多重耐药感染的防治与抗生素合理使用.ppt

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1、刘学军山西医科大学第一医院,多重耐药菌感染的防治与抗生素合理使用,多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria,MDR),细菌对3种以上不同类型抗菌药物耐药者即可称为MDR,泛耐药菌（extreme drug resistant bacteria,XDR,除多粘菌素及替加环素外，对所有的抗生素耐药,广泛耐药菌（pan multi-drug resistant bacteria,PDR,对所有抗生素耐药,MDR感染现已遍布全球，在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。,MDR感染应用常用抗菌药物(多数-内酰胺类、氨基糖苷

2、类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等)后的效果大多欠佳，故已成为治疗上的棘手问题，并伴有较高的病死率,革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以MRSA和MRSE为多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)，近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，常引起肺炎,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3,新药数量,1983-1987,1988-1992,

3、1993-1997,1998-2002,2003-2007,1.Rice LB et al.The Journal of Infectious Diseases 2008;197:1079813.Boucher HW et al.Clinical Infectious Diseases 2009;48:112,“史上最严限抗令”今起实施，普通感冒抗菌药不能随便开,有效地降低抗生素使用率有效降低抗生素使用强度,微生物室的支持,药学部的支持,用还是不用？如何用好？,感控部门的支持,MDR时代的抗菌药物定位,区分感染、定植、污染 加强微生物科（室）的建设 加强实验室与临床的沟通 正确的起始经验治疗

4、对患者群体的分层了解可能的致病菌全国细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和流行病学资料(院内感染爆发流行)选对药物针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物选择常规剂量下，DDD相对较低的药物药物治疗过程中获得性耐药的几率了解药物作用时细菌内毒素的释放(2011年IDSA),降低抗菌药物使用率,降低抗菌药物使用强度,对呼吸道标本的临床意义判断,感染？定植（寄植）？污染？鲍曼不动杆菌感染与定植比例为 1:3.5-12 在ICU中院内感染的意义大过细菌本身侵袭性的意义ICU环境“无处不在，无时不有”很少有单独ABA在HAP感染的病例有统计，ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并无显著差异,临床最大的困

5、难,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582,用还是不用？,痰标本的采集和运送,标本采集时间：用抗生素前或更改抗生素时采集方法：自然咳痰：必须用请水漱口3次，应包括咽喉部，立即用力咳出痰支气管镜或支气管毛刷:由医生采集，建议直接种入输送培养基一定要作涂片和染色!,用还是不用？,痰和支气管吸取物 培养的评价,革兰染色中占优势的菌鉴定和药敏草绿色链球菌排除 S.pneumoniae酵母仅排除Cryptococcus neoformans 凝固酶阴性葡萄球菌无论量大下，都要鉴定霉菌、分枝杆菌和奴卡菌、隐球菌等TB:连续三天晨痰 Modified

6、 from Sharp SE,et.Al.2003.Cumitech 7B.ASM Press.,用还是不用？,明明送检的是一包脓液，可培养的结果却是“无细菌生长”？,在标本采集前已经使用了抗生素 一般细菌室做的细菌检测都只限于需氧非苛养菌。而对于厌氧菌、L型细菌以及一些对氧有特殊要求的细菌都不能培养出来。标本采集后不及时送检或细菌室接种不及时，造成细菌的死亡。脓液组成物是坏死的白细胞和溶解的细菌、组织碎片，自然没有活细菌生长。建议送检坏死和新鲜交界处的组织，取基底部或边缘部采样送检.这里有血供，细菌营养好，有活力，培养阳性率高。不能单纯抽吸脓液送检。,采集伤口或脓液标本应注意的问题,针吸或组

7、织培养比棉签拭子更可靠污染率低菌量足,易培养(涂片阳性率高)病原体生存时间长某些细菌生长不被抑制,植物分泌出来的：脂肪酸；树脂；福尔马林,尽量应新鲜组织作涂片 组织暴露于固定液,可影响细菌观察,如葡萄球菌失去”族状”G+和G-特点不明显,难区分,微生物地位：微生物检验样本送检率 限制级：送检率50%;特殊类：80%,微生物检验样本送检率的定义：指在经验性治疗前，医生推测各种病原体所进行的相关检测,内容包括：1、各种标本的细菌学培养2、感染标本的涂片检查（TB除外）3、相关病原体的免疫学检查（如，军团菌抗原，肺炎链球菌抗原 真菌G试验、GM试验等）4、支原体抗体需阳性该内容强调的是临床对病原学检

8、查的态度!并非要等有阳性结果出来才准用药！只有检查中有进行检查的医嘱就OK!,血培养CoNS的问题,单次血培养污染率高寄植于正常人皮肤真正感染率约50%,52%王辉，等。中国抗感染化疗杂志，2001，1(2):79 35%Clin Microbiol Infect.2012 Jun 12,临床判断办法：满足两项SIRS标准+有CVC，高度怀疑为感染菌准确判断方法：两次不同部位的血培养结果一致，结合临床症状,MDR时代的抗菌药物定位,区分感染、定植、污染 加强微生物科（室）的建设 加强实验室与临床的沟通 正确的起始经验治疗 对患者群体的分层了解可能的致病菌全国细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和

9、流行病学资料(院内感染爆发流行)选对药物针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物选择常规剂量下，DDD相对较低的药物药物治疗过程中获得性耐药的几率了解药物作用时细菌内毒素的释放(2011年IDSA),降低抗菌药物使用率,降低抗菌药物使用强度,患者特点的分析,内、外科患者外科患者手术、引流是主体、药物为辅助（减少I类切口手术使用率）年轻，无基础疾病社区获得性呼吸道感染病毒、肺链、流感嗜血杆菌、非典病原体为主泌尿系统往往以大肠埃希菌最为常见年轻，重症病毒、军团菌、PCP、真菌有基础疾病患者，未住院AECOPD：流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、病毒糖尿病：MRSA、ESBL菌老年人常见菌:G-杆、金葡、肺

10、球、肠球、厌氧菌、真菌,细菌室有侧重地进行相关检查,如何用好？,院内感染G-菌占71%，依次为大肠、肺克、铜绿和不动,G-71%n=31002,G+29%n=12668,大肠杆菌,克雷伯菌属,铜绿假单孢菌,不动杆菌,肠杆菌,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,掌握好流行病学，经验治疗有的放矢！,13967株,5380株,431株,1733株,1623株,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,肠杆菌科细菌在各类标本中占主,如果是血液、腹腔,胆道,泌尿道、感染时:,经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌,如果是非长期ICU住院

11、的HAP时:,肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌,革兰阴性细菌的耐药性,MDR大多为条件致病菌，革兰阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。,细菌耐药性,天然耐药 某个细菌种的本身的特性,即针对抗生素所表现出的正常的,确定的野生表型 如:奇异变形菌耐受四环素、呋喃妥因、和多粘菌素，腐生葡萄球菌耐受磷霉素 获得性耐药 一种菌的某些菌株所具有的特性由于发生了一些变化而出现异常的结果 如：葡萄球菌由于PBP结构的改变而对-内酰胺类抗生素耐药,细菌耐药性,交叉耐药 一种耐药机理可影响到同一类抗生

12、素 如：庆大霉素耐药的葡萄球菌也耐受所有氨基糖甙类抗生素协同耐药 一种耐药机理可影响到另一类抗生素 如：肠杆菌科细菌耐-内酰胺类抗生素，同时也耐受氨基糖甙类抗生素,细菌耐药产生的机制,对抗生素通透性下降,产生-内酰胺酶,作用部位发生变化,抗生素泵出增加,-内酰胺类抗生素的耐药机制,产生-内酰胺酶(80%),PBPs亲和力改变(8%),外膜通透性改变(12%),细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连并将自身克隆聚集缠绕其中形成膜状物。,细菌生物被膜（bacterial biofilm）,细菌产生耐药的本领是惊人的,天然耐药

13、：嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯耐药 继发耐药：基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药 质粒，甚至从环境种获得游离耐药质粒,抗感染药物应用与细菌耐药,国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展 的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用 的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值 得追究,各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物,Co-Resistance Among Methicillin-Resistant S.aureus(MRSA)from Nosocomial Infections Among Intensive C

14、are Unit Patients,1992-2003,*p.01,*,*,*,Klevens et al.CID 2006;42:389-91,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）I型酶(诱导和持续高产Ampc酶）（G-）,1.,1982年英国报道第一例产ESBLs的产酸克雷伯菌，对庆大霉素耐药，对头孢他啶敏感，含TEM-1型-内酰胺酶。用头孢他啶治疗诱导产生TEM-12型酶并对该抗生素耐

15、药。目前在全球广泛流行。在欧洲及美国均报道有大于10%ESBLs肺炎克雷伯菌感染。每当一种新-内酰胺类抗生素使用临床不久，即有新的水解酶产生，进而导致该抗生素耐药。临床引起高死亡率。1993年北美内科临床杂志报告一次院内感染暴发，死亡率53%（23/43）,ESBLs发现、流行及危害,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）,肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌等。而这些细菌也是医院内获得性肺炎的常见致病菌。ESBLs是质粒介导的，比较容易传播。,MRSA 感染,37%Soft tissue or skin infections22%Respiratory tract20%Urinary Tract 9

16、%Bloodstream1%Otitis11%Other,MRSA感染死亡率明显高于MSSA1,1.Carmen Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.1999;29:1171-1177.,一项前瞻性,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药金葡菌1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素耐药肠球菌(VRE),1997,万古霉素耐药金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,万古霉素耐(药)

17、量(MBC/MIC),万古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,MRSA在全球广泛流行1,1.Diekema DJ,et al.Clin Infect Dis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,1.Boyce JM.Clin Updates Infect Dis.2003;6:1-6,导致HA-MRSA感染升高的危险因素1,既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类长期住院ICU患者严重基础疾病皮炎,如湿疹烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品,1 Patient Environment,ICAAC,200

18、1,Chicago,IL.2J Hos Infec,2007,John M.Boyce.,MRSA环境污染情况,床栏杆 100血压计 88遥控器 75坐便器 63厕所扶手 50门把手 38输液泵 25,分离率,肥皂含菌浓度：3103-4个/g,肥皂含菌浓度：1104-5个/g,肥皂含菌浓度：1106-7个/g,在病区和诊室，请立即停用固体肥皂！,洗手 已经属于过去的行为了(手部有可见脏物时除外),酒精类手消毒液是卫生保健的标准,酒精擦手的优点,比洗手有更高的依从性比普通洗手和用抗菌产品洗手更有效比洗手对手部皮肤伤害少比洗手和戴手套浪费少所用时间少，作用快不需要水和毛巾,MRSA医院感染的防控,

19、减少三代头孢菌素、喹诺酮 和克林霉素的使用 患者和医护人员的定植筛查 MRSA携带者的隔离 医护人员的防护和手卫生 环境消毒 MRSA去定植,如何应对绿脓杆菌的挑战,所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降,大家共同面对的问题绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关,非完全药物问题,应考虑：是否定植菌，而非病原菌？是否克隆株传播？是否需加强科室感染管理,如洗手，隔离等较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在,抵抗力强，在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天)医务工

20、作者手上最常分离到的G杆菌 对抗菌素耐药日趋严重，耐药机制复杂不动杆菌对三、四代头孢的敏感率迅速下降 头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率,嗜麦芽窄食单胞菌,可用喹喏酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）联合含酶抑制剂的-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉维酸）或氨曲南；也可用复方新诺明、米诺环素联合头孢哌酮/舒巴坦。,绿脓杆菌不动杆菌产ESBLs和AmpC（Bush）G-杆菌耐甲氧西林金葡菌耐万古霉素肠球菌嗜麦牙窄食单胞菌真菌,院内感染的目标治疗,抗生素经验治疗,Make empirical therapy more effective,Patien

21、t?Etiology?Resistance?,抗感染经验治疗的利与弊,正确的抗感染经验治疗显著提高生存率，改善患者预后利,抗感染经验治疗同时也带来细菌耐药的问题弊 目前中国大陆耐药严重的细菌 产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8 产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3 多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6 多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）63.9,抗感染经验治疗的利与弊,不同种类抗生素与细菌耐药的相关性,MPC理论,抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用,抗生素,抗生素,敏感菌,耐药突变菌,传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药 物对敏感细

22、菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药 物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selection window，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的产生,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Daga

23、n et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,细菌学治疗失败：63%临床治愈临床的症状与体症消退缓慢增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,抗菌药物,细 菌,人 体,RESISTANCE耐药,BACTERICIDE杀菌,INFECTION感染,IMMUNITY免疫,

24、SIDE EFFECTS副作用,PHARMACOKINETICS药效学,药师,临床微生物,医师,细菌耐药问题就是抗生素治疗最重要的 附加损害（collateral damage）,附加损害是指由抗生素治疗引起的生态学损害和不良反应，包括：筛选出耐药菌株 促进多重耐药细菌定植 促进多重耐药细菌造成的感染,抗生素联合使用,联合用药时抗菌药物应具备的条件,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,1,2,3,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,病原菌对两者

25、无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,不同抗菌药物联合方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,内酰胺类氟喹诺酮类,氨基糖苷类多粘菌素类,四环素类氯霉素类大环内酯类,磺胺类环丝氨酸,繁殖期杀菌剂,静止期杀菌剂,快效抑菌剂,慢效抑菌剂,常可获得协同作用,可能导致第一类药物活性减弱,1,2,3,4,可获得累加或协同作用,常可获得累加作用,可产生累加作用,抗菌药物的不良反应,（一）毒性反应抗生素药物的

26、毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。,抗菌药物的不良反应,肾脏毒性 肝脏毒性 胃肠道毒性 神经系统的毒性 对造血系统毒性 心血管毒性 其他 许多抗菌药物肌注后发生局部疼痛及硬结,抗菌药物的不良反应,(二)过敏反应 1.过敏性休克 2.药疹及药物热 3.光敏反应 4.血管神经性水肿 5.血清病样反应 6.其他 部分患者可伴有嗜酸性粒细胞增多,抗菌药物的不良反应,（三）特异性反应 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。,抗菌药物的不良反应,（四）二重感染 当大剂量或长

27、期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。二重感染是应用抗菌药物过程中出现的新感染，在长期应用光谱抗菌药物的患者中较多见,抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应,1与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。2与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用,3与茶碱类药物合用 大环内酯类药物

28、也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低,4与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖,5.与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复,不规范的给药方式给临床带来的危害,青霉素640万u,qd青霉素200万u,q

29、6h,西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h,凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h,头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一次使用的药物-方便，有效，经济,目前临床使用抗生素的现状,我国外科预防用药常犯的错误,时机不当（术前不用，术后再用）时间太长（45日甚至更长）选药不当 缺乏针对性,预防性应用抗生素的适应证:,(1)患者有感染高危因素如高龄、营养不良、糖尿病、免疫功能低下

30、等(2)清洁大手术，一旦感染后果严重者，如乳腺癌根治术、门静脉高压症的门体静脉分流术、含脾切除的门奇静脉断流术、巨脾切除术(3)植入人工材料的手术如人工关节置换术、心脏瓣膜置换术、人工血管移植术等(4)手术中会发生污染的手术(5)术前已发生污染的手术，如消化道创伤及其他部位开放伤,预防性使用抗生素的目标,适时提供血和组织中有效抗生素浓度，充分覆盖手术造成的高危污染期。此时手术部位流出的血液和组织液有强大的杀菌活性能把造成污染的细菌杀灭于立足未稳之际(定植以前),预防性使用抗生素的原则,品种要选好 剂量要足够 用药时机要恰当 在细菌污染发生前开始用药，一般在麻醉诱导期静脉滴入。应用时间要短：,时

31、间要短,一般择期手术，手术结束后便不会再有污染发生，因此手术后无需继续给药大量临床对比研究证明，手术后继续用药数次甚至数天并不能使术后感染率进一步降低，反而浪费了资源，增加了诱导细菌产生耐药性和引起菌群失调的机会。手术之前已发生污染者(如创伤)手术后 24 h内用药数次可能有益，但也无需连续用药多日,短时间(基本上是一次性)用药的优点在于,(1)避免药物不良反应(2)不产生或少产生耐药菌株(3)不引起肠管菌群紊乱(4)减轻患者经济负担，节约资源(5)减少护理工作量(6)可以选用单价较高但抗菌效果比较确切的抗生素,预防性使用抗生素最易犯的错误,是用药过晚和疗程过长。手术结束回病房后才用抗生索，往

32、往已经错过了细菌定植之前的大好时机，结果必然是事倍功半。手术后连续用药多日甚至直到拆线或出院，不仅无益而且有害，,抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection,Classen DC,et al.N Engl J Med 1992;326:281,Incision,Hours beforeincision,Hours afterincision,AntibioticAdministered,结论：抗生素应

33、该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时,2847例选择性清洁或清洁污染切口,如何更好的应对耐药问题?,如何解决细菌耐药问题,不能依靠采用新的抗微生物药物。历史证明，新药研发的速度追不上致病菌产生新的耐药机制的速度。因此，研究者认为：只能通过改善感染控制策略和抗微生物药物的使用，来减少抗微生物药物耐药性的产生。,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细

34、菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMICAUCMIC,主要参数 TMIC,PAET1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,抗生素干预策略,抗生素替换（Substitution）抗生素轮换或循环(Rotation or Cycling)多样化用药(Diversity or Mixing)个体化用药（personal),治疗策略,

35、降阶梯治疗序贯治疗轮换治疗循环用药根据PK/PD选择抗菌药物治疗个体化治疗优化抗菌治疗,早期经验治疗尽快目标治疗,Right Drug,Right dosage,Right duration,for Right Patients，at the Right Time!,最高境界(5R),应该牢记的几句话：,正确诊断医院感染是治疗中贯穿始终的问题我们是治人，不是只治细菌没有最好的抗生素，只有最合适的抗生素,人与细菌,细菌作为一简单的生命形式已在地球生存数十亿年，而人类在地区生存最早的证据距今不过数百万年 最古老的细菌化石非洲 南部的单独曙细菌化石，距今已 有32亿年之久 南非的南方古猿生活在距今4

36、20万 100万年前，能直立行走，是最 早阶段的原始人类,细菌的适应能力和繁殖力,细菌是一种单细胞生物，对环境变化的适应能力非常强 2007年美国科学家报告在南极冰川下发现细菌 美国国家科学院院刊（PNAS,2007:13455-13460）极端嗜热菌（themophiles）:能生长在90以上的高温环 境。德国的斯梯特（K.Stetter）研究组在意大利海底发现 的一族古细菌，能生活在110以上高温中，最适生长温度 为98，降至84即停止生长；美国的发现一 些从火山口中分离的细菌可以生活在250的环境中。细菌的繁殖能力很强，大肠杆菌的繁殖周期大约为20分钟,微生态是人体的有机组成部分,人体正

37、常菌群种类500余种数量100万亿个（人体体细胞仅10万亿个）平均重约1.5kg，相当于肝脏的重量99.9是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌0.1是以肠杆菌为主的间性厌氧菌,1g10g20g20g1000g(80%)200g20g,细菌在自然界的存在是必要的和有益的,生长在大豆根部的根瘤菌能起到固定空气中的氮，制造氮肥的作用,细菌对维持人的生命也是必需的,人体正常寄生细菌的总数100万亿，远远超过细胞总，其重量可达1.72kg 肠道大肠杆菌：合成维生素K 肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素B1、B2、B6、B12和叶酸等，降低肠腔pH值，抑制致癌物或辅致癌 物的形成，转化某些致癌物成非致癌物质

38、，激活巨噬 细胞等增强免疫功能 体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的作用,正常菌群,降低胆固醇,抗衰老,降血氨,定植抗力,肠道屏障,免疫调节,营养,正常菌群对机体的重要作用,微生态学,微生态学：近20年来发展起来的研究人体微生态平衡的一门新兴的生命学科微生态学：由德国RUSH博士于1977年提出定义：是研究人类、动物和植物与自身定居的正常微生物群相互依赖、相互制约的客观关系的科学,细菌与人类同样是自然界正常存在的生物，与其他高级生物相比，其适应环境变化的能力更强，人类不可能也没必要将细菌赶尽杀绝。相反人类自己只有老老实实与自然界其他生物（动、植物）和谐相处才能得以繁衍生息。,从理论上讲，细菌产生耐药是必然的，永恒的；人类应用抗感染药物是相对的暂时的。在无抗感染药物存在的时代人类患感染并不是全部走向死亡。在抗感染药物繁多、杀菌能力不断增强的今天，多药耐药细菌引起的感染仍是临床未解决的问题,感染药物后时代,提高免疫能力帮助机体战胜感染疫苗：流感疫苗 肺炎链球菌多糖疫苗（纽莫法23）B型流感嗜血杆菌结合疫苗,和谐的含义,人与自然和谐人与社会要和谐人与人要和谐人与微生物也要和谐,谢谢！,