药理学精品教学(汕头大学)β-内酰胺类抗生素.ppt

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1、-内酰胺类抗生素,药理教研室,化学结构中含有内酰胺环的一大类抗生素。青霉素类头孢菌素类其他内酰胺类:单环类、碳氢酶烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺类抗生素复方制剂,一、青霉素类,基本结构：6APA（母核）,青霉素的发现,青霉素历史,发现者：英国细菌学家亚历山大.弗莱明 时 间：1928年 命名时间：1929年 临床前研究：1935年，德国生物化学家钱恩、英国 病理学家弗罗里 临床使用时间：二战时期 临床首次使用地点：美国 获奖:1945年 三人共同获诺贝尔生理学和 医学奖,（一）天然青霉素,青霉素G（卞青霉素）理化特性：一种不稳定的有机酸,干燥粉末室温可保持23年,但配成溶液即不稳定,遇酸 碱及金属离

2、子易破坏,且不耐热,在室温24小时抗菌效能损失大半,体内过程：肌注吸收快而完全 作用快、维持时间短 脑膜炎时较易进入脑脊液，作用4-6小时，t1/2 0.5小时，主要以原形从尿排出。可与丙磺舒竞争从肾小管分泌。长效制剂：普鲁卡因青霉素：一次注射60万U，可维持作用24小时 苄星青霉素：一次注射120万U,可维持作用15天,抗菌谱对大多数G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有强大抗菌作用。敏感菌具体如下：(1)G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性球菌(2)G+性杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌(3)G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌(4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体(5)放线菌,Antimi

3、crobial Spectrum,(链葡螺放白肺炭 脑破淋),廉颇落荒白灰滩 脑颇灵,抗菌机制1、与靶蛋白PBPS结合，抑制转肽酶活性，阻碍细胞壁的合成。2、活化自溶酶系统,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,临床应用：对敏感菌引起感染常作首选,1、丹毒、猩红热、扁桃体炎、蜂窝织炎首选单用；梅毒首选；2、肺炎球菌所致疾病可用；3、风心、先心、口腔、牙科操作、胃肠道及泌尿生殖道手术或操作时，为防心内膜炎可首选；,丹 毒,4、破伤风、白喉、炭疽等可作首选，但需加用抗毒血清；5、钩端螺旋体早期首选单用；6、放线菌病大剂量长疗程。,临床应用：,不良反应,1.过敏反应(1)

4、最常见是一般过敏反应，如荨麻疹、发热、关节痛等。多在用药后1-2周出现。(2)过敏性休克，常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状。发生率5-10/10万，死亡率为10%休克者。,荨麻疹,过 敏 性 休 克,出 现 的 症 状 产 生 的 原 因 及 时 的 抢 救 有 效 的 预 防,症 状,What will happen?,喉头水肿、肺水肿致呼吸 困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,返回,原 因,内含不稳定的-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生

5、成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成 高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形 成抗原，引起变态反应。,什么原因呢,抢 救,停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。,一定要及时!,肾上腺素受体激动剂,激动、-R,产生较强的型、型作用：兴奋心脏;舒张冠脉；收缩血管;升高血压；舒张支气管平滑肌;抑制肥大细胞释放过敏性介质。,肾上腺素（adrenaline),首选,预防：重在预防,(

6、1)掌握适应症，避免局部用药(2)详细地询问过敏史(3)皮肤敏感试验(4)避免饥饿时注射,初次注射后观察 30分钟(5)注射用药液临时配制（6）必须备好急救药品和急救设备。,记住了吗？,2.赫式反应 与螺旋体释放非内毒素致热源有关。3.其他不良反应:局部刺激,高血钾，青霉素脑病等。,总 结,1 掌握青霉素的作用机制、抗菌谱及临床用途 3 掌握过敏性休克发生时如何急救 及如何有效地预防。,半合成青霉素,抗菌机制、不良反应及防治同青霉素G，并有交叉过敏反应。分类1.耐酸青霉素：青霉素V 2.耐酶青霉素：如苯唑青霉素(异恶唑青霉素，新青霉素II)、氯唑西林、双氯西林3.广谱青霉素：如 氨苄青霉素，羧

7、苄青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,耐酸青霉素类药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱PG，较PG弱。,耐酶青霉素类,药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。特点：耐酸、耐酶、抗菌谱PG，主要用于耐药性金黄色葡萄球引起的感染。,广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌有效)，G+菌作用小于PG。但对绿脓杆菌,耐药性金黄色葡萄球引起的感染无效。,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。特点：不耐酸，不

8、耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的绿脓杆菌（耐羧苄、庆大）等也有较好作用,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类,头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物1.特点:广谱、耐酸、耐酶、过敏率低、毒性小2.原理:青霉素相同，都是阻碍细胞壁 的粘肽的合成，也能与细胞膜上不 同的青霉素结合蛋白结合,第一代头孢特点：,药物：头孢噻吩、头孢唑啉(先锋V)、头孢氨苄(先锋IV)、头孢拉定(先锋V I)、头孢羟氨苄 抗菌谱：对G+菌有效，包括金葡菌，作用第2、3代头孢；部分G-菌有效。对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。对肾脏有一定毒性,第二代头孢特点：,头孢孟多

9、，头孢呋新，头孢克洛（口服）抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。肾毒性第1代头孢。,第三代头孢特点：,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代头孢。3、对肾基本无毒性。4、易通过血脑屏障,第四代头孢特点:,药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对-内酰胺稳定性高第1、2、3代头孢。3、对肾无毒性。4、易透过血脑屏障,体内过程,多注射给药，部分可口服。易透过各种组织及胎盘。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。多数半衰期较短。（），头孢曲松半衰期8 h。,

10、抗菌作用及临床应用：,杀菌剂，抗菌谱广。第1代：注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染；第2代：G-杆菌所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等；第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。,不良反应,不良反应轻微，发生率小。过敏反应，与青霉素有交叉过敏肾毒性（第一代）局部刺激高血钠低血酶原症或血小板减少（头孢孟多、头孢哌酮）二重感染,碳青霉烯类（carbapenems）,亚胺培南（imipenem)抗菌谱广：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括绿

11、脓，军团菌等），厌O2菌均极有效.对-内酰胺酶稳定性极高。体内易受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁可延长其体内作用时间不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染时不增多）美罗培南：与亚胺培南耐药机制不完全相同,其他-内酰胺类抗生素,头霉素类（cephamycin）临床常用头孢西丁(cefoxitin)特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。2、对-内酰胺酶稳定性高。应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染,拉 氧 头 孢,抗菌作用，活性与第3代头孢相似。对厌O2菌作用强。对-内酰胺酶稳定。T1/2长。不良反应：过

12、敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。,单环-内酰胺类抗生素,氨曲南（aztreonam）1、窄谱，G-菌作用强，G+作用弱。对绿脓杆菌作用强，但军团菌，厌O2菌耐药。2、耐酶，耐药菌发展慢。3、应用：G-杆菌所致严重感染,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,耐药机制,-内酰胺酶AmpC：可诱导，不能被酶抑制剂抑制ESBL:超广谱-内酰胺酶（对氨曲南、三代头孢耐药，可被酶抑制剂抑制）金属-内酰胺酶：对碳氢霉烯类耐药Non-metallo carpebenase：对碳氢霉烯类耐药,耐药机制,PBPs发生改变：MRSA细菌细胞壁或外膜通透性改变：OprD2主动外排系统,思考题,各代头孢菌素的作用特点?其他内酰胺类抗生素的分类，代表药物？,