心脏疾病用药和心脂调节药.ppt

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1、心脏疾病用药和血脂调节药,内容,治疗充血性心力衰竭的药物抗心律失常药物抗心绞痛药物血脂调节药,治疗充血性心力衰竭的药物,充血性心力衰竭(CHF)又称慢性心功能不全，是一种多病因、多症状的慢性综合征。CHF是指在有充分的静脉回流的前提下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。临床上以组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血为主要特征。随着心血管系统疾病发病率的增高及人口趋于老龄化，CHF的发病逐渐增多，致残率和病死率都较高。目前，药物治疗是CHF主要的治疗手段。,治疗充血性心力衰竭的药物,一、CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类1、CHF时心肌功能及结构变

2、化（1）心肌功能变化CHF时由于心肌受损，心肌细胞对能量的利用发生障碍，导致心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加，出现收缩和（或）舒张功能障碍，前者表现为心搏出量减少，组织器官灌流不足；后者主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血。（2）心脏结构变化A、心肌细胞的变化：CHF时，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2+超载等病理生理改变引发心肌细胞凋亡。,治疗充血性心力衰竭的药物,B、心肌细胞外基质的变化：心肌细胞外基质（ECM）由胶原、纤连蛋白等组成。CHF时，ECM堆积，胶原量增加

3、，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。引起ECM堆积的因素有很多，其中转化因子1(TGF1)的基因表达上调是ECM堆积的始动因子。此外，血管紧张素II，去甲肾上腺素，内皮素等也有促ECM堆积作用。C、心肌肥厚与重构：又称心脏构形重建，是指CHF发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，在神经体液因素及其他促生长物质影响下，出现心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能的减退，并最终发展为心力衰竭。2、CHF时神经内分泌变化,治疗充血性心力衰竭的药物,心衰时全身性、局部性神经-体液调节发生一系列变化，主要表现为：（1）交感神

4、经系统激活：CHF时，心肌收缩力减弱、心输出量下降，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心衰早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：CHF时，肾血流量减少，RAAS被激活，RAAS的激活在心功能不全早期有一定的代偿作用，长期的RAAS激活，使全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮而致水钠潴留、低钾，增加心脏的负荷而加重CHF，RAAS的激活还有促进生长因子的产生，促生长、促原癌基因表达及增加细胞外基质

5、合成等作用，,治疗充血性心力衰竭的药物,从而引起心肌肥厚，心室重构。（3）精氨酸加压素（AVP）增多：CHF时患者血中AVP含量增加。AVP通过特异受体（V1）与G蛋白偶联，激活磷脂酶C（PLC），产生IP3和DAG，使血管平滑肌细胞内Ca2+增加而收缩血管，增加心脏负荷。（4）内皮素增加：CHF时，血液及心肌组织中ET含量增加，多种刺激因素如低氧、氧自由基、血管紧张素II等都能促使心内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生ET，ET可通过G蛋白激活PLC使IP3、DAG增加，细胞内钙增加，产生强烈收缩血管作用和正性肌力作用。ET还有明显的促生长作用而引起心室重构。（5）肿瘤坏死因子：增多TNF-是

6、一种由单核巨噬细胞及心肌自分泌所产生的具有促进免疫与炎症反应的细胞因子。在,治疗充血性心力衰竭的药物,缺血、压力超负荷等应激刺激下心肌TNF-表达增加，心衰时外周TNF-生成增加。TNF-除了引起发热、恶液质外，还有负性肌力作用，而加重左室功能衰竭。（6）心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）分泌增多：ANP和BNP可由心脏分泌，具有舒血管、减少水钠潴留等作用，因而对改善心衰的病理变化有益。（7）血管内皮舒张因子减少：EDRF由L-精氨酸经一氧化氮合酶催化而成。具有扩张血管、抗细胞生长、逆转心肌重构与抗血管平滑肌增生、抑制心肌收缩、抗血小板聚集等作用。CHF时，体内EDRF释放不足，其扩血管

7、作用降低，患者的运动耐力下降。（8）肾上腺髓质素增加：CHF患者血浆中AM浓度上升，且与心衰严重程度有关。AM具有扩血管、降血压、抗生长、抑制血管平滑肌细胞增殖以及排钠利尿等作用。还能抑制NE、醛固酮，血管紧张素II、内皮素的释放。,治疗充血性心力衰竭的药物,以上这些神经体液改变大多在心衰早期对维持动脉血压，保证心、脑循环的正常灌注压有适应或代偿意义；但到后期适应不良或代偿失效时反会使病情恶化。3、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化CHF时的变化是交感神经系统的激活，交感神经长期激活可致心肌受体信号转导发生下列变化：（1）受体下调：CHF时受体密度降低，数目减少，以减轻去甲肾上腺素对心肌的

8、损害。（2）1受体与兴奋形Gs蛋白脱偶联或减敏：CHF时Gs蛋白数量减少，活性下降，而抑制性Gi蛋白数量增多或活性增高，Gs/Gi比值下降，使心脏对1受体激动药的反应性降低。同时，腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2+减少，心肌收缩功能障碍。,治疗充血性心力衰竭的药物,（3）G蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加：GRKs是一受体特异性激酶，它只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白偶联的受体。受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，后者又与另一称为阻碍素的抑制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体脱敏。已发现CHF时心肌中GRKs活性增加一倍。CHF时1受体下调与GRKs和阻碍素调

9、节有关。4、治疗充血性心力衰竭药物的分类根据药物的作用及作用机制，治疗CHF的药物可分为以下几类：（1）强心苷类药：地高辛等。（2）肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药A、血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等；,治疗充血性心力衰竭的药物,B、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。C、醛固酮拮抗药：螺内酯。（3）利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米等。（4）受体阻断药：美托洛尔、卡维他洛等。（5）其他治疗CHF的药物A、扩血管药：硝普纳、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。B、钙通道阻滞药：氨氯地平等。C、非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。,治疗充血性心力衰竭的药物,1、强心苷类临床上应用的强心苷类的种类

10、较多，主要有紫花洋地黄强心苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类等。其中，主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷、毒毛花苷K以及铃兰毒苷。这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度，作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。另外，在吸收、消除途径及速度等方面也需要改进。其作用机理：心肌细胞浆内的Ca2+是触发心肌兴奋收缩偶联的关键物质，胞浆内的游离Ca2+能和心肌钙结合蛋白结合，解除原肌球蛋白对肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，从而使肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。,治疗充血性心力衰竭的药物,治疗充血性心力衰竭的药物,强心苷能升高胞浆内游离的Ca2+浓度，

11、对时相和动作电位的改变与收缩张力的提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶有关，Na+-K+-ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3个Na+逆浓度梯度主动转运出细胞外的同时2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+-ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+-ATP酶具有选择性的抑制作用。强心苷类药物的结构：由糖苷基和配糖基两部分组成，其糖苷基部分与其他甾体类药物有一定的差别，

12、在强心苷类药物分子中，环A-B和环C-D之间为顺式稠合，而环B-C之间为,治疗充血性心力衰竭的药物,治疗充血性心力衰竭的药物,反式稠合，这种稠合方式决定其分子形状的U型特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型，3位羟基通常与糖相连接。而14位的-羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一，此类药物在植物体内通常为五元环，而在动物体内则为六元环。又将前者称为卡烯内酯，后者称为蟾二烯羟酸内酯，C-17位上的内酯环的构型对其活性也有影响，-构型活性降低，另外，若双键被饱和，则活性降低。,治疗充血性心力衰竭的药物,强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖

13、、D-洋地黄毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。糖的连接方式多为-1,4苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变了苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学的影响很大。强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，其强心作用越强。而糖苷基与配糖基相连的键为-体或-体对活性并无影响。构效关系：17位的,-不饱和内酯环和甾体环对于酶的抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，此内酯环也可以,治疗充血性心力衰竭的药物,被立体、电性参数与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明：17位的羰基氧或腈基的氮对药物与心肌上Na+-K+-ATP酶的相互作用是至关重

14、要的。另外，强心苷分子中的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独的,-不饱和内酯环是无强心作用的，甾核的四个环的结合方式中，尤其以C-D环的顺式至关重要。在甾核上的其他位置，如在C-1,C-5,C-11,C-12和C-16等位置引入羟基，可以增加强心苷的极性，口服时吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。C-19甲基被氧化为羟甲基或醛基时活性增强，若再进一步氧化为羧基，则活性显著降低。以氢置换C-19甲基，活性也显著降低。,治疗充血性心力衰竭的药物,将强心苷水解成苷元后，水溶性减少，正性肌力作用明显减弱，苷

15、元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此，苷元不能作为治疗药物。体内过程：强心苷类药物化学结构相似，作用性质相同，但由于侧链的不同，导致它们药代动力学上的差异。洋地黄毒苷脂溶性高，吸收好，大多经肝代谢后经肾排出，也有相当一部分经胆道排出而形成肝肠循环，t1/2长达5-7h，故作用维持时间也较长，属长效强心苷。中效类的地高辛口服生物利用度个体差异性大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异。临床应用时应注意调整肌力。地高辛大部分以原形经肾脏排出，t1/2 33-36h，肾功能不良者应适当减量。毛花苷丙及毒毛花苷K口服吸收甚少，需静脉用药，绝大部分以原形经肾脏排出，显效快

16、，作用维持时间短，属短效类。,治疗充血性心力衰竭的药物,药理作用：（1）对心脏的作用：A、正性肌力作用：强心苷对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的症状。强心苷的正性肌力作用有以下特点：加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷；加快衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低；增加心输出量；从心动周期上左心室压力与容积关系可看出，CHF患者心脏的压力容积环明显向右上移位，说明其收缩末期及舒张末期容积都增大，压力上升，心输出量减少，用地高辛后则见压力容积环向左下移位，说明用药后舒张期压力与容积都下降，心输出量增加。,治疗充血性心力衰竭的

17、药物,正性肌力作用的机制：目前认为，强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失活，进而使心肌细胞内Ca2+增加，治疗量强心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%-40%，使细胞内Na+量增加约2-5mmol/L，而K+离子减少。胞内Na+量增多后，又通过Na+-Ca2+双向交换机制或使Na+内流减少，Ca2+外流减少或使Na+外流增加，Ca2+内流增加，最终导致细胞内Na+减少，Ca2+增多，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存Ca2+增多。另有研究证实，细胞内Ca2+增加时，还可增强钙离子流，使动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出

18、Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+增加，心肌的收缩加强。（2）减慢心率作用（负性频率）治疗量的强心苷对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者则可显著减慢心率。心功能不全时由于反射性交感神经活性增强，使,强心苷作用机制,治疗充血性心力衰竭的药物,心率加快。应用强心苷后心输出量增加，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结引起心率减慢。强心苷减慢心率的另一个机制是增加心肌对迷走神经的敏感性，故强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。3、对传导组织和心肌电生理特性影响：强心苷对传导组织和心肌电生理特性的影响比较复杂。在心房，强心苷可

19、因兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细胞静息电位加大，提高0相除极速率而使心房的传导速度加快；强心苷缩短心房的有效不应期则是其治疗房扑时转为房颤的原因。由于强心苷可增强迷走神经活性，促进K+外流，因此可降低窦房结自律性、减少房室结Ca2+内流而减慢房室传导。另外，强心苷可直接抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞失钾，最大舒张电位减少（负值减少），而减少阈电位，使自律性提高，K+,治疗充血性心力衰竭的药物,外流减少而使ERP缩短，故强心苷中毒时出现室性心动过速或室颤。（2）对神经和内分泌系统的作用中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催化化学感受区而引起呕吐，还可兴奋交感神经中枢，明显地增加交感神经冲

20、动发放，而引起快速型心律失常。强心苷的减慢心率和抑制房室传导作用也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关。强心苷还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素II及醛固酮含量，对心功能不全时过度激活的RAAS产生抑制作用。,治疗充血性心力衰竭的药物,（3）利尿作用强心苷对心功能不全患者有明显的利尿作用。主要是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管的Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。（4）对血管的作用强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排血量变化无关。但CHF患者用药后，因交感神经活

21、性降低作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心排出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。临床应用：临床上，强心苷主要用于治疗心动不全和房扑、房颤。（1）治疗慢性心功能不全,治疗充血性心力衰竭的药物,（2）治疗某些心律失常：A、心房纤颤：心房纤颤的主要危害是心房过多的冲动下传至心室，引起心室率过快，导致严重循环障碍。强心苷主要是通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导、增加房室结中隐匿性传导，减慢心室率、增加心排血量，从而改善循环障碍，但对多数病人并不能终止心房纤颤。B、心房扑动：由于心房扑动的冲动较强而规则，更易于传入心室，所以心室率快而难于控制。强心苷是治疗心房扑动最常用的药物

22、，强心苷可不均一地缩短心房的有效不应期，使扑动变为颤动，强心苷在心房纤颤时更易增加房室结隐匿性传导而减慢心室率，同时有部分病例在转变为心房纤颤后停用强心苷可恢复窦性节律。这时因为停用强心苷后，相当于取消了缩短心房不应期的作用，也就是使心房的有效不应期延长，从而使折返冲动落于不应期而终止折返激动，恢复窦性节律。C、阵发性室上性心动过速：强心苷可增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性而终止阵发性室上性心动过速的发作。,治疗充血性心力衰竭的药物,不良反应及防治：（1）心脏反应快速型心律失常，房室传导组织，窦性心动过缓。（2）胃肠道反应主要表现为厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒

23、，所以应注补钾或考虑停药。（3）中枢神经系统反应：主要表现为眩晕、头疼、失眠、疲倦和襜妄等症状及视觉障碍，如黄视、绿视及视物模糊等。视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征。药物相互作用：奎尼丁能使地高辛的血药浓度增加一倍，两药合用时，应该减少地高辛用量的30%-50%，否则易发生中毒，尤其是心脏毒性。其他抗心律失常药胺碘酮、钙通道组织药、普罗帕酮等也能提高地高心血药浓度。苯妥英钠因能增加地高辛的清除而降低地高辛血药浓度。,治疗充血性心力衰竭的药物,给药方法：（1）全效量后再用维持量：是强心苷经典的给药方法，即先在短期内给以能充分发挥最大疗效的剂量，即全效量，在达全效量之后，每日给一定

24、剂量以维持药效。此法显效快，但易致强心苷中毒，现临床已少用。（2）每日维持量疗效：对病情不急的心功能不全，目前倾向于小剂量维持疗效，即每日给维持量，经4-5个半衰期，也能达稳态血药浓度而发挥治疗作用，且可减少强心苷中毒的发生。2、地高辛化学名:(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧-D-核-己吡喃糖基-(14)-O-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯；其主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利，不宜于碱、酸 类药物配伍。,治疗充血性心力衰竭的药物,肾素-血管紧张素-醛固酮系

25、统抑制药：血管紧张素I转化酶（ACE）抑制药和血管紧张素II受体（AT1）拮抗药用于心功能不全的治疗是抗心衰药物治疗的最重要的进展之一。基础研究表明，ACE抑制药不仅能缓解心衰的症状，提高生活质量、降低心衰患者的病死率、改善预后，而且ACE抑制药能逆转左室肥厚，防治心室的重构，提高心脏及血管的顺应性等。故这类药物在心衰治疗中占重要地位，现已广泛应用于临床。一、血管紧张素I转化酶抑制药临床常用于治疗CHF的ACE抑制药有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利等，它们作用基本相似。,治疗充血性心力衰竭的药物,治疗CHF的作用机制：（1）抑制ACE的活性：ACE抑制药可抑制体循环及局部组织

26、中血管紧张素I向血管紧张素II的转化，使血液及组织中血管紧张素II含量降低，从而减弱了血管紧张素II的收缩血管和抗平滑肌增生、抗细胞有丝分裂的作用，ACE抑制药还能抑制缓解肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进NO和PGI2的生成，发挥扩血管、降负荷作用。（2）抑制心肌及血管重构：血管紧张素II是促进心肌细胞增生的主要因素。血管紧张素II可收缩血管、增加心脏后负荷，并可直接刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加、心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。重构的心肌纤维化、心室壁僵硬、顺应性降低，心肌舒张功能严重受损。严重的纤维化及肥厚的心肌缺血缺氧及其坏死，最终导致

27、心肌收缩功能下降，RAAS中醛固酮亦,治疗充血性心力衰竭的药物,具有显著的促进心肌纤维化的作用。用不影响血压的小量ACE抑制药即可减少血管紧张素II及醛固酮的形成，因此能防治和逆转心肌与血管重构，改善心功能。（3）对血流动力学的有效：ACE抑制药能降低全身血管阻力，使心输出量增加，心率略减，并能降低左室充盈压，左室舒张末压及肾血管阻力，增加肾血流量。另也可降低室壁肌张力，改善心脏的舒张功能。用药后症状缓解，运动耐力增加。与其他血管扩张药比较，其优点在于久用仍有效。（4）抑制交感神经活性作用：血管紧张素II通过作用于交感神经突触前膜血管紧张素受体(AT1受体)促进去甲肾上腺素释放，并可促进交感神

28、经节的神经传递功能。血管紧张素II尚可作用于中枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌负荷及心肌损伤。ACE抑制药亦可通过其交感作用进一步改善心功能:ACE抑制药能恢复下调的受,治疗充血性心力衰竭的药物,体的数量，并增加Gs蛋白量而增强腺苷酸环化酶活性，直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量，提高副交感神经张力。临床应用：ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。故现已应用于临床，常与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物。二、血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药本类药物可直接阻断血管紧张素I

29、I与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的血管紧张素II及对非ACE途径，如糜酶途径产生的血管紧张素II都有拮抗作用；因拮抗血管紧张素II的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。,治疗充血性心力衰竭的药物,此类药物常用的有氯沙坦。三、抗醛固酮药醛固酮拮抗药螺内酯可降低CHF的发病率与死亡率，显示了良好的应用前景。CHF时血中醛固酮的浓度可明显增高达20倍以上，大量的醛固酮除了保钠排钾外，尚有明显的促生长作用，特别是促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重构，加速心衰恶化。此外，它还可阻止心肌摄取NE，使NE游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失

30、常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可降低血管紧张素II及醛固酮水平，既能进,治疗充血性心力衰竭的药物,一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。,治疗充血性心力衰竭的药物,利尿药：利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，它促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。对轻度CHF，单独应用噻嗪

31、类利尿药效果良好；对中度CHF，可口服绊利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用，对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，噻嗪类药物常无效，宜静脉注射呋噻米。留钾利尿药作用较弱，多与其他利尿药如绊利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生及防止纤维化。大剂量利尿药可减少有效循环容量，进而降低心排出量，故,治疗充血性心力衰竭的药物,大量的利尿药可加重心力衰竭。大剂量利尿药尚可因减少血容量而导致反射性交感神经兴奋，减少肾血流量，加重组织器官灌流不足，加重肝肾功能障碍，导致心力衰竭恶化。利尿药引起的电解质平衡紊乱，尤其是排钾利尿药引

32、起的低钾血症，是CHF时诱发心率失常的常见原因之一，必要时应补充钾盐或合用留钾利尿药。长期大量应用利尿药还可致糖代谢紊乱、高脂血症。因此目前推荐的利尿药使用方法为小剂量给药，同时合用小剂量地高辛，ACE抑制药及受体阻断药。,治疗充血性心力衰竭的药物,受体阻断药：传统的观念一直认为，心衰时受体阻断药当属禁忌。但自20世纪70年代中期应用受体阻断药治疗CHF有效后，经大量的临床实验证明，受体阻断药可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。在各种受体阻断药中卡维地洛治疗效果较为显著，美国FDA已批准将卡维他洛作为正式的

33、治疗CHF的药物。受体阻断药与ACE抑制药合用尚能进一步增加疗效。治疗CHF的作用机制：（1）抗交感神经作用：交感神经系统与RAAS的激活是CHF时最重要的神经-体液变化。受体阻断药通过阻断心脏受体、拮抗交感神经对心脏的变化，防止高浓度血管紧张素II,治疗充血性心力衰竭的药物,对心脏的损害；防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca2+内流，并由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；上调心肌受体的数量，恢复其信号转导能力；改善受体对儿茶酚胺的敏感性；抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷；减慢心率，降低心肌耗氧量等而治疗心衰。需要注意的是，以往曾认为上调心肌受体是受体阻断药用于CHF

34、的主要机制、但卡维地洛并无上调受体的作用，对CHF仍有效，说明上调受体并不是受体阻断药治疗心力衰竭的唯一机制。此外，卡维地洛兼有阻断1受体，抗氧化等作用，表现除较全面的抗交感神经作用。（2）对心脏功能与血流动力学的影响：受体阻断药对心功能的影响是双向的，初期应用受体阻断药可使血压下降，心率减慢，充盈压上升，心输出量下降，心功能恶化，故应注意选择适应征。长期用药后，能明显改善心功能，纠正血液动力学变化。,治疗充血性心力衰竭的药物,（3）抗心律失常与抗心肌缺血作用：受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心率失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。临床应用：受体阻断药主要用于扩张型心肌病，

35、对扩张型心肌病及缺血型CHF，可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。注意事项：（1）观察的时间应比较长，一般心功能改善的平均奏效时间为3个月，心功能改善与治疗时间呈正相关。（2）应从小剂量开始，逐渐增加至患者既能够耐受又不加重病情的剂量，如开始时剂量偏大必然导致病情的加重。（3）应合并使用其他抗CHF药。,治疗充血性心力衰竭的药物,扩血管药：其作用机制：扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺锲压，左心室舒张末压（LVEDP）等，缓解肺部淤血症状；扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，

36、增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。钙通道阻滞药：其虽可扩张血管，降低心脏前、后负荷，但因其激活交感神经系统和负性肌力作用，在CHF治疗中的地位仍有争议。其最佳适应征是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是用其他药物无效的病例。但对于心衰伴有房,治疗充血性心力衰竭的药物,室传导阻滞、低血压、左室功能地下伴后负荷低以及有严重收缩功能障碍的患者，不宜使用钙通道阻滞药。如非洛地平和氨氯地平。非苷类正性肌力药：其包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。受体激动药：其有部分药物在临床上用作强心药物，心肌上的肾

37、上腺素受体多为1-受体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。受体激动药的分类：多巴胺衍生物和非多巴胺衍生物。,治疗充血性心力衰竭的药物,多巴胺衍生物：受体参与维持正常心脏功能，但是，CHF时交感神经处于激活状态，内源性儿茶酚胺的长期影响受体，尤其是1受体向下调节，受体与Gs蛋白脱偶联；心肌细胞中Gs与Gi蛋白平衡失调，对儿茶酚胺类药物及受体激动药的敏感性下降。在后期更是病情恶化的主要因素之一，而且易引起

38、心率加快和心律失常，因此受体激动药主要用于强心苷反应不佳或禁忌者，更适用于伴有心率减慢或传导阻滞的病人。非多巴胺衍生物：如扎莫特罗和普瑞特罗。扎莫特罗对心脏具有选择性兴奋作用，当交感神经功能地下时，可产生正性肌力作用和正性频率作用，而当交感神经亢进时，可产生负性肌力作用。适用于对使用普萘洛尔等其他受体阻断剂可能在休息时可产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人。普瑞特罗是选择性的心脏受体激动药，对肺与血管的2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗死的心率衰竭的治疗。,治疗充血性心力衰竭的药物,磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）：作用机制：其通过抑制PDEIII而明显提高心肌细胞内cAMP含量，cAM

39、P在心肌细胞内通过激活蛋白激酶A（PKA）使钙通道磷酸化，促进钙内流而增加细胞内钙浓度，发挥正性肌力和血管舒张双重作用，使得心排血流增加、心脏负荷降低，心肌耗氧量下降，缓解心衰症状，属正性肌力扩血管药，但这类药物是否能降低心衰病人的病死率和延长其寿命，目前尚有争论。主要用于心衰时作短时间的支持疗法，尤其是对强心苷、利尿药及血管扩张药反应不佳的患者。如米力农和氨力农：双吡啶类衍生物；依诺昔酮：是抑制PDEIII的正性肌力扩血管药；维司力农：是一种口服有效的正性肌力药物，兼有中等程度的扩血管作用。,抗心律失常药,心律失常即心动节律和频率异常。心律正常时心脏协调而有规律地收缩、舒张，顺利地完成泵血功

40、能。心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血。某些类型的心律失常，如心室颤动，可危及生命，必须及时纠正。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种。药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但抗心律失常药又存在致心律失常的毒副作用。一、心脏的电生理学基础心脏正常功能的维持有赖于其正常的电活动，其正常电活动基础是组成心脏的每一个细胞动作电位活动的整体协调平衡,抗心律失常药,，而每一个细胞的动作电位又取决于细胞的各种跨膜电流。不同部位的心肌细胞的动作电位特征不完全相同（图1）。按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。两类动作电位时程(APD

41、)中参与的电流不同，但各类细胞都有自己的一般特征。快反应细胞：快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希-普细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导，速度快，振幅大。快反应细胞的整个APD中有多种内向电流和外向电流参与。慢反应细胞：慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位0相除极由L-型钙电流介导，速度慢，振幅小。慢反应细胞无Ik1钾电流控制静息膜电位，动作电位是内向电流和外向电流相互消长的结果，静息膜电位不稳定、易除极，因此自律性高。药物、静息膜电位对动作电位的影响：静息膜电位水平改变影响钠通道的功能状态，因此也影响动作电位的发生。当静息膜电位绝对值高于80mv时，所有钠通道都处于可开放状态,

42、抗心律失常药图1,抗心律失常药,，接受阈刺激即可产生动作电位；当静息膜电位为-60mv时，能够开放的钠通道数目明显减少，结果动作电位0相除极速度减慢，动作电位幅度减少，兴奋性降低，传导速度下降。钠通道阻滞药也能明显减少可开放的钠通道比例，减慢动作电位0相除极速率、减慢传导，降低兴奋性。在动作电位平台期，大部分钠通道处于失活状态，随着动作电位的障碍，失活状态的钠通道逐渐复活，能够接受刺激重新开放。从动作电位0相到细胞接受刺激能够再一次产生可扩布动作电位的时间，称为有效不应期(ERP)。适当延长ERP是抗心律失常药物作用的重要机制之一。ERP受钠通道的复活过程改变以及APD变化的影响，减慢钠通道复

43、活或延长APD都能延长ERP。静息膜电位绝对值减少的另一效应是钠通道复活时间延长，钠通道阻滞药也明显延长钠通道的复活。,抗心律失常药,静息膜电位及钙通道阻滞药与钙通道激活，失活和复活的关系同静息膜电位及钠通道阻滞药与钠通道的关系相似。二、心律失常发生机制1、折返：是指一次冲动下返后，又可顺着另一环形通道折回再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一，其形成过程见下图。折返分为解剖性折返和功能性折返两类。当心脏内两点间存在不止一条传导通道，而且这些通道具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返。如预激综合症的发生是由于存在房室连接旁路，在心房、房室结和心室间形成折返所致。解剖性折

44、返发生在房室结或房室之间者，表现为阵发性室上性心动过速；发生在心房内，表现为心房扑动或心房纤颤。,折返形成机制,抗心律失常药,解剖性折返的发生有三个决定因素：一是存在解剖学环路；二是环路中各部位不应期不一致；三是环路中有传导性下降的部位。而功能性折返在无明显解剖环路时即可发生，如急性心肌梗死后细胞间偶联改变所导致的折返型室性心动过速。2、自律性升高：窦房结、房室结和希-普细胞都具有自律性，自律性源于动作电位4相自动除极，希-普细胞4相自动除极主要由起搏电流（If）决定，窦房结、房室结细胞4相自动除极是由延迟整流钾电流逐渐减少，而起搏电流、T-型钙电流和L-型钙电流逐渐增强所致。当交感神经活性增

45、高，低血钾，心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加，自律性升高。非自律性心肌细胞，,抗心律失常药,如心室肌细胞，在缺血缺氧条件下也会出现异常自律性，这种异常自律性向周围组织扩布也会发生心律失常。3、后除极：某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极，后除极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。后除极有两种类型：（1）早后除极（EAD）：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2,3相复极中，APD过度延长时易于发生。延长APD的因素如药物、胞外低钾等都存在诱发早后除极的危险。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。（2）迟后除极（DAD）：是细胞内钙

46、超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。细胞内钙超载时,抗心律失常药,，激活钠钙交换电流，钠钙交换电流具有生电性（钠钙交换电流有双向性，当细胞内钙升高时候，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，表现为内向电流），引起膜除极，当达到钠通道激活电位时，引起动作电位。诱发迟后除极的因素有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。（4）基因缺陷：Q-T间期延长综合症的3个突变基因：第3号染色体的SCN5A基因，编码心肌钠通道；第7号染色体上的HERG基因，编码Ikr钾通道；第11号染色体上的KVLQT1基因，编码Iks钾通道。（5）心律失常发生的离子靶点假说：心肌细胞膜上存在许多离子通道

47、，如Ina,Ica，Ikr，Iks等。这些通道表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。三、抗心律失常药的基本作用机制和分类,抗心律失常药,心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约90mv，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相：0相为除极，是Na+快速内流所致；1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致；2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经过慢通道内流与K+外流所致；3相为快速复极末期，由K+外流所致；0相至3相的时程合为称为动作电位时程（APD）。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息

48、水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流所致，其通道在-50mv开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。,抗心律失常药,复极过程膜电位恢复到-6050mv时，细胞才对刺激发生可发生扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（ERP），它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有所不同。一个APD中，ERP数值大，就意味着心肌不起反应的时间延长，不易发生快速性心律失常。心律失常发生的原因是冲动形成异常或冲动传导异常或二者兼有，因此对心律失常的治疗就是要减少异位起搏活动，调节折返的传导性或有效不应期以消除折返。能够

49、达到以上目的而治疗心律失常的机制有：第一是阻滞钠通道；第二是拮抗心脏的交感效应；第三是调节钾通道，适度延长有效不应期；第四是阻滞钙通道。抗心律失常药可降低异位起搏活动而不影响窦房结功能，降低除极化组织的传导性，兴奋性，延长其不应期，而不影响正常极化状态的组织。这些作用是通过选择性阻滞除极化细胞的钠通道或钙通道实现的。有治疗意义的通道阻滞药对激活态通道（动作电位0相）或,抗心律失常药,失活态通道（动作电位2,3相）有高度亲和力，而对静息态通道亲和力低，因此能够阻滞心动过速（单位时间内通道激活和失活频率高）或静息膜电位绝对值下降（较多通道处于失活态）时的异常电活动。尽管抗心律失常药抑制除极化细胞的

50、异常自律性和异常传导，对心脏处于极化状态的正常部分影响小，但当剂量增加时，这些药物也抑制正常组织的传导，导致药源性心律失常。存在酸中毒、高血钾、心肌缺血或心动过速时，即使治疗浓度的抗心律失常药，也可能诱发心律失常。抗心律失常药物的基本作用机制如下：（1）降低自律性：抗心律失常药物可抑制快反应细胞4相Na+内流（或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流）就能降低自律性。药物促使K+外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。,抗心律失常药,（2）减少后除极与触发活动：早后除极的发生与Ca2+内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂的Na+内流有