生物化学ii(苏维恒)第九章脂肪酸的分解代谢.ppt

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1、第九章 脂肪酸的分解代谢,(Fatty acid catabolism),一、脂质的消化、吸收和传送二、脂肪酸的氧化三、不饱和脂肪酸的氧化四、酮体五、磷脂的代谢六、鞘脂类的代谢七、甾醇的代谢八、脂肪酸代谢的调节,主讲：苏维恒,脂类概述,1.概念 脂类是脂肪和类脂的总称，它是由脂肪酸与醇作用生成的酯及其衍生物，统称为脂质或脂类，是动物和植物体的重要组成成分。脂类是广泛存在于自然界的一大类物质，脂类是生物体维持正常生命活动不可缺少的一大类有机化合物，是与糖类、蛋白质、核酸并列为四大类重要基本物质之一。它们的化学组成、结构理化性质以及生物功能存在着很大的差异，但它们都有一个共同的特性，就是难溶于水，

2、易溶于有机溶剂。,White and Brown Adipose Tissue,White Adipose Tissue(WAT,White Fat)used as a store of energy;acts as a thermal insulator;Brown Adipose Tissue(BAT,Brown Fat)abundant in newborns and in hibernating mammals;Contains a much higher number of mitochondria and more capillaries than white fat.,Obese

3、 mouse and normal mouse,Obesity,“Super obese”male(1.77m and 146kg),Classification:Waist circumference:102cm(man)and 88cm(woman)-USA 94/80 in European Union;90 in Chinese man and 85 in Japanese manwaisthip ratio:0.9(man)and 0.85(woman)USABMI:Body Mass Index(18.5,25,30)Body fat percentage:Bodyfat%=(1.

4、2*BMI)+(0.23*age)5.4(10.8*gender),Effects on healthMortalityMorbidityObesity survival paradoxCauses of obesityDietSedentary lifestyleGeneticsMedical and psychiatric illnessSocial determinants,脂肪 又称三酯酰甘油或甘油三脂类脂,磷脂糖脂异戊二烯酯,甾醇萜类,甘油磷脂鞘氨醇磷脂,卵磷脂脑磷脂,2.脂类的分类,(1)单纯脂-是脂肪酸和醇类所形成的酯，其中典型的为甘油三酯。(2)复合脂-除醇类、脂肪酸外还含有其

5、它物质，如磷酸、含氮化合物、糖基及其衍生物、鞘氨醇及其衍生物等。(3)其它脂-为一类不含有脂肪酸、非皂化的脂，包括萜类、前列腺素类和甾类化合物等。,单纯脂,复合脂,磷酸甘油脂，又称甘油磷脂，是最具有代表性的复合脂，广泛存在于动物、植物和微生物。磷酸甘油脂是细胞膜结构重要的组分之一，在动物的脑、心、肾、肝、骨髓、卵以及植物的种子和果实中含量较为丰富。最简单的磷酸甘油脂结构如图:,贮藏物质/能量物质 脂肪是机体内代谢燃料的贮存形式，它在体内氧化可释放大量能量以供机体利用。脂肪组织储存脂肪,约占体重1020%.1g脂肪在体内彻底氧化供能约38KJ，而1g糖彻底氧化仅供能16.7KJ。合理饮食 脂肪氧

6、化供能占 1525%空腹 脂肪氧化供能占 50%以上 禁食13天 脂肪氧化供能占 85%饱食、少动 脂肪堆积，发胖,3.脂类的功能,提供给机体必需脂成分（1）必需脂肪酸 亚油酸 18碳脂肪酸，含两个不饱和键；亚麻酸 18碳脂肪酸，含三个不饱和键；花生四烯酸 20碳脂肪酸，含四个不饱和键；（2）生物活性物质:激素、胆固醇、维生素等。,生物体结构物质（1）作为细胞膜的主要成分 几乎细胞所含的磷脂都集中在生物膜中，是生物膜结构的基本组成成分。（2）保护作用 脂肪组织较为柔软，存在于各重要的器官组织之间，使器官之间减少摩擦，对器官起保护作用。用作药物 卵磷脂、脑磷脂可用于肝病、神经衰弱及动脉粥样硬化的

7、治疗等。新功能：流感药物。,Influenza Virus,正黏液病毒科H：血凝素N：神经氨酸酶,Cell 153,112125,March 28,2013,(PD1),H1N1H5N1,PD1抑制流感病毒的复制并改善严重的流感反应,PD1抑制病毒转录中的核输出,Lipid Biological lipids are a chemically diverse group of compounds,the common and defining feature of which is their insolubility in water.Fats and oils(storage lipids

8、)Phospholipids and sterol(major elements of membranes),The fats and oils used almost universally as stored forms of energy in living organisms are derivatives of fatty acids.Typical type of fatty acid-containing compounds are triacylglycerols.,Nomenclature,Fatty acids are named according to the numb

9、er of carbon atoms in the chain and the number and position of any double bonds.Palmitate(C16:0)棕榈酸Stearate(C18:0)硬脂酸Oleate(C18:1)油酸Linoleate(C18:2)亚油酸Linolenate(C18:3)亚麻酸Arachidonate(C20:4)花生四稀酸,RolesComponents of membranes(glycerophospholipids and sphingolipids)Covalently joined with some proteins

10、Energy stores(triacylglycerols)and fuel moleculeAs hormones and intracellular second messengers(DAG,diacylglycerol),一、脂质的消化、吸收和传送,三脂酰甘油在人类的饮食脂肪中，以及作为代谢能量的主要贮存形式中约占90%。脂肪可完全氧化成CO2和H2O，由于脂肪分子中绝大部分碳原子和葡萄糖相比，都处于较低的氧化状态，因此脂肪氧化代谢产生的能量按同等重量计算比糖类和蛋白质要高出2倍以上。,食物成分含有的能量,（一）脂肪（三酰甘油）,1分子甘油和3分子脂肪酸结合而成的酯。,脂肪酸,饱和脂

11、肪酸：软脂酸（16C）、硬脂酸（18C）,不饱和脂肪酸,含1个双键（油酸）,含2个双键（亚油酸）,含3个双键（亚麻酸）,含4个双键（花生四烯酸）,三脂酰甘油的结构,1软脂酰2,3二油酰甘油 当3个脂肪酸都是同一种脂肪酸时，称为简单三脂酰甘油，当3个脂肪酸至少有一个不同时，称为混合三脂酰甘油。,三脂酰甘油（三酰甘油）（甘油三酯）,某些天然存在的脂肪酸,消化脂肪的酶,消化脂肪的酶有胃分泌的胃脂肪酶、胰脏分泌的胰脂肪酶，它们可将三脂酰甘油的脂肪酸水解下来。胰脂肪酶与一个称为辅脂肪酶的小蛋白质在一起，存在于脂质水界面上。胰脂肪酶催化1、3位脂肪酸的水解，生成2单酰甘油。胰液中还有酯酶，它催化单酰甘油、

12、胆固醇酯和维生素A的酯水解。另外，胰脏还分泌磷脂酶，它催化磷脂的2酰基水解。,脂肪的乳化,由于三脂酰甘油是水不溶性的，而消化作用的酶却是水溶性的，因此三脂酰甘油的消化是在脂质水的界面处发生的。若要消化迅速，必须尽量增大脂质水界面的面积。人摄入的脂肪在肝脏分泌的胆汁盐及磷脂酰胆碱等物质（表面活性剂）的作用下，经小肠蠕动而乳化，大大地增大了脂质水的界面面积，促进了脂肪的消化和吸收。,胆汁酸的结构,胆酸,甘氨胆酸,牛磺胆酸,胆汁盐是胆固醇的氧化产物，极性构成外侧，疏水形成内侧，构成一个胶质颗粒。,消化：小肠上段,脂类(TG、CH、PL等),微团,胆汁酸盐乳化,胰脂肪酶、辅脂酶等水解,甘油一脂、溶血磷

13、脂、长链脂肪酸、胆固醇等,混合微团,乳化,混合微团,扩散,小肠粘膜细胞内,重新酯化,载脂蛋白结合,乳糜微粒,门静脉,肝 脏,吸收：十二指肠下段及空肠上段,中短链脂肪酸,血液、淋巴,全 身,脂肪的吸收,脂肪经消化后的产物脂肪酸和2单酰甘油由小肠上皮粘膜细胞吸收后，又转化为三脂酰甘油，然后与蛋白质一起包装成乳糜微粒，释放到血液，通过淋巴系统运送到各种组织中。短的和中等长度的脂肪酸被吸收进入门静脉血液，以游离形式直接送入肝脏。,在脂肪组织和骨骼肌毛细血管中，在脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase）的作用下，乳糜微粒中的脂肪被水解成游离的脂肪酸和甘油，产生的脂肪酸被这些组织吸收，甘油被运

14、送到肝脏和肾脏，转变成二羟丙酮磷酸。,脂肪代谢,其中第一步反应需要消耗ATP，而第二步反应可生成还原辅酶。,磷酸二羟丙酮为磷酸丙糖，是糖酵解途径的中间产物，因此既可以继续氧化，经丙酮酸进入三羧酸循环彻底氧化成CO2和水，又可经糖异生作用合成葡萄糖，乃至合成多糖。,甘油被被运送到肝脏和肾脏，在甘油激酶的催化下，被磷酸化成3-磷酸甘油，然后氧化脱氢生成磷酸二羟丙酮。,Breakdown of triacylglycerols,The fatty acids in triacylglycerols are released from the glycerol backbone by the acti

15、on of lipases.The free fatty acids can then degraded by oxidation to produce energy.The glycerol is converted into dihydroxyacetone phosphate which enters glycolysis.,三脂酰甘油的转移,贮存在脂肪组织中的三脂酰甘油要转移时，先在激素敏感的三脂酰甘油脂肪酶的作用下水解成甘油和脂肪酸。游离的脂肪酸进入血液，并与清蛋白结合。形成脂肪清蛋白复合物可以大大增加脂肪酸的溶解度。,磷脂、三脂酰甘油、胆固醇和胆固醇酯是以脂蛋白的形式转运的。在机体

16、的各个部位，脂蛋白与特异的受体和酶作用而被吸收和利用。,血脂概念：血浆中所含脂类的总称，主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合形成水溶性复合物LP（lipoprotein）形式存在和运输。,由肝脏、脂肪细胞等组织合成后释放入血,血脂来源：,肠道中食物脂类的消化吸收,储存脂肪动员释放入血。,运输-血浆脂蛋白,血脂的去路：进入脂肪组织储存；氧化供能；构成生物膜；转变为其它物质。,脂蛋白的不同密度,大多数蛋白质的密度为1.31.4g/ml，脂的密度一般为0.8g/ml。脂蛋白的密度取决于蛋白质和脂质的比例，蛋白质比例越大则密度越大。,乳糜微粒（CM）,极低密

17、度脂蛋白（VLDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）,密度,血浆脂蛋白,颗粒,中间密度脂蛋白（IDL）,分类：超速离心法,CM VLDL IDL LDL HDL,蛋白质 12 10 18 25 50,脂肪 8485 50 30 5 3,胆固醇脂 4 14 22 40 17,磷脂 8 18 22 21 27,Apo A C B48 C B100 E B100 A A B100,合成部位 小肠粘膜 肝细胞 肝 肝 各组织,功能 转运外源 转运内源 转运内源 运至全身 转运至肝 甘油三脂 油三脂 胆固醇 胆固醇酯 胆固醇,胆固醇 2 8 8 9 3,血浆脂蛋白的组成、性质及功能,HD

18、L和LDL与心血管疾病的关系,HDL和LDL的含量是一对二。两者都有重要任务：低密度脂蛋白把胆固醇从肝脏运送到全身组织，高密度脂蛋白将各组织的胆固醇送回肝脏代谢。HDL和LDL的相对量对于胆固醇在体内的去向和动脉蚀斑的形成是重要的。高水平的HDL有助于降低心血管疾病的危险，而高水平的LDL会增加冠状动脉及心血管疾病的危险。,LPA导致心血管疾病（动脉硬化）,动脉硬化是血栓的一个原因（给个图）是血管平滑肌细胞增生导致LDL的主要脂是LPALPA作用于平滑肌细胞，产生炎症、促进细胞迁移和增殖（出来形成硬化）,二、脂肪酸的氧化,1904年，Franz Knoop的标记实验：,实验前提：已知动物体内不

19、能降解苯环实验方案：用苯基标记的饱和脂肪酸饲喂动物,-氧化作用的提出是在二十世纪初，Franz Knoop 在此方面作出了关键性的贡献。他将末端甲基上连有苯环的脂肪酸喂饲狗，然后检测狗尿中的产物。结果发现，食用含偶数碳的脂肪酸的狗的尿中有苯乙酸的衍生物苯乙尿酸，而食用含奇数碳的脂肪酸的狗的尿中有苯甲酸的衍生物马尿酸。Knoop由此推测无论脂肪酸链的长短，脂肪酸的降解总是每次水解下两个碳原子。,脂肪酸的-氧化,据此，Knoop 提出脂肪酸的氧化发生在-碳原子上，而后Ca与Cb之间的键发生断裂，从而产生二碳单位，此二碳单位Knoop推测是乙酸。以后的实验证明Knoop推测的准确性，由此提出了脂肪酸

20、的b-氧化作用。-氧化作用是指脂肪酸在-碳原子上进行氧化，然后-碳原子和-碳原子之间键发生断裂。每进行一次-氧化作用，分解出一个二碳片段，生成较原来少两个碳原子的脂肪酸。,Early labeling experiments(1904):fatty acids are degraded by sequential removal of two-carbon units,When dogs were fed with odd-numbered fatty acids attached to a phenyl group,benzoate was excreted;and when fed wit

21、h even-numbered,phenylacetate was excreted.Hypothesis:the-carbon is oxidized,with two-carbon units released by each round of oxidation.These experiments are a landmark in biochemistry,in using synthetic label(the phenyl group here)to elucidate reaction mechanism,and was done long before radioisotope

22、s was used in biochemistry!,(1)脂肪酸的活化,(2)脂肪酸的转运,(3)b-氧化,脂肪酸-氧化的过程,b-氧化作用的部位：Localization of-oxidation occurs in mitochondria,线粒体基质。,脂肪酸的活化,脂肪酸分解发生于原核生物的细胞溶胶及真核生物的线粒体基质中。脂肪酸在进入线粒体前，必须先与CoA形成脂酰CoA，这个反应是由脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）催化的。RCOOH+ATP+HS-CoA RCOS-CoA+AMP+PPi 无机焦磷酸酶 2Pi,脂肪酸的活化需要ATP的参与。每活化1分子

23、脂肪酸，需要1分子ATP转化为AMP，即要消耗2个高能磷酸键。这在计算能量利用时可以折算成需要2分子ATP水解成ADP。在体内，焦磷酸很快被磷酸酶水解，使得反应不可逆。,Fatty acids are activated on the outer membrane of mitochondria,Fatty acids are converted to fatty acyl-CoA(a high energy compound)via a fatty-acyl-adenylate intermediate(enzyme-bound)by the action of fatty acyl-CoA

24、 synthetases(also called fatty acid thiokinase).,Fatty acid+CoA+ATP fatty acyl-CoA+AMP+2Pi,脂肪酸转入线粒体,脂肪酸的b-氧化作用通常是在线粒体的基质中进行的，中、短链脂肪酸可直接穿过线粒体内膜，而长链脂肪酸需依靠肉碱(也叫肉毒碱，Carnitine)，以脂酰肉碱的形式跨越内膜而进入基质，故称肉碱转运。肉毒碱 carnitine：L-羟基-三甲基氨基丁酸，由赖氨酸衍生的。肉碱酰基转移酶 肉碱：脂酰肉碱移位酶 肉碱酰基转移酶,脂酰肉毒碱,肉毒碱,脂酰COA,COA,脂酰肉毒碱,载 体(移位酶),肉毒碱,胞质

25、一侧内膜外侧,内膜内侧线粒体基质一侧,COA,脂酰COA,-氧化,肉毒碱脂酰基转移酶,肉毒碱脂酰基转移酶,Activated(long chain)fatty acids are carried into the matrix by carnitine,肉碱（肉毒碱）L-羟基-三甲基氨基丁酸,肉毒碱是季胺类化合物，是一种人体必需的营养素，有着重要的生物学功能和临床应用价值。近年来肉毒碱在心脑血管疾病、消化疾病、儿童疾病的预防和治疗，以及血液透析病人的营养支持和运动医学等领域已得到广泛的研究和应用。其中的肉碱脂酰转移酶和是一组同工酶。前者在线粒体外催化脂酰CoA上的脂酰基转移给肉碱，生成脂酰肉碱

26、；后者则在线粒体内将运入的脂酰肉碱上的脂酰基重新转移至CoA，游离的肉碱被运回内膜外侧循环使用。,The fatty acyl group is attached to carnitine(肉碱）by the action of carnitine acyltransferase I located on the outer face of the inner membrane,forming fatty acyl-carnitine,leaving the CoA in the cytosol.The acyl carnitine/carnitine transporter moves ac

27、yl-carnitine across the inner membrane of mitochondria via facilitated diffusion.Medium-chain acyl-CoAs seem to enter the matrix by themselves,without being carried by carnitine.The acyl group is then transferred back to CoA to form fatty acyl-CoA by the action of carnitine acyltransferase II locate

28、d on the inner face of the inner membrane.This entering step seems to be rate-limiting for fatty acid oxidation in mitochondria,and diseases have been found to be caused by a defect of this step(with aching muscle cramp,especially during fasting,exercise or when on a high-fat diet).,脂肪酸的-氧化途径,脂酰CoA进

29、入线粒体后，经历多次b-氧化作用而逐步降解成多个二碳单位 乙酰CoA。,每次b-氧化作用包括四个步骤：氧化，水合，氧化和断裂,-氧化的历程,Fatty acyl-CoA is oxidized to acetyl-CoA via multiple rounds of b oxidation,The b oxidation consists of four reactions:Oxidation by FAD HydrationOxidation by NAD+Thiolysis by CoA.,a.Oxidation of the fatty acyl CoA to enoyl CoA for

30、ming a trans2-double bond on the fatty acyl chain and producing FADH2(catalyzed by acyl CoA dehydrogenase 脂酰辅酶A脱氢酶).,脂肪酸的-氧化过程,(2)氧化脱氢,RCH2CH2CH2COSCoA,脂酰CoA(16C),1.5ATP,呼吸链,脂酰CoA脱氢酶,脂酰CoA脱氢酶存在于线粒体的基质中，共有3种，分别催化短链、中链、长链脂酰CoA的脱氢反应。脱氢反应的产物FADH2的一对电子先传递给电子传递黄素蛋白（ETF），再经ETF：泛醌氧化还原酶的催化将电子传递给泛醌，进入呼吸电子传递链。

31、,(3)加水,反2-烯酰CoA水合酶,H2O,OH,L-羟脂酰CoA,b.Hydration of the trans 2-enoyl CoA to form 3-hydroxyacyl CoA(catalyzed by enoyl CoA hydratase 烯脂酰CoA水合酶).对反式双键具有立体专一性加水。,(4)再脱氢,OH,L-羟脂酰CoA,2.5ATP,呼吸链,c.Oxidation of 3-hydroxyacyl CoA to 3-ketoacyl CoA producing NADH(catalyzed by hydroxyacyl CoA dehydrognease 羟脂酰

32、CoA脱氢酶).,d.Cleavage,of thiolysis,of 3-ketoacyl CoA by a second CoA molecule,giving acetyl CoA and an acyl CoA shortened by two carbon atoms(catalyzed by-ketothiolase-酮脂酰CoA硫解酶).,(5)硫解,-酮脂酰CoA,（1）（2）（3）（4）,CoA-SH,-酮脂酰 CoA硫解酶,重复反应,乙酰CoA,The 1st oxidation is catalyzed by the membrane-bound acyl-CoA deh

33、ydrogenase,converting acyl-CoA to trans-2-enoyl-CoA with electrons collected by FAD.The hydration step,catalyzed by enoyl-CoA hydratase,converts the trans-2-enoyl-CoA to L-b-hydroxylacyl-CoA.The second oxidation is catalyzed by L-b-hydroxylacyl-CoA dehydrogenase,converting L-b-hydroxylacyl-CoA to b-

34、ketoacyl-CoA,with electrons collected by NAD+.The acyl-CoA acetyltransferase(or commoly called thiolase)catalyzes the attack of CoA,cleaving b-ketoacyl-CoA between the a and b carbon(thiolysis),generating two acyl-CoA molecules with one entering the citric acid cycle and the other reenter the b oxid

35、ation pathway.,对于长链脂肪酸，需要经过多次b-氧化作用，每次降解下一个二碳单位，直至成为二碳（当脂肪酸含偶数碳时）或三碳（当脂肪酸含奇数碳时）的脂酰CoA。,(3)-氧化的历程,下图是软脂酸（棕榈酸 C15H31COOH）的b-氧化过程，它需经历七轮b-氧化作用而生成8分子乙酰CoA。,偶数碳饱和脂肪酸的氧化,对于偶数碳饱和脂肪酸，b-氧化过程的化学计量：脂肪酸在b-氧化作用前的活化作用需消耗能量，即1分子ATP转变成了AMP，消耗了2个高能磷酸键，相当于2分子ATP。在b-氧化过程中，每进行一轮，使1分子FAD还原成FADH2、1分子NAD+还原成NADH，两者经呼吸链可分别

36、生成1.5分子和2.5分子ATP，因此每轮b-氧化作用可生成4分子ATP。b-氧化作用的产物乙酰CoA可通过三羧酸循环而彻底氧化成CO2和水，同时每分子乙酰CoA可生成10分子ATP。,软脂酰CoA+7FAD+7CoA+7NAD+7H2O 8乙酰CoA+7FADH2+7NADH+7H+106个ATP贮能为10630.54=3237 kJ软脂酸彻底氧化释放的自由能为9790kJ，故能量转化率为 32379790100%=33%。,总结：脂肪酸氧化最终的产物为乙酰CoA、NADH和FADH2。假如碳原子数为Cn的脂肪酸进行氧化，则需要作（n/21）次循环才能完全分解为n/2个乙酰CoA，产生（n/

37、2-1）个NADH和（n/2-1）个FADH2；生成的乙酰CoA通过TCA循环彻底氧化成二氧化碳和水并释放能量，而NADH和FADH2则通过呼吸链传递电子生成ATP。,脂肪酸的其它氧化分解方式,不饱和脂肪酸的分解奇数碳原子脂肪酸的分解脂肪酸的-氧化脂肪酸的-氧化,生物体中的不饱和脂肪酸的双键都是顺式构型，而且位置也相当有规律 第一个双键都是在C9和C10之间（写作D9），以后每隔三个碳原子出现一个。例如，亚油酸18:2D9，12；-亚油酸18:3D9,12,15。,不饱和脂肪酸的氧化,不饱和脂肪酸的氧化与饱和脂肪酸基本相同，只是某些步骤还需其它酶（异构酶和还原酶）的参与，现以油酸为例加以说明。

38、,它经历了三轮b-氧化作用后，产物在b,g位有一顺式双键，因此接下来的反应不是脱氢，而是双键的异构化，生成反式的a,b双键，然后b-氧化作用继续正常进行。因此油酸的氧化与相同碳的饱和脂肪酸（硬脂酸）相比，只是以一次双键异构化反应取代了一次脱氢反应，所以少产生一分子FADH2。,不仅是单不饱和脂肪酸，所有的多不饱和脂肪酸的前四轮b-氧化作用都与油酸相类同，都在第四轮时需要一种异构酶的参与。,单不饱和脂肪酸的氧化,水合、脱氢、硫解，循环,多不饱和脂肪酸的氧化,Oxidation of unsaturated fatty acids requires one or two auxiliary enz

39、ymes,an isomerase and a reductase,The isomerase converts a cis-3 double bond to a trans-2 double bond.The reductase(2,4-dienoyl-CoA reductase)converts a trans-2,cis-4 structure to a trans-3 structure,which will be further converted to a trans-2 structure by the isomerase.NADPH is needed for the redu

40、ction(from two double bonds to one).Oxidation of a monounsaturated fatty acid:the enoyl-CoA isomerase helps to reposition the double bondBoth an isomerase and a reductase are needed for oxidizing polyunsaturated fatty acids.,大多数脂肪酸含偶数碳原子，它们通过b-氧化可全部转变成乙酰CoA，但一些植物和海洋生物能合成奇数碳脂肪酸，它们在最后一轮b-氧化作用后，产生丙酰CoA

41、。,奇数碳链脂肪酸的氧化,丙酰CoA的代谢在动物体内依照如下图所示的途径进行，先进行羧化，然后经过两次异构化，形成琥珀酰CoA。,奇数碳链脂肪酸的氧化,D,L,脂肪酸在一些酶的催化下，在a-碳原子上发生氧化作用，分解出一个一碳单位CO2，生成缩短了一个碳原子的脂肪酸。这种氧化作用称为脂肪酸的a-氧化作用。,脂肪酸的a-氧化途径,a-氧化作用是1956年由首先在植物种子和叶片中发现的，后来在动物脑和肝细胞中也发现了脂肪酸的这种氧化作用。,该途径以游离脂肪酸作为底物，在a-碳原子上发生羟化（-OH）或氢过氧化（-OOH），然后进一步氧化脱羧，其可能的机理下图所示。,脂肪酸的a-氧化,植烷酸存在于反

42、刍动物的脂肪以及某些食品中，是人膳食中的一个重要组成成分。由于植烷酸C3位上有一个甲基，不能通过正常的氧化降解，而是利用线粒体中另一个酶脂肪酸羟化酶催化氧化脱羧反应，生成少一个碳原子的降植烷酸，然后就可以按正常的氧化的方式降解了，其降解产物为3个丙酰CoA，3个乙酰CoA,最后一个降解产物为异丁酰CoA。,植醇,植烷酸,脂肪酸的a-氧化,植烷酸羟化酶,植烷酸a-氧化酶,降植烷酸,酯酰CoA合成酶,Refsums Disease：雷夫叙姆病 植烷酸贮积症,人若遗传性缺少脂肪酸氧化酶系统，体内会积累植烷酸，导致暗视觉不良、震颤，以及其他神经方面的异常。这种病人要忌食含有叶绿素的食品和植食性动物食品

43、。,脂肪酸的氧化,在鼠肝微粒体中观察到一种较少见的脂肪酸氧化途径，这个途径使中长链和长链脂肪酸通过末端甲基的氧化，生成二羧酸，两端的羧基都可以与CoA结合，从两端进行氧化。脂肪酸的-氧化是指脂肪酸的末端（-端）甲基发生氧化，先转变成羟甲基，继而再氧化成羧基，从而形成a,-二羧酸的过程。催化氧化的酶是依赖细胞色素P450的单加氧酶，反应还需要NADPH和O2参与。,生成的,-二羧酸可从两端进行b-氧化作用而降解。,动物体内的十二碳以下的脂肪酸常常通过w-氧化途径进行降解。植物体内的在w-端具有含氧基团（羟基、醛基或羧基）的脂肪酸大多也是通过w-氧化作用生成的，这些脂肪酸常常是角质层或细胞壁的组成

44、成分。一些需氧微生物能将烃或脂肪酸迅速降解成水溶性产物，这种降解过程首先要进行w-氧化作用，生成二羧基脂肪酸后再通过b-氧化作用降解，如海洋中的某些浮游细菌可降解海面上的浮油，其氧化速率可高达0.5克/天/平方米。,四、酮体,乙酰CoA的代谢结局,在肝脏线粒体中脂肪酸降解生成的乙酰CoA可以有几种去向：最主要的是进入柠檬酸循环彻底氧化；第二是作为类固醇的前体，合成胆固醇；第三是作为脂肪酸合成的前体，合成脂肪酸；第四是转化为乙酰乙酸、D羟丁酸和丙酮，这3种物质称为酮体（ketone bodis）。,-羟丁酸约70 乙酰乙酸约30 丙酮含量极微,肝脏中酮体的形成,在肝脏线粒体中，决定乙酰CoA去向

45、的是草酰乙酸，它带动乙酰CoA进入柠檬酸循环。但在饥饿或糖尿病情况下，草酰乙酸参与糖异生，乙酰CoA难以进入柠檬酸循环，这有利于乙酰CoA进入酮体合成途径，然后经血液流入肝外组织，氧化供能。在动物体内，乙酰CoA不能转变成葡萄糖，在植物中可以。,酮体的合成,(1)两分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA，反应由硫解酶催化。此外，脂肪酸b-氧化作用的最后一轮也能产生乙酰乙酰CoA。,(2)又一分子乙酰CoA与乙酰乙酰CoA缩合，生成-羟-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA)，反应由HMG-CoA合成酶催化。,3-Hydroxy-3methylglutaryl-CoA(HMG-CoA),(3)MG-

46、CoA分解成乙酰乙酸和乙酰CoA，反应由HMG-CoA裂解酶催化。,(4)生成的乙酰乙酸一部分可还原成-羟丁酸，反应由-羟丁酸脱氢酶催化；也有极少一部分可脱羧形成丙酮，反应可自发进行，也可由乙酰乙酸脱羧酶催化。,酮体的分解肝外组织利用酮体作燃料,Acetyl-CoA in liver can be converted to ketone bodies when carbohydrate supply is not optimal,Under diabetic conditions,oxaloacetate concentration in hepatocyte will be low:the

47、rate of glycolysis is low(thus the supply of precursors for replenishing oxaloacetate is cut off)and oxaloacetate is siphoned off into gluconeogenesis(to maintain blood glucose level).The acetyl-CoA generated from active fatty acid oxidation can not be oxidized via the citric acid cycle and will be

48、converted to acetoacetate,b-hydroxylbutyrate,and acetone(i.e.,the ketone bodies)in mitochondria for export to other tissues.,For ketone body formation,first two acetyl-CoAs condense to form acetoacetyl-CoA(乙酰乙酰CoA)catalyzed by thiolase;then addition of another acetyl-CoA forms b-hydroxyl-b-methylglu

49、taryl-CoA(b-羟 b甲基戊二酰CoA).Acetoacetate can be decarboxylated to form acetone(decarboxylase)or reduced to D-b-hydroxylbutyrate(b-羟丁酸)(dehydrogenase).,酮病的产生,严重饥饿或未经治疗的糖尿病人体内可产生大量的乙酰乙酸，其原因是饥饿状态和胰岛素水平过低都会耗尽体内的糖的贮存，肝外组织不能从血液中获取充分的葡萄糖，为了获取能量，肝中的葡糖异生作用就会加速，肝和肌肉中的脂肪酸氧化也同样加速，同时动员蛋白质的分解。脂肪酸氧化加速产生出大量的乙酰CoA，葡糖异生

50、作用又使草酰乙酸耗尽。在此情况下，乙酰CoA转向生成酮体。,血液中出现大量丙酮，常可从患者的气息中嗅到，可借此对患者作出诊断。血液中出现的乙酰乙酸和D-羟丁酸，使血液pH降低，以至发生“酸中毒”，尿中酮体显著增高。,酮体生成的生理意义：,酮体具水溶性，能透过血脑屏障及毛细血管壁，是输出脂肪能源的一种形式。长期饥饿时，酮体供给脑组织5070%的能量。禁食、应激及糖尿病时，心、肾、骨骼肌摄取酮体代替葡萄糖供能，节省葡萄糖以供脑和红细胞所需，并可防止肌肉蛋白的过多消耗。,脂肪动员的影响,酮体生成的调节,饥饿或糖尿病时,胰岛素,肝内乙酰CoA,酮体生成,饱食及糖供应充足时，则相反,脂肪动员,肝内脂肪酸