科研计划书的撰写-药学.ppt
《科研计划书的撰写-药学.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《科研计划书的撰写-药学.ppt(130页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、科研计划书的撰写,宋曼殳 王嵬首都医科大学公共卫生与家庭医学学院流行病与卫生统计学系,流行病学,撰写科研计划书,Why&When?,Why?,临床医学研究计划是对研究全过程的分步骤、分阶段的细化性描述没有良好的计划,就不可能得到卓有成效的研究成果研究计划是课题的具体深化和展开,是具有方向性的学术思想和指导性纲领拟开展一项临床研究工作,首先要进行研究设计,即撰写一份研究计划书,开题报告,申请研究经费,项目申请书/标书,攻读学位,职称晋升,When?,研究计划书范例,首都医科大学校长研究基金申请书北京市自然科学基金申请书中国博士后科学基金申请书国家自然科学基金申请书重点基金项目面上基金项目青年科学
2、基金项目863,973,11-5 计划课题任务书研究生学位开题报告,掌握以下内容,科研计划书的组成部分科研计划书各部分撰写要点医学研究的类型科研课题的类别科研课题的来源科研一般程序、立题原则,科研计划书,一般项目,主要项目,研究类型,课题名称,承担单位,课题负责人,主持部门,起止年月,通讯地址,申请日期,电话号码,E-mail地址,立题依据,研究方案,研究基础,经费预算,其他内容,基础研究、应用基础研究、应用研究、开发研究,确切反映特定内容、简洁,中文25,英文10字,进行招标的主要负责单位,课题进行的周期,承担单位的首位科技人员,该项研究的主要负责单位,科研计划书的组成部分,科研计划书各部分
3、撰写要点,科研计划书的主要项目,(一)立题依据,(二)研究方案,(四)经费预算,(三)研究基础,(一)立题依据,项目的研究意义国内外研究历史、现状与存在的主要问题本研究的切入点与意义列出主要参考书目和近期的参考文献,(一)立题依据,项目的研究意义 所要研究的疾病或健康问题是当前的重要公共卫生问题或是目前急需解决的重要问题,在此应使用一些指标:发病率、病死率、死亡率以及伤残调整寿命年等来阐述此问题,肝癌及其抑癌基因的研究 肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,其发生频率在世界范围内位居第八13。据国际癌症研究中心(IARC)估计,2000年全球肝
4、癌发病数为56.4万人4,其死亡率居世界第三位,其中约55%发生在中国,肝癌死亡率居我国肿瘤死因的第二位57。肝癌的发生、发展在分子水平的研究已取得了一些重要进展,如有研究发现具有转录激活作用的HBV X基因产物可能在肝细胞恶性转化的过程中发挥重要作用810;已有获得与多种肿瘤(如肝癌、乳腺癌及胃癌等)均相关的新基因(BC047440基因)的全长cDNA克隆的报道11;此外,人类自身抑癌基因的缺失、突变或甲基化失活在肝癌发生中具有更为重要的作用12,13。,项目的研究意义,项目的研究现状,例:新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,肝癌及其抑癌基因的研究 研究表明,几乎一半的人类
5、肿瘤均存在抑癌基因的失活。如在人类恶性肿瘤最常发生改变的基因p53,其突变可出现于高达50%以上的人类肿瘤中。p53蛋白通过上调p21蛋白来介导细胞周期停滞,p21蛋白是各种细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)5及cyclin-CDK5复合物的抑制剂,能使DNA合成所必需的cyclinCDK复合体失活,从而阻断细胞周期于G1期14,15。同时结合一种DNA合成和修复所需要的蛋白增殖细胞核抗原(PCNA)使其发挥DNA修复功能16。突变后p53蛋白的DNA结合域折叠会发生异常,使其不能与DNA的小沟结合,从而部分或完全丧失其抑癌活性17,18,在肝癌病例中p53发生
6、突变的频率为10-20%。,项目的研究现状,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,肝癌及其抑癌基因的研究 Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因,在肝癌中,Rb信号通路常由于p16INK4a基因甲基化依赖性的沉默和蛋白体亚单位降解而被中断,导致P16和Rb钝化,cyclin D1激活高表达,从而调节G1/S转换点19,20。而其它已知抑癌基因的体细胞突变和癌基因的功能改变在肝癌研究中虽偶见报道,但突变率不高。所以,大多数肝癌发生的根本原因尚不清楚21。,研究领域存在的问题,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,(4)一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17的发现 近
7、年来,基因组水平的研究策略被广泛用于研究人类肿瘤的遗传异常,集中体现在两个方面:(1)利用微卫星基因分型和/或比较基因组杂交技术筛查等位基因频率不平衡的染色体区域,进而发现新的抑癌基因/癌基因;(2)利用基因表达谱分析策略系统调查所有特定类型细胞/组织在特定状态下的全部转录本,或称之为转录组研究28。当然,转录组研究的顺利实施从根本上讲是得益于人类基因组计划的迅猛进展,但转录组研究成果也必将对人类基因组计划的进展产生积极的推动作用。,该领域研究进展,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,(4)一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17的发现 目前我们的工作是在大规模筛查后对一些EST
8、和基因作进一步的分析研究,部分基因有可能作为潜在的临床检测标志物。最近,HBV阳性的肝癌表达谱已有报道27,除了表达水平异常的已知基因外,我们还发现了一些表达异常的EST,从中挑选了定位于肝癌扩增区域和LOH区域的EST进行研究,如cDNA芯片提示在肝癌病例中低表达且定位于肝癌染色体LOH区域的EST(AV680045)所代表的基因可能就是一个潜在的候选癌基因。,本研究的切入点,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,(4)一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17的发现 生物信息学分析显示,AV680045位于染色体17p,为肝癌的LOH区域。我们对该EST在肝癌转录水平进行验证。本
9、课题选择成对HBV阳性肝癌/癌旁组织标本,通过半定量RT-PCR和Northern印记杂交来确证该EST在肝癌表达变化。结果表明,该EST在52%的肝癌标本呈现明显低表达(2倍以上的差异),同时肝癌细胞株HepG2和Hep3B也均表现出了低表达。通过生物信息学分析和RACE,我们克隆到该EST所代表基因并命名为肝癌抑制因子17(HCCS17),为世界上尚无研究报道的新基因。,本研究的切入点,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,(4)一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17的发现(HCCS17),为世界上尚无研究报道的新基因。我们研究还表明,该基因的ORF能使L02细胞的细胞周期能
10、发生改变,即G1期发生阻滞,类似于定位在同一LOH区域的肝癌抑癌基因p53的作用。并且该基因具有控制小G蛋白活性的GDI结构域(domain)50%的同源序列。这些数据初步提示HCCS17在肝癌发生过程中可能存在重要作用,可能存在某种抑癌功能。所以,下一步符合逻辑的工作应当是深入研究HCCS17基因的功能特性以及与肝癌发生的关系。,本研究的切入点,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,(4)一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17的发现 这些数据初步提示HCCS17在肝癌发生过程中可能存在重要作用,可能存在某种抑癌功能。所以,下一步符合逻辑的工作应当是深入研究HCCS17基因的功能
11、特性以及与肝癌发生的关系。通过对该基因的研究,必将更深入地理解肝癌的发生发展的分子机制,为肝癌提供了一个潜在的临床诊断和治疗的靶点,在临床治疗及基因功能学上都具有极为重要的价值。,重申本研究的理论与实际意义,新的肝癌抑癌基因HCCS17的筛选、克隆及其功能研究,1Yu MC,Yuan JM,Govindarajan S.Epidemiology of hepatocellular carcinoma.Can J Gastroenterol.2000,14(8),703-709.2.Sikander A,Sadashiv S,Ronald S,Milind J.Transarterial che
12、moembolization in a patient with recurrent hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis:a case report and review of the literature.Am J Clin Oncol.2005,28,638-639.4.Parkin DM.Global cancer statistics in the year 2000.Lancet Oncol.2001,2,533-543.5.吴孟超,陈汉,沈锋.原发性肝癌的外科治疗5524例报告.中华外科杂志.2001,6,417-
13、421.6.宋旭霞,闫志勇,王斌,牟文凤,钱冬萌,丁守怡,姚宗良.体外培养的肝癌细胞株与正常肝细胞株蛋白质的差异表达.世界华人消化杂志.2005,13(22),2689-2692.27.Kwon KB,Park EK,Ryu DG,et al.D4-GDI is cleaved by caspase-3 during daunorubicin-induced apoptosis in HL-60 cells.Exp Mol Med.2002,34(1),32-37.28.Golub TR.Genome-wide views of cancer.N Engl J Med.2001,344(8),
14、601-602.,主要参考文献,申请未获资助的常见原因,格式审查不符合标准项目组主要成员项目数超项国内外进展了解不够(50%)缺乏创新技术路线不明晰,全面收集、整理文献,了解国内外进展,EndNote 软件,http:/www.scientific-solutions.ch/download/demo/endemo.html,http:/,http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/,(二)研究方案,1.研究目标2.研究内容3.研究方法4.研究技术路线5.可行性分析6.项目的创新之处7.年度研究计划及预期进展8.预期研究成果,总体目标用简洁的文字将本研究的目的写清楚。原
15、则上目标要单一、特异具体目标将总体目标分解为几个具有操作性的分目标例1“高血压相关基因研究”例2“我国少数民族高血压相关基因的研究”,1.研究目标,例“我国彝族人群胰岛素受体基因多态性与高血压关系的研究”本课题选定的研究人群和欲分析的相关基因明确,研究目标具体但是仅胰岛素受体基因就有22个外显子和21个内含子,目前,已发现了数十种基因突变所以,若能在胰岛素受体基因中,挑选出几个与高血压病的发生比较密切的几个外显子或内含子进行深入研究,会使研究的目标更加具体可行,1.研究目标,研究现场的选择:医院、社区、机关、厂矿 研究对象的选择 样本量 研究对象抽取与分配方法 研究对象的知情同意 研究因素 干
16、预方法 研究进程的监督和质量控制 数据处理方法,2.研究内容,关键是要有代表性,否则所得结果不能外推。选择时应考虑几个问题:1、病人的来源要有明确的规定,选入对象要有代表性2、明确纳入标准必须符合统一、公认的金标准,不能自定标准标准尽量有客观的量化指标3、明确拒绝或排除标准要预先明确哪些病人不能进入研究,已进入的病人中途出现哪些情况应该退出研究等标准注意对象的依从性,和对治疗的不适应症如胃肠出血史病人不适宜用抗炎药,研究对象的选择,例:阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究,方案概要适 应 症:慢性乙型肝炎研究目的:评价阿德福韦酯片对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的抗HBV
17、活性、临床疗效和安全性临床分期:II期试验设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照病例总数:240例,怎样确定目标人群?,入选标准,必须满足以下所有标准才能入组:18岁年龄65岁HBV血清学要求:筛选时和筛选前至少6个月持续HBsAg阳性筛选时和筛选前至少6个月持续HBeAg阳性筛选时的血浆HBV DNA水平105拷贝/ml(荧光PCR定量)筛选前6个月内至少有一次血清ALT升高在正常值上限(ULN)的2.010倍之间;并且在筛选时血清ALT1.2ULN育龄妇女在研究药物首剂前24小时内,尿妊娠实验阴性理解知情同意书,并同意在本研究前签署知情同意书,排除标准,1.以下证据提示的肝细胞癌:B超或影像
18、学检查发现的可疑病灶B超正常但既往AFP呈持续升高趋势B超没有检查,但血清甲胎蛋白(AFP)100ng/ml2.基线时有失代偿肝病的临床表现,以下指标可以提示但不仅限于:血清胆红素3mg/dl(51mol/L)凝血时间较正常值上限延长2秒或2秒以上血清白蛋白32g/L有腹水,食管静脉曲张破裂出血,或肝性脑病的病史3.筛选时的血清肌酐1.5mg/dl(130mol/L)4.ALT值超过正常值上限的10倍,或有肝病急性加重导致一过性的肝功能失代偿病史5.血红蛋白,男性10g/dL,或女性9g/dL,WBC3.5109/L,PLT60109/L6.筛选时抗HCV,抗HDV,抗HIV阳性,或自身免疫性
19、肝炎(如抗核抗体滴度1:160),如果患者符合以下任一标准,将不能参加该项研究:,排除标准,7.有肝炎以外其他任何严重疾病,研究者认为可能影响患者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤8.患者有酗酒或滥用药物史,研究者认为不能遵守方案或影响分析结果9.6个月内使用过,或正在使用免疫抑制剂,免疫调节剂,细胞毒药物,抗病毒药物(对HBV有效的如更昔洛韦,阿德福韦,恩替卡韦,泛昔洛韦,HBIg,胸腺5肽,1胸腺肽,有抗HBV作用的中成药或草药)10.3个月内使用过,或正在使用拉米夫定抗HBV治疗11.计划或已经进行过肝移植12
20、.筛选前3个月内接受过其他研究药物的治疗13.筛选前2个月或者估计患者在研究的过程中可能会使用肾毒性药物(两性霉素B,万古霉素,戊替脒,膦甲酸,顺铂);或氨基糖甙类在筛选前6个月内,连续使用1月以上者;或通过肾脏竞争性排泌的药物(丙磺舒)14.对核苷或核苷类似物过敏15.对研究方案依从性差的患者,如果患者符合以下任一标准,将不能参加该项研究:,样本大小,样本估算的原则是保证科研结论具有一定可靠性的条件下,确定所需的最小观察例数。1、估算样本量的方法可借助公式或查表 2、样本含量估算的条件,(1)第一类误差,分为单侧或双侧。第一类误差 越小,样本量越大,通常等于0.05(2)把握度(power)
21、1-,把握度越高,样本量越 大,一般定在80%或90%之间(3)容许误差,一般根据要求来定(4)总体标准差与总体率,由文献和预试验求得,样本量的决定因素,(1)一般要求各组的样本量相等(2)估算应与参考界限相结合(3)估算出的样本量一般为最小量,研究时可增 加10%-15%,以防止因研究过程中的失访所 造成样本量的不足,估算样本量时应注意的问题,假设检验时的样本量估计,样本均数与总体均数比较或配对比较两样本均数比较两样本率比较配对分类资料,随机化是临床研究的原则之一,包括随机抽样与随机分组随机抽样是指使每一个适合研究的个体都有同等的机会被抽取作为研究对象随机分组是指被抽取的研究对象都有同等的机
22、会被分到治疗组或对照组中去,研究对象抽取与分配方法,试验组:阿德福韦酯片,10mg,口服,每日一次,每次一片对照组:安慰剂组病人接受安慰剂片,口服,每日一次,每次一片,试验分组,随机抽样方法:单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多级抽样,非随机抽样的方法:偶遇抽样立意抽样滚雪球抽样,常用的抽样方法,例:北京市城乡前列腺癌流行病学调查抽样方法,分层多阶段整群不等比例第一阶段:将所有的市区/县依次编号,从中随机抽取5个市区/县第二阶段:从第一阶段抽取的市区/县中,将所有的居委会/村编号,按2000人为一抽样群(不足2000人的合并,多于2000人的分为几个群)随机抽取5个居委会/村第三阶段:将抽到
23、的社区或村中符合条件的调查对象登记,伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施知情同意书(Informed Consent Form):是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。语言要通俗,对于不良反应要充分说明,研究对象的知情同意,赫尔辛基(Helsingen)宣言:世界医学协会 1960 发表,1964在世界医学大会上宣读,1975正式通过 医师应当得到研究对象自愿地申明同意,最好是书面的如果医师认为有必要不征求病人同意,则在试验方案中应当写明其理由,医学伦理道德,1.确定观察项目观察项目不能太多,应采取最小化的原则来筛选项目,观察项目与观察指标(研究因素),2、确定观察指标(1)
24、指标要有特异性且能用客观的方法测量(2)指标要有时间性(3)尽量选用定量指标计数指标:是将研究对象产生的效应按某种属性或 类别分组的指标计量指标:指能在研究对象身上测量出不同程度效 应的指标(4)指标所反应的现象必须能够重复出现,而不是偶然现象,观察项目与观察指标(研究因素),例:葛根素对梗阻性黄疸病人肾损害的治疗,观察项目:观察病人与肾功能相关的临床表 现和体征,包括尿量,有无浮肿观察指标:应用对肾功能有高特异性的客观性 指标,属具时间性的计量指标,具 体为病人入院时、术前1天、术后1 天、术后4天、术后7天的各四项化 验值:Bun、Cr、Ccr、ET.,主要疗效指标:比较12周末,阿德福韦
25、酯片10mg组和安慰剂组,与基线比,病人血清HBV下降的对数值次要疗效指标:比较阿德福韦酯片10mg组和安慰剂组,在治疗12周时ALT复常率;以及接受阿德福韦酯片10mg治疗的病人,治疗48周与基线ALT比较,复常率的情况治疗48周末,患者血清HBV DNA水平104拷贝/ml或HBV DNA水平下降2个对数级,或HBV DNA阴性(荧光PCR方法检测)的发生率在48周时,HBeAg消失,HBeAg血清转换的病人比例,评价指标,生命体征临床实验室参数(严重)不良事件以及提前退出的情况,安全性指标,干预方法,研究中的干预措施必须详细介绍,以药物研究为例,治疗方案至少应包括:,药物的化学成分 给药
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 科研 计划书 撰写 药学
链接地址:https://www.31ppt.com/p-6010949.html