第十一章 肾上腺素受体阻断药.ppt

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1、第十一章 肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）,含义：能阻断肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。受体阻断药：酚妥拉明 受体阻断药：拉贝洛尔 受体阻断药：普萘洛尔,分类：,第一节 受体阻断药（-adrenoceptor blockers),事先给予受体阻断剂或具有受体阻断作用的药物（氯丙嗪），再给Adr，其升压作用会转为降压，此现象称为“肾上腺素升压作用的翻转”,“肾上腺素升压作用的翻转”(adrenaline reversal),12受体阻断药：酚妥拉明 1受体阻断药：哌唑嗪 2受体阻

2、断药：育亨宾 短效：酚妥拉明、妥拉唑林 长效：酚苄明,受体阻断药,1、2受体阻断药,分 类,一、非选择性受体阻断药,短效类受体阻断药：本类药物与受体结合力较弱（氢键、离子键或范德华力），易于解离，作用温和，维持时间短。由于此类药物与激动药之间有竞争性，又称竞争性受体阻断药。长效类受体阻断药：本类药物与受体结合牢固（共价键结合），不易于解离，作用强，作用时间长。大剂量儿茶酚胺也不能竞争受体，又称非竞争性受体阻断药。,短效类酚妥拉明(phentolamine;立其丁,regitine),【体内过程】1、生物利用度低，口服吸收差，口服后30 min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050 min

3、 2、大多以无活性代谢物由尿液排泄。【作用机制】选择性阻断1、2受体，对受体无作用。,药理作用,1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降 直接血管扩张作用 阻断1受体作用。2.心脏 心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。(2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。3.拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌。4.组胺样作用：胃酸分泌增加，皮肤潮红。,临床应用,1.外周血管痉挛性疾病，如血栓栓塞性脉管炎、肢端动脉痉挛（雷诺病）及冻伤后遗症2.静脉滴注NA外漏，对抗NA缩血管作用酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。3.诊断、治疗嗜铬

4、细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前准备,嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）,起源于肾上腺髓质（占8090%，多为一侧）、交感神经节或其它部位的嗜铬组织，该细胞瘤持续或间歇释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能低下及代谢紊乱。多数早期发现诊治可治愈，少数凶险。发病率：男女，2050岁多见。该瘤易被重铬酸钾染色，故名。,诊断方法：阻滞实验,疑本病的持续性或阵发性高血压病人的发作期，血压稳定而高于170/110mmHg以上。成人：取酚妥拉明5mg，先试用小剂量1mg，开始iv,于初3min内每0.51min测血压一次，以后每12min测血压一次，

5、共测15min。如注射后23min内血压较注射前下降35/25mmHg，并维持在低水平超过35min者为阳性。,4.抗休克 扩血管改善微循环（补足血容量）适用于感染性、心源性和神经性休克。机制：1受体兴奋，增加心输出量。受体阻断，扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环 降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。用药前必需补足血容量,临床应用,5.急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。6.药物引起的高血压,临床应用,【不良反应】,1.拟胆碱作用:腹痛，腹泻，呕吐，诱发溃疡;2.扩血管作用：低血压；3.反射性兴奋心脏作

6、用：IV时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛。注意事项1.缓慢注射或滴注2.胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,妥拉唑林(tolazoline),药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。特点是：1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主2.大部分以原形从尿液排泄。3.不良反应发生率高（拟胆碱及组胺作用较强），应用少。,长效类酚苄明（phenoxybenzamine）,与受体形成牢固的共价键，不易解离，可降低受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。作用与酚妥拉明相似（扩血管），但起效缓慢且作用强大而持久。因其进入体内后其分子中的氯乙胺基必须变成乙撑亚胺基，才能与受体结合，故作用缓慢本品脂溶性高，易积蓄在

7、脂肪组织中，缓慢释放，故作用持久,临床应用,（1）血管痉挛性疾病；（2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。（4）治疗良性前列腺增生 不良反应及注意事项与酚妥拉明相似,二、选择性受体阻滞药,（一）选择性1受体阻滞药哌唑嗪（Prazosin）特点：阻断1受体，扩血管降压，临床主要用于良性前列腺增生及原发性高血压的治疗（二）选择性2受体阻滞药育亨宾（Yohimbine）特点：阻断2受体，NA释放增多，实验工具药。,第二节 受体阻断药,（-adrenoceptor blockers),受体阻断药（-adrenoceptor blockers),与NA能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体，从而拮抗型拟肾上腺素作

8、用。为典型的竞争性受体阻断药。非选择性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔 选择性受体阻断药：美托洛尔、阿替洛尔 有内在活性受体阻断药：吲哚洛尔、醋丁洛尔 无内在活性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔,体内过程,生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。进入血循环后分布到全身各组织，高脂溶性和低血浆蛋白结合率的分布容积大脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量,1.受体阻断作用（1）心血管系统心脏：(-)1R 心率,收缩力,传导 CO，BP，耗氧血管：(-)2R 血管收缩（肝,肾，骨骼 肌，冠状

9、血管)上述作用取决于交感神经张力是本类药物的药理作用基础。,【药理作用】,血管与血压,短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射（心脏抑制引起），引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少。长期应用受体阻断药，收缩压和舒张压均有明显下降，外周血管阻力降低（是受体阻断药治疗高血压的疗效基础），而心输出量仍明显减少，其机制不明。受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,【药理作用】,(2)支气管平滑肌支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(3)代谢糖原分解与1、2受体激

10、动有关脂肪分解与 3受体激动有关甲亢时抑制T4转变为T3，降低对儿茶酚胺的敏感性(4)肾素阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,血管紧张素原,肾素,血管紧张素（Ang）,血管紧张素转化酶（ACE）,血管紧张素（Ang）,醛固酮的释放,水、钠潴留,血容量增加,收缩血管,血压升高,促进,【药理作用】,2.内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partial agonistic action),称为内在拟交感活性。具有ISA的受体阻断药特点：1.心脏抑制和支气管平滑肌收缩作

11、用弱2.增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平时，可产生心率加速，心输出量增加作用,3.膜稳定作用(membrane stabilizing activity)有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。临床剂量无此作用。4.其他 抑制血小板聚集降低眼压（-）房水产生,【药理作用】,（1）心 抑制心脏1-R 负性肌力，负性频率，负性传导 心输出量减少，心肌耗氧量减少（2）血管 抑制血管2-R 血管收缩，外周阻力 肝、骨骼肌、肾血管收缩，冠状血管收缩，血流量减少（3）支气管（-）2-R 支气管痉挛（4）代谢（-）1 2 R 抑制脂肪分解：增加冠状动脉粥样硬

12、化性心脏病的危险 抑制糖原分解：延缓应用胰岛素后血糖水平的恢复 甲状腺 抑制T4转变为T3(5)肾素（-）肾1 R 肾素分泌,一、-R阻断作用总结,【临床应用】,心律失常：室性和室上性心绞痛和心肌梗死高血压充血性心力衰竭：降低死亡率，延长生存期其他 焦虑状态 甲亢 控制心悸、心律失常、激动不安等现象 嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病 偏头痛、肌肉震颤、门脉高压 青光眼 噻吗洛尔 预防肝硬化引起的上消化道出血等；,【不良反应】,1.心血管反应 加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意（1）加重外周血管痉挛性疾病（2）2.诱发或加重支气管哮喘对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药3.停药反应：

13、反跳现象4.其他：眼-皮肤黏膜综合征；失眠、抑郁；低血糖时加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。,【禁忌症】,心功能不全急性发作期；窦性心动过缓；重度房室传导阻滞；支气管哮喘；肝功能不良等；,一、非选择性受体阻断药,普萘洛尔(propranolol,心得安）纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）吲哚洛尔(pindolol,心得静),普萘洛尔(propranolol,心得安),口服吸收快而完全，吸收率大于90%，首关消除强，6070%；生物利用度低，仅为30%蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘不同个体口服相同剂量该药，血药浓度相差约25倍，故剂量个体化。,药

14、动学,典型非选择性受体阻断药，无内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心输降低，传导减慢，冠脉血流量下降，心肌耗氧量下降临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等,普萘洛尔(propranolol,心得安),药理作用及临床应用,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安),对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。无膜稳定作用及内在拟交感活性。可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物主要以原型从肾脏排泄，肾功不全时会在体内蓄积作用持久，t 10-12h，每天给药一次,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）,对1 2受体的阻断作用最强无膜稳定作用及内在拟交感活性。噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常

15、用于治疗青光眼。开角型青光眼首选,吲哚洛尔(pindolol,心得静),受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。有较强的内在拟交感活性主要激动骨骼肌的2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。减少心肌抑制,二、选择性1受体阻断药,阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）选择性阻断1受体，无内在活性对呼吸系统抑制较轻，但哮喘病人仍应慎用降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。,第三节 肾上腺素受体阻断药,拉贝洛尔(labetalol),1.对受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比受体强510倍。2.血管舒张，降低外周阻力，可减慢心率，减少心排出量。3.

16、多用于中度、重度高血压病及心绞痛的治疗。,阿罗洛尔（arotinolol),1.对受体和受体均有阻断作用，受体阻断作用比 受体阻断作用强。2.可降低心肌收缩力，可减慢心率，减少心肌氧耗，减少心排出量。3.适应于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治疗。,卡维地洛（carvedilol）,对1受体和受体均有阻断作用，对1和 受体阻断作用比约为1：10。是第一个被批准用于治疗心衰的受体阻断药对于充血性心力衰竭可以明显改善症状，提高生活质量，降低病死率,本章学习的抗休克药物有哪些，分别适用于何种休克，机制如何本章学习的治疗青光眼的药物有哪些，分别适用于何种青光眼，机制如何,思考题,1、试述酚妥拉明的药理

17、作用及其临床应用.2、试述受体阻断药的药理作用及其临床应用.3、临床上应用受体阻断药时应注意哪些问题？4、简述噻吗洛尔治疗青光眼机制及其特点.5、试述受体阻滞剂兴奋心脏的作用机制.问：1.酚妥拉明为什么不作降压药使用？,用药注意,应用受体阻断药应密切观察血压、心率、脉搏的变化，观察患者肢体循环的情况。注药后嘱患者卧床休息30 min，起床时逐渐变换体位，以防直立性低血压发生。如一旦发生直立性低血压，立即将患者头部放低，置于仰卧位进行补液，同时用NA或间羟胺升压，禁用肾上腺素。酚苄明刺激性强，不宜皮下或肌内注射，一般以5葡萄糖稀释后静脉滴注。,用药注意,用受体阻断药重点观察血压和心率，休息时心率

18、不能低于55次min，心率过低时应及时报告医生。注意联合用药，利福平、苯巴比妥等肝药酶诱导剂可加快普萘洛尔的代谢，降低其疗效；氯霉素、西咪替丁等抑制普萘洛尔的代谢，提高其浓度，易致中毒反应。长期用受体阻断药者不可突然停药，应逐渐减量、缓慢停药，以免发生反跳现象。,本章复习思考题,2.患者，男62岁，因左下肢疼痛，麻木，行走不便就诊，经体查及辅助检查诊断为左下肢血栓闭塞性脉管炎。肌注了5mg酚妥拉明，3分种后患者突然昏倒在注射室门前，请问此病例为什么出现上述症状，应如何防治？3.简述受体阻断药的用途，为什么可诱发心衰和支气管哮喘？在用药过程中如何监护？,心源性休克是指各种原因致使心脏在短时间内心

19、排出量急剧且明显降低从而导致各器官严重灌注不足引起全身微循环功能障碍，出现一系列缺血、缺氧、代谢障碍以及重要脏器损害为特征的临床综合征。1.病因（1）急性心脏收缩力下降：（2）急性心脏充盈或搏血障碍：大面积急性肺栓塞致使右心室心排出量极度下降，（3）严重心律失常：心室扑动，心室颤动，极度缓慢心律失常；（4）心脏直视手术后低心排血量综合征，心脏外伤，移植心脏排异反应。2.临床表现3.诊断与鉴别诊断根据有基础病变的存在，综合血压下降和周围循环障碍表现诊断即可成立。心源性休克需与以下休克鉴别：低血容量性休克：常有急性出血、过多液体丧失，入量不足等病史，血细胞增加，尿比重升高，左心室充盈压正常或降低。

20、过敏性休克：用药后短时间内血压迅速下降为其特征。感染中毒性休克：有严重感染存在，早期外周阻力下降；表现为温休克、晚期外周阻力增高，表现同心源性休克相似。4.治疗（1）纠正低氧血症：面罩给氧，难以纠正低氧血症需行气管插管，呼吸机辅助通气。（2）血管活性药物：正性肌力药物的应用，如多巴胺、多巴酚丁胺等，对多巴胺不能纠正的低血压，可选用去甲基肾上腺素。（3）血管扩张剂的应用：在并发心力衰竭时，可用硝普钠、酚妥拉明、硝酸甘油与上述升压药合用。（4）主动脉内球囊反搏（IABP）：更适合于急性心肌梗死合并心源性休克。可参见心功能不全和急性心肌梗死合并心源性休克一节。,休克抢救预案诊断要点：1.神志:烦躁不

21、安,表情淡漠,意识模糊,甚至昏迷.2.皮肤:苍白,湿冷,口唇及肢端发绀。3.呼吸:浅快,微弱。4.脉搏:细速,口渴,尿量20ml/h,收缩压降至90mmHg以下,脉压差20mmHg。抢救措施：1.一般措施:平卧少搬动,保持安静,保暖.2.保持呼吸道通畅,用鼻导管或面罩给氧.3.特别护理:尽早建立静脉通道,必要时深静脉置管,血流动力学监测.4.升压药:多巴胺20-80mg加入100ml液体中静滴,必要时加用阿拉明10-20mg.5.扩容剂:用右旋糖酐-40,706代血浆,贺斯,输血.6.病因治疗:1)感染性休克:使用大剂量抗生素,改善微循环,用654-2针剂20-40mg加入100ml液体中静滴

22、.2)过敏性休克:停止接触过敏源,立即用肾上腺素0.5-1.0mg肌内注射和静注,地塞米松5-10mg静注,抗组胺药如苯海拉明,异丙嗪(非那根).3)心源性休克:针对心脏疾病治疗,急性心肌梗塞较多见,常用多巴酚丁胺,AMI24小时内禁用洋地黄.4)低血容量性休克:输血或贺斯静滴,必要时手术止血.5)神经源性休克:止痛,针对创伤原因治疗,必要时手术.7.纠正酸中毒:5%碳酸氢钠100-200ml静滴.根据血气结果调节用量.8.纠正低血压:在以上治疗的基础上,若血压仍不稳定,选用血管扩张剂,如酚妥拉明10-20mg,加入100ml液体中静滴,硝普钠50-100mg加入250-500ml液体中静滴,

23、硝酸甘油10mg加入250-500ml液体中静滴,小于14滴/min.9.防治并发症:防治肾功能衰竭,ARDS,MODS,MOF等并发症.,临床上根据休克是纯属于心源性，抑或尚有周围血管舒缩障碍或血容量不足等因素，给予分别处理。补充血容量：估计有血容量不足，或中心静脉压和肺楔嵌压低者，用低分子右旋糖酐或5%10%葡萄糖液等静脉滴注，输液后如中心静脉压上升1.77kPa(18cmH2O)，肺楔压2.0 2.4kPa(1518mmHg)，则应停止。但右心室梗塞时，中心静脉压的升高则未必是补充血容量的禁忌。升压药或血管扩张剂的应用：当补足血容量后，血压仍不升，收缩压90mmHg(12kPa)而肺楔嵌

24、压和心排出量正常，病人四肢温热者，提示低排低阻，周围血管张力不足，可予多巴胺(410gkg-1/min)或用多巴酚丁胺(515gkg-1/min)静滴，无效可用间羟胺、去甲肾上腺素静滴，滴注时注意观察血压，根据血压变化调整滴速；如果补足血容量后，血压仍不升，而肺楔嵌压增高，心排血量低或周围血管显著收缩致四肢厥冷、皮肤苍白或紫绀、出冷汗、烦躁、脉压差小、尿少等，为低排高阻现象，可用血管扩张剂，最常用硝普钠(15g/min)，亦可用硝酸甘油、酚妥拉明。亦可联合应用多巴胺或多巴酚丁胺。纠正酸中毒：休克状态常有代谢性酸中毒，酸中毒可降低心肌收缩力，引起心律失常，故常用5%碳酸氢钠100200ml静滴。糖皮质激素应用：经补液及升压药物应用酸中毒纠正后，症状仍无好转者，可考虑用地塞米松、强心甙。但一般激素应用不超过72小时。上述治疗无效时，可用主动脉内气囊反搏术进行辅助循环，然后作选择性冠状动脉造影，随即施行坏死心肌切除和主动脉冠状动脉旁路移植手术。,