体健康水平、公共卫生条件及广泛使用和研制新疫苗是降低病毒性感染发生的重要措施,治疗进展,一般综合治疗：虽不同病毒造成脑部损害的特征不一样，重点在于控制高热、惊厥、减轻脑水肿，防止脑疝形成和呼吸衰竭的发生对高热可用物理降温和药物降温；对惊厥可用安定、氯硝西泮静注或苯巴比妥肌注止痉；对颅内高压和脑水肿积极降颅压处理重症病脑时，脑水肿是造成颅高压的主要原因，脑水肿合并脑疝或呼吸衰竭是最大的威胁。对有脑疝形成可能者，处理上除应用激素外，脱水剂在脑水肿的处理上占有重要地位,治疗进展,甘露醇是最常用的第一线脱水剂甘油能部分经代谢转化成二氧化碳和水，有较强的脱水作用，很少引起电解质紊乱和反跳。剂量为0.5

16、1g/kg，临床上多使用10%甘油非渗透性利尿剂如速尿或利尿酸通过利尿，使全身脱水，并有抑制CSF生成作用，剂量为每次0.22mg/kg，应注意与脱水剂交替使用对反复多次用甘露醇和利尿剂脱水治疗的患儿适当兼顾电解质失衡问题。注意病情的特殊变化，输液过程中采取虞氏的七种“边补边脱”的输液方案，抓住主要矛盾,治疗进展,关于激素治疗机体对入侵病毒的免疫应答包括免疫保护和免疫损伤两个方面：病毒处于血行期内，体内的免疫调节反应对病毒产生抗体 病毒进入神经细胞后繁殖并破坏细胞，激发免疫损伤，造成颅内各部位的炎症性改变，引起脑水肿的变化,治疗进展,关于激素治疗激素在病毒感染的使用一直留存争论：一方面，实验证

17、明激素可抑制干扰素和抗体生成，因此认为激素易致病毒感染扩散对机体不利，同时激素的免疫抑制作用又不利于机体的防御功能，并可能引起继发的细菌感染，给治疗带来困难另一方面，国内外学者认为激素减轻脑水肿疗效确切，颅高压时，其降压作用大大增强，其作用机制在于激素减轻炎症反应，降低毛细血管通透性，保护BBB，消除脑水肿，故认为激素对V感染有益无害,治疗进展,关于激素治疗经验证明对重症病脑如激素使用得当，能有利于消除炎症和脑水肿，从而降低脑炎死亡率和减少NS后遗症一般认为，在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素并同时配合有效抗病毒药物使用，随后尽快停用，可能是合理的一

18、般认为DXM效果较好，剂量0.51mg/kg，每日36次。宜早期、短程、静脉途径使用,治疗进展,抗病毒药物治疗近些年来，随着化学、分子生物学和病毒学的发展，抗病毒药物的研究不断深入，已经发现或正在研制能识别宿主细胞和特异病毒的药物，作用于病毒在细胞内吸附、穿入和脱壳、病毒基因和蛋白复制、装配和释放的不同阶段,治疗进展,无环鸟苷(ACV，阿昔洛韦)：系广谱抗病毒药物，特别对单纯疱疹病毒作用最强，为Ara-A的160倍，对水痘病毒也有一定抑制作用ACV实际上是一种前药形式，在体内经胸腺嘧啶核苷激酶作用转变为单碱酸无环鸟苷，进一步在病毒感染的细胞内磷酸化成为三磷酸无环鸟苷，因其结构近似三磷酸鸟苷，被

19、病毒复制DNA时错误地接纳，随后导致病毒DNA链的中断，达到抑制病毒繁殖的目的,治疗进展,ACV特异性抗疱疹病毒，是目前公认的最有希望的抗HSV药物。易通过血脑屏障，对机体毒性亦较低。剂量每日2030mg/kg，加入葡萄糖或生理盐水100ml稀释维持1h静脉缓慢滴入，8h 1次，疗程710天,治疗进展,比利时学者采用阿昔洛韦治疗HSE 28例，年龄为9个月16，随访观察212，大部分(71%)症状持续少于2，常见症状有发热(68%)、神志改变(68%)、抽搐(68%)。37%出现局限性抽搐。结果2例(7%)死亡，26例(93%)病情恢复，其中10例(36%)留有神经系统后遗症；在平均年龄、症状

20、持续时间、脑电图、预后之间无相互联系。格拉斯哥评分在有后遗症的患儿(7.71.5)明显低于无后遗症者(111.7)提示阿昔洛韦能够明显改善神经系统症状，有利于病情恢复，改善预后,治疗进展,国内外资料表明HSV脑炎病死率为40%70%，在使用ACV后，病死率降为16%28%。此外，动物试验证实ACV尚有对HSV的预防作用 脱氧无环鸟苷(DCV)为ACV的前体药，在体内转化成ACV作用。治疗剂量的ACV和DCV，对正常细胞无影响,治疗进展,免疫调节治疗由于目前尚无特效高选择性抗病毒药物，因此在抗病毒药物研制同时，也在努力研究免疫调节药物在抗病毒治疗中的应用,治疗进展,干扰素(IFN）人体有三种类型

21、的干扰素：-IFN由外周血白细胞产生，-IFN来源于成纤维细胞，-IFN来源于淋巴母细胞IFN为广谱抗病毒制剂。人类IFN均可与细胞表面特异受体结合，从而诱导细胞内抗病毒酶的产生，间接发挥抗病毒作用一般认为IFN对病毒的转录、翻译、装配、释放过程均有抑制作用,治疗进展,干扰素(IFN）目前有人白细胞制成的-IFN和基因工程细菌合成的-IFN供应一般认为-IFN治疗病毒感染，-IFN兼有抗病毒感染和免疫调节作用用于病脑剂量多采用大剂量每日100万U/次，缓慢静滴或肌注，疗程35天，亦可小剂量每日410万U，疗程57天。因IFN不具抗原性，不致癌，临床已较广泛使用,治疗进展,输血及血制品因血及新鲜

22、血浆中含多种抗体,对病毒感染起到辅助作用，用量每次510ml/kg，隔日或3日1次。IVIG比血浆中IgG含量高且纯，效果更好。具有抗病毒和抗细菌广泛的抗体谱，与抗病毒药物在治疗病毒感染中有协同作用，尚具潜在退热作用。用量200400mg/kg/d，疗程5天或大剂量12g/kg/d，1次用药即可,治疗进展,白细胞介素(IL)如IL-为淋巴细胞分泌的一种因子，与患者淋巴细胞在体外共育后，能诱导外周淋巴细胞释放-IFN，使抗V能力和自然杀伤功能增强。国内有人用于临床辅助治疗病毒感染，剂量为每次1万U/日，肌注，或5万U/次，静滴近来国外文献动物实验中有注射IL-12治疗中枢疱疹病毒感染的报告，能促

23、使CMV和HSV感染恢复,治疗进展,虽有不少报告应用免疫制剂治疗小儿病毒感染，但应指出血制品使用中注意的问题：1.作为辅助治疗用于免疫水平低下和免疫抑制状态的重症病例 2.血制品使用的副作用及安全性 3.IVIG价格昂贵，不宜作为常规治疗，防止盲目滥用。,治疗进展,其他治疗近来关注到在炎症时缺血再灌注损伤过程中，大量细胞外钙离子内流引起钙失调，故临床有报告使用钙离子阻滞剂如尼莫地平或西比灵用于治疗重症脑炎病例上述药物选择性阻滞缺血炎症区病理状态下离子超载，而不影响正常细胞钙平衡，增加脑组织抗缺氧的能力。有利于重症病脑的康复，取得一定疗效。尼莫地平1.5mg/kg，每日3次；西比灵0.150.2

24、mg/kg，每日1次，均可通过口服或鼻饲，疗程2周,治疗进展,1999年美国学者采用齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、尼非纳维(nelfinavir)，戈昔洛维(gancilovir)对HIV1和巨细胞病毒(CMV)所致的脑炎有较好疗效日本学者报道1-单甲基精氨酸(1NMMA)可抑制抗氧化血红素-1，达到治疗目的，而且疗效较好，不但抽搐、瘫痪等症状明显改善，并且可降低病死率,治疗进展,国际小儿神经学杂志1999年报道德国科隆大学学者尽管采用阿昔洛韦及其他药物疗法，但脑水肿和脑疝所致的病死率仍达30%左右，当他们采用前颞叶切除减压术后，患者病情明显改善。认为该手

25、术是治疗幕上疝的有效疗法，可起到双侧减压及减轻病变损害的作用台湾学者对55例感染后脑炎采用对症治疗，其中激素治疗17例(31%)、止惊18例(33%)、甘露醇治疗19例(35%)，疗程平均37.6。大部分都临床恢复(70%)，其中遗留症有抽搐(7.3%)、运动失调(5.5%)、行为异常(3.6%),治疗进展,南非学者通过对腊斯默森脑炎CSF中细胞因子的检测，发现TNF高达300pg/ml，开始给予激素治疗，1月后TNF恢复正常水平，但由于激素的副作用，改用酞胺哌啶酮(TNF抑制剂)治疗，病情明显好转，TNF一直保持正常提示酞胺哌啶酮能够明显改善瘫痪，有潜在的抗惊厥作用,治疗进展,总之，病脑的治

26、疗需综合治疗，依照不同的病原，不同的病情，不同的药源及经济负担因素综合考虑，积极治疗,病原学,任何细菌都可引起脑膜炎在欧美各国，流感杆菌所占比例较高在我国以脑膜炎双球菌、肺炎链球菌及流感杆菌为最多见，占小儿化脑总数2/3以上；其次为金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌其他如变形杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌等较少见，炭疽杆菌、布氏杆菌、产气荚膜杆菌、李氏单胞菌、摩拟多型菌等亦可致病,病原学,不同年龄小儿感染的致病菌也有很大差异，肺炎链球菌和流感杆菌脑膜炎以婴儿多见；大肠杆菌脑膜炎多见于3个月以内婴儿，尤以2周内为多；2周以上婴儿尚可见到金黄色葡萄球菌及变形杆菌脑膜炎,发病机理,化脑通常是由菌

27、血症发展而来，鼻咽部粘膜是B型流感杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎双球菌脑膜炎的寄居部位细菌进入血循环后，其荚膜可干扰单核吞噬细胞系统的调理吞噬作用，且未经免疫的机体缺少IgA和IgM荚膜抗体，或有备解素系统等其它免疫缺陷者更无法克服细菌荚膜的抗吞噬作用细菌不能被吞噬，而通过BBB薄弱部位的脉络丛或脑微血管进入CNS并迅速繁殖,发病机理,G-菌释放脂多糖（LPS）内毒素，G+菌释放出细菌壁成分肽聚糖-磷壁酸肽（peptidoglycan-teicloic），两者都是炎症的主要介质，可激活补体系统、激肽系统和凝血系统，导致-内啡肽和各种细胞因子的释放其中由内皮细胞或胶质细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）在

28、细菌或内毒素攻击后最先出现在循环血液中，在诸多因子中起关键作用,发病机理,IL-1能活化靶细胞，合成并释放血小板活化因子、前列腺素、一氧化氮等舒血管物质，与TNF起同等重要作用，二者同时存在时，作用大大加强，从而造成内皮细胞损伤；BBB通透性增加和凝血机制的激活以及大量的细胞进入蛛网膜下腔并释放出毒性物质最终导致细胞毒性脑水肿，血管性脑水肿，颅内压升高和脑血流量减少等一系列病理生理改变,发病机理,这些由细胞因子诱导的炎症反应在脑脊液已无菌后仍可继续存在，这可能是化脓性脑膜炎发生慢性炎症性后遗症的原因之一少数化脓性脑膜炎可由一邻近组织感染扩散所致，如鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、皮样囊肿通道、眼眶蜂窝

29、织炎、颅或脊柱骨髓炎、穿通性脑外伤和脑脊膜膨出感染等,传统的CSF常规检查,CSF常规CSF涂片检查及细菌培养获阳性结果，为确诊化脑的有力依据。但随着医疗条件改善，常在发热早期已应用抗菌药物，故阳性率普遍不高。所以对治疗不顺利者，应反复多次作CSF、硬膜下积液、血培养及涂片检查CSF常规检查，因其可行、方便，在典型病例中仍有较大可靠性，即使在有许多新技术开展的今天，仍不失为基本方法,传统的CSF常规检查,CSF常规在生化检查中，蛋白质含量中度以上增高，多提示为细菌性感染可能。蛋白质含量持续增高，提示可能存在椎管真性阻塞。CSF中糖量取决于血糖浓度。同时测定CSF及血糖浓度对诊断有参考价值。如C

30、SF糖/血糖浓度之比值低于0.4，或CSF糖浓度绝对值低于2.2mmol/L（约为40mg/dl）的正常值低限，可以疑为细菌性脑膜炎但不可否认，仍有部分细菌性脑膜炎（包括化脑、结脑）病例的CSF糖量正常,脑脊液中某些成分的检查技术,肿瘤坏死因子(TNF)TNF为一多功能生物因子，能通过一系列免疫调节作用而提高机体免疫防护力在实验性化脑动物和化脑患儿的CSF中发现TNF阳性，且早期出现，而实验性病脑鼠和病脑患儿的CSF中未测到该因子说明CSF中TNF测定对化脑早期诊断有助。CSF和血清TNF的检测尚可有助预后判断，血清TNF增高，提示预后不良,脑脊液中某些成分的检查技术,磷酸己糖异构酶（PHI）

31、为糖分解代谢酶之一，广泛分布于各组织在化脑患儿脑脊液中活性明显升高。正常人最高值为6u/L化脑时脑脊液白细胞吞噬能力加强，糖酵解加速，PHI活性增加有关PHI在鉴别化脓性或病毒性脑膜炎的界值，建议为40u/L,脑脊液中某些成分的检查技术,干扰素（IFN）近年发现在病毒感染时，血清和脑脊液中INF有较特异的增高某些病脑的脑脊液细胞数与部分治疗过的化脑难以鉴别，如脑脊液中INF增高，有助于病脑的诊断,脑脊液中某些成分的检查技术,细胞酸性磷酸酶染色酸性磷酸酶是一种细胞内的水解酶颗粒据统计92的患儿可以从细胞学改变来区别化脑和病脑,脑脊液中某些成分的检查技术,有报道除新生儿以外的化脑患儿，脑脊液中的某

32、些成分如乳酸和总氨基酸升高，可能有助于鉴别化脑、结脑及其他CNS感染性疾病其他：包括脑脊液免疫球蛋白，2微球蛋白，C反应蛋白，乳酸脱氢酶及其同工酶，溶菌酶，肌酸激酶，及阴离子间隙测定等对鉴别细菌性脑膜炎与非细菌性脑膜炎有一定价值,应用免疫技术对病原菌的检测,从理论上来说，脑脊液中某些酶的变异对化脑的诊断仍非特异性，应用免疫技术来测定脑脊液中的细菌抗原或特异性抗体，其敏感性及特异性均较高。国外近10多年已广泛开展以下几项工作；国内也在逐步开展,应用免疫技术对病原菌的检测,乳胶凝集试验：用已知的抗体检测未知抗原，对脑膜炎双球菌与流感杆菌检测，阳性率可达70%80%，对肺炎链球菌敏感性较差对流免疫电

33、泳：系用已知抗体检测脑脊液中的抗原，特异性高，1小时可得结果，常用作流脑快速诊断及流感杆菌、肺炎链球菌等检查，阳性率与乳胶凝集试验相似,应用免疫技术对病原菌的检测,免疫荧光试验：用荧光素标记已知抗体检测脑脊液或血中抗原，特异性高、敏感性强，可快速作出诊断酶联免疫吸附试验：用已知的抗体（或抗原）测定相应的抗原（或抗体）此外尚有放射免疫测定，是放射性核素示踪法体外应用的一种特殊形式，结合了核素示踪和免疫反应的特点；而荧光抗体法（免疫荧光技术），是把免疫学特异性反应和显微镜检查法结合起来，从而扩大免疫学和微生物学诊断的手段,应用免疫技术对病原菌的检测,随免疫学理论的发展及免疫学技术的日益创新，能较快

34、地找出病原菌，从而对化脑作出早期诊断开拓新局面还应指出，这些技术虽敏感性及特异性较高，但需完备的设施及操作技术，故目前仍未普遍开展,CT或MRI检查,有助于诊断，及时确定并发症是否存在，如硬膜下积液、脑积水、脑软化等有助于确定病变部位，以指导临床选择适宜的治疗方法有助于判断预后轻型病例无需CT检查，而对严重感染，病情反复变化或病程长者，应尽早做CT扫描，便于早期发现并发症，及时治疗，减少后遗症，降低死亡率,液体疗法,化脑患儿常存在不同程度的脑水肿和颅内高压，传统的观点认为应限制液体入量。近年来，随着对化脑病理生理的深入研究，这种片面强调限制液体入量的观点已有了很大变化观察表明，化脑病人常有脑血

35、流量减少，并且经实验性化脑模型进行限制液体摄入与不限制的比较，限制组导致平均动脉压降低，血流量明显减少和脑的无氧糖酵解增加，而不限制组没有影响,液体疗法,因此，限制液体对NS的后果甚至更加有害。近年主张根据患儿的具体病情，进行“边补边脱”的液体疗法，随着病情的变化，“补”与“脱”的快慢与多少也需随时调整另一方面，部分化脑患儿也可发生抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），其本质是抗利尿激素（ADH）分泌过多，介导肾排水功能障碍，致使水在体内滞留，临床表现水中毒和脑水肿,液体疗法,此时，即使生理量补液，也会导致急剧循环扩张和细胞水肿，严重者可危及生命当血钠135mmol/L，血渗透压280mmo

36、l/L，尿钠20mmol/天，尿渗透压大于血渗透压时，提示SIADH的存在，应严格限制液体入量。每日液体按5060ml/kg计算，亦可酌情输入3盐水。必要时可使用利尿剂,抗菌治疗,1.病原菌及其耐药性的变化自70年代起，耐药菌株不断增加，例如乙型流感嗜血杆菌最初对氨苄西林敏感，但目前有报告抗药性的发生率达1530，对氯霉素有3%50不等的抗药产生。肺炎球菌对青霉素及氨苄西林的抗药也有增加。一些菌株能产生-内酰胺酶而使抗生素杀菌力降低，从而使临床疗效不够满意,抗菌治疗,2.抗菌药物应用要求应用原则 正确应用抗菌药物是治疗化脑的关键，各种化脑的有效药物不同 一经脑脊液检查初步确诊后，应尽快选择能透

37、过BBB，在脑脊液中能达到有效浓度的药物，足量、静脉给予 一旦治疗计划确定，在疗程中不可任意更换药物、减少药物剂量和改变给药方法，特别是随着病情恢复，脑膜通透性减低，脑脊液中的药量逐渐减少，此时更应注意,抗菌治疗,抗菌治疗新近研究提示 脑膜炎病人必须使用对多种细菌有杀菌作用的抗生素 比最小杀菌浓度（MIC）的1020倍的脑脊液抗生素浓度常可获得满意疗效 抗生素的作用与其在脑脊液中的浓度、脓液中的活性，较高的细菌浓度时药敏有关 此外在对小儿的治疗中，必须选择毒副作用低者 目前某些新型抗生素可具备以上的要求，并能使产生耐药性的-内酰胺酶失去作用,抗菌治疗,抗生素的疗程与停药指征 目前国内外尚无一致

38、意见。不同年龄，不同细菌脑膜炎其疗程不一 治疗顺利的化脑，国外多主张疗程1012天。新生儿脑脊液中未找到或找到革兰阳性菌，疗程14天；找到革兰阴性菌，则需21天；脑膜炎双球菌及流感杆菌均为7天,抗菌治疗,抗生素的疗程与停药指征 国内多数学者认为化脑是一严重CNS感染，其预后与疗效及治疗是否彻底密切相关，故应严格掌握停药指征，主张用药至症状消失，体温正常1周以上，脑脊液细胞数20106/L，均为单核细胞，蛋白及糖正常后仍需再巩固510天，以防复发,抗菌治疗,3抗生素的选择过去十多年，氨苄青与氯霉素联用是婴幼儿化脑的标准疗法，氨苄青加氨基糖甙类抗生素一直认为是治疗新生儿化脑的有效药物。但其死亡率和

39、发病率仍然较高，预后亦没有明显改善近年来，在欧美国家耐氨苄青、氯霉素的流感杆菌不断增加，耐-内酰胺酶抗生素的脑膜炎双球菌也有发现。同时亦注意到大剂量青霉素的神经毒性作用。因此，目前对小儿化脑的首选抗生素仍没有一致的意见,抗菌治疗,近年来研究较多的是第3代头孢菌素和2代头孢菌素中的头孢呋辛（cefuroxime），此类药物治疗化脑的优点是：毒性极低，用药期间无需监测药物的血浓度；抗菌谱广，杀菌力强，一般情况下应用其中一种即可；对-内酰胺酶稳定，对其他抗生素耐药的病原菌仍可有效；具有良好的药代动力学特征，半衰期长（特别是头孢三嗪）；较易通过血脑屏障因此，这类药物治疗化脑特别是小儿化脑已愈来愈被人们

40、所接受，西方国家很多医院近年来已把它们当作治疗小儿化脑的初选药物,抗菌治疗,比较资料表明，头孢呋辛的临床疗效不及头孢三嗪（头孢曲松，ceftriaxone），头孢噻肟（cefotaxime）疗效与头孢三嗪相似，但后者的半衰期长，每日可用1次，必要时还可肌肉注射，较为方便且安全有效，故在化脑治疗时较为常用头孢噻甲羧甲较适用于单胞菌感染，对绿脓杆菌脑膜炎治愈率达80左右，是目前疗效最好的药物；但对肺炎球菌感染，其疗效不及头孢噻肟或头孢三嗪；头孢哌酮的抗菌活性及脑膜通透性均较差，治疗化脑时不宜选用,抗菌治疗,过去几年，对新的头孢菌素与过去常规的抗菌方案进行了开放性比较试验表明，虽然单一种新的头孢菌素

41、比氨苄青霉素加氯霉素能较快地清除脑脊液中的细菌，但病死率和后遗症未见明显改善从现有资料分析，结论是：单一种头孢菌素治疗化脑常有效，但并不一定比氨苄青霉素或青霉素加氯霉素疗效好，而且价格昂贵，患者经济负担较大，特别是发展中国家更应考虑到这一点,抗菌治疗,总之，对抗生素的选择应结合季节、年龄、临床表现、脑脊液等检查结果全面分析，合理选用新生儿多考虑革兰阴性杆菌或链球菌感染；婴幼儿以流感杆菌和肺炎链球菌为多；冬末春初需注意流脑的发生,抗菌治疗,鞘内注射对于治疗不当的晚期化脑，脑脊液有脓块形成，或细菌对抗生素耐药时，加用抗生素鞘注可明显提高疗效，减少后遗症肺炎链球菌脑膜炎用青霉素 500020000u

42、/次；流感杆菌脑膜炎选用氨苄青 50100mg/次；葡萄球菌脑膜炎用苯唑青霉素 50mg/次，或杆菌肽5003000u/次；大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌脑膜炎选用丁胺卡那霉素520mg/次，或庆大霉素10003000u/次,抗菌治疗,鞘内注射根据抗生素在脑脊液中存留时间，一般每日或隔日注射1次，连用35次，个别情况可酌情延长时间，直至脑脊液转清晰，细胞数明显减少、细菌消失为止鞘内注射时，药物须用生理盐水稀释后缓慢注射，注入液量应略少于放出之脑脊液量,其他治疗,以激素为辅助用药的问题有人对101例613岁化脑患儿进行双盲对照地塞米松（DXM）治疗试验。DXM加头孢噻肟52例；安慰剂加头

43、孢噻肟49例。在治疗后24小时其临床状态、各个实验指标（CSF乳酸盐、CSF细胞数、蛋白质及糖含量）在DXM组均有改善随访中，NS后遗症发生率、中或重度听力减退发生率在对照组均较DXM治疗组高。出院后 525个月以上随访，NS或听力障碍后遗症在对照组显著多于DXM组，对照组后遗症的相对危险性是治疗组的3.8倍提示婴儿和儿童化脑应用DXM作为辅助治疗有减轻脑膜炎症和改善预后的作用,其他治疗,以激素为辅助用药的问题此外，在实验性流感杆菌脑膜炎（动物），同时应用CTRX与DXM，则CSF中TNF和WBC均明显减少因此美国儿科学会传染病委员会建议：婴儿和年龄在2个月以上的流感杆菌脑膜炎患儿，在开始使用

44、CTRX治疗的同时给DXM，每日0.6mg/kg，分次静脉注射，连用数日也有人主张肺炎球菌性化脑也应同样在抗生素应用前，或与抗生素应用同时给予DXM。少数个例发生消化道出血，应注意监测,其他治疗,治疗动态根据化脑分子病理生理学的现代研究，有效的抗菌治疗是清除细菌为主，但并不能逆转已发生的CNS损伤。内毒素、TNF、IL-1、血小板活化因长花生四烯酸代谢产物、一氧化氮等是导致CNS损伤的主要介质近年来，许多研究证明，阻滞以上介质的产生，抑制它们的活性，能减轻机体对细菌感染的一系列反应，降低死亡率,其他治疗,1.抗内毒素治疗：内毒素是导致炎症反应的重要细菌代谢产物，抑制内毒素的活性，将有可能改善化

45、脑的预后（1）内毒素抗体：目前用于临床试验的内毒素抗体有单克隆、多克隆内毒素抗体。单克隆抗体包括人类内毒素单克隆抗体（HA-IA）和鼠内毒素单克隆抗体（ES）。单克隆抗体的保护机制是通过封闭循环中的内毒素的毒性，包括诱导和释放导致组织损伤和休克的介质,其他治疗,Ziegler等用HA-IA治疗543例革兰阴性菌败血症和休克病人，其死亡率明显低于安慰剂对照组。多克隆内毒素抗体被认为能与内毒素抗原决定族结合并中和其毒性。Corriveau发现用J5大肠杆菌免疫动物制备的抗毒血清能保护动物免受内毒素的攻击。J5抗毒血清治疗革兰阴性菌菌血症病人能显著增加其存活率。内毒素抗体的使用尚处于试验阶段，有待进

46、一步评估其疗效,其他治疗,（2）内毒素结合蛋白：系发现于人中性粒细胞中嗜苯胺蓝体颗粒的抗内毒素蛋白-增加渗透性杀菌蛋白（bactericide permeability increaing protein，BPIP），与内毒素的脂多糖有较强的亲和力。其作用机制是先与脂多糖的类脂A结合，然后结合于CD-14受体，从而改变脂多糖的致炎信号。众多实验结果显示BPIP对内毒素的攻击有很好的保护作用,其他治疗,（3）己酮可可碱（Pentoxifylline）：为甲基黄嘌呤衍生物，属较强的磷酸二酯酶抑制剂。能对抗或逆转很多内毒素和内毒素引起的细胞因子的作用，尚能阻断TNF及IL-1的释放,其他治疗,2.肿

47、瘤坏死因子拮抗剂：TNF单克隆抗体可抑制炎症因子如 TNF、IL-1和 IL-6的释放，从而控制了机体的损伤。很多实验显示，在动物接受内毒素或细菌攻击之前或同时给予TNF拮抗剂。能提高实验动物的存活率3.IL-1受体拮抗剂：IL-1受体拮抗剂（IL-lra），其结构与IL-1非常相似，能与IL-1和IL-1竞争其在淋巴细胞、中性粒细胞和上皮细胞上的受体，从而拮抗IL-1生物活性，减少炎症介质的释放,结核感染的流行病学变迁,据世界卫生组织（WHO）预测在今后10年中，三分之一的世界人口将感染结核病，其中95的结核病患者分布在发展中国家近年来我国结核病的发病亦有上升趋势。在疫情控制方面主要有两个环

48、节：一是发现结核病者未作登记报告，使疫情得不到真实反映；二是未严格执行规范的化疗方案，使结核病治疗率偏低,结核感染的流行病学变迁,因此结核感染仍成为一个重要的公共健康问题。在儿童结核感染中，结脑（TBM）发病率也明显增加，成为威胁人类生命的主要肺外结核病，其预后关键在于早期诊断和及时治疗近10多年来人们致力于提高TBM早期诊断的探索，尤其是在CSF诊断方面取得较大进展,结核性脑膜炎的诊断问题,TBM的临床诊断由于TBM的起病方式可较隐袭，或呈多化和不典范表现，而脑脊液培养结核杆菌的阳性率并不很高，也无助于早期诊断。因此，TBM的早期诊断有时十分困难，尤对不典型者经验证明，除了探索一些新的、能较

49、快速诊断的实验技术外，常规的诊断程序十分重要，它们主要包括以下几方面,结核性脑膜炎的诊断问题,临床表现 尽管TBM起病形式多样，但发热和头痛仍是临床诊断TBM所必有的基本症状，它在TBM的发生率达85以上。当病程较长，并伴呕吐时，更具意义脑脊液检查 几乎所有TBM患儿的脑脊液都异常，常呈细胞数增高，至少20mm3，淋巴细胞占优势，蛋白质含量增高，糖量减低,结核性脑膜炎的诊断问题,头颅CT检查 可显示以下表现中两项以上：基底池或大脑侧裂处渗出。脑积水（多为交通性）。脑梗死。脑回增强神经系统外结核灶：如肺部、胃肠道、泌尿生殖系统、淋巴结、骨骼系统或皮肤等部位。常可存在X 线异常表现，若行系统组织微

50、生物学检查有阳性结果，或是在病理检查中发现存在干酪样坏死灶则可有力支持TBM的诊断,结核性脑膜炎的诊断问题,若有临床表现，并能从脑脊液培养到结核杆菌，或是病理（或是尸解）检查中得到阳性结果则可以确诊在未能得到细菌学证实的病例，如具备以上四项，可以认为高度疑似有人将此标准与结核PCR检测阳性者作比较，高度疑似的预见率为 91.7。可见根据临床情况以及通常可行的实验检查结果综合分析的重要性,生化诊断,1.酶 CSF诸酶中，检测较多的是（1）腺苷脱氨酶(ADA)（2）溶菌酶(LYS),生化诊断,腺苷脱氨酶（ADA）ADA是核酸代谢中重要酶类，主要由T细胞产生Reberia检测结脑中ADA并作了大量对