环境毒理学(董国日)04-3环境化学物毒作用影响因素.ppt

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1、第四章 环境污染物的毒作用及其影响因素,第一节 环境污染物的毒作用 第二节 毒作用的分子机理 第三节 影响毒作用的因素,第三节 影响毒性作用的因素,一、环境化学物的结构与性质二、机体（宿主）状况三、接触条件四、环境因素,返回本章目录,一、环境化学物的结构与性质,（一）结构与毒性 研究外源化学物的结构与毒性之间的关系，有助于通过比较来预测新化合物的生物活性、作用机理和安全限量范围。如同系物的碳原子数、烃基、分子饱和度、卤素取代、羟基、酸基和酯基、胺基、构型及有机磷化合物结构与毒性。,（二）物理性质与毒性,环境化学物的物理性质如分子量、熔点、折射率等对其毒性均有影响，其中主要有以下几点:1.脂水分

2、配系数 即化合物在脂（油）相和水相的溶解达到平衡时的平衡常数，称为脂（油）水分配系数。2.电离度 3.挥发度和蒸汽压 4.分散度 5.纯度,毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。,影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。,脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。,1.脂水分配系数,2.电离度,电离度愈低。非离子型比例越高，越易被吸收而发挥毒效应反之，离子型比例越高，较难吸收而易随尿液排出,3、挥发度和蒸汽压,有些有

3、机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mgL，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的111，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。,4、分散度,粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10m颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1m的颗粒因

4、弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。,5、纯度,在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。,例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5

5、-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。,二、机体（宿主）状况,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,机体对环境化学物的感受性和耐受性，与其种属、年龄、性别、营养和健康状况等有关。,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,不同种属的动物和同种动物中的不同个体之间对同一毒物的感受性有差异，其原因主要是由于毒物在体内的代谢差异（如代谢酶）所致。,物种间遗传学差异：,解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大

6、鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。,代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚

7、，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；萘胺在人体内经N羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。,物种间遗传学差异：,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,性别对化学物毒性的影响主要见于成年动物。一般来说雌、雄两性动物对毒物的感受性相似。但是对一部分类型的化合物则出现性别差异，特别是大鼠。,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,新生和幼年动物通常对毒物

8、较成年动物敏感，约敏感1.510倍。动物发育的不同阶段，某些组织器官和酶系等的发育并不相同。新生动物中枢神经系统（CNS）发育还不完全，故对CNS的兴奋剂敏感性较差，而对抑制剂则较敏感。,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,营养不足或失调将影响化学物的毒性作用。蛋白质缺乏将引起酶蛋白合成减少及酶活性降低，使毒物代谢减慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，毒物毒性增加。,(一)种属和个体差异,(二)性别与激素,(三)年龄,(四)营养与健康,(五)生物节律,生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，故化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间

9、有关。,季节或昼夜节律,（二）溶剂,（一）接触途径,（三）毒物浓度与容积,（四）交叉接触,三、接触条件,（一）接触途径,接触化学物的途径不同，则吸收、分布、首先到达的组织器官不同，对其代谢转化、毒性反应的性质和程度也有影响。各种接触途径中以静脉注射吸收最快，其它途径的吸收速度一般依次为：呼吸道腹腔注射肌内注射经口经皮。吸入接触与静脉注射的吸收速率相近。,染毒时往往要将毒物用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。因此，选用的溶剂和助溶剂应是无毒的、与受试毒物无反应、且制成的溶液应稳定。,（二）溶剂,一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。,（三

10、）毒物浓度与容积,毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物经皮涂布接触时，应将涂布处密封起来，以防其蒸气经呼吸道吸收或动物舔食涂布部位引起经消化道吸收。,（四）交叉接触,四、环境因素,许多环境因素可影响环境化学物的毒性作用，如气温、气压、昼夜或季节节律及其它物理因素（如噪声）、化学因素（联合作用）等。,返回总目录,返回本章目录,1、气温,58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响:55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。,高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。3、气压：氯在常压下只有单纯窒息作用，高压下有麻醉作用；,2、气湿,