影响血液及造血系统的药物.ppt

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1、,影响血液及造血系统的药物,血液的功能,运输功能：O2，营养物质，代谢产物，CO2，激素缓冲pH维持体温生理性止血机体防御,第一节 抗凝血药第二节 纤维蛋白溶解药第三节 抗血小板药第四节 促凝血药第五节 抗贫血药第六节 促白细胞增生药第七节 血容量扩充药,内 容,抗凝系统,血液凝固,纤维蛋白溶解,纤维蛋白原(fibrinogen)凝血酶原(prothrombin)组织凝血激素 Ca2+前加速素 前转变素 抗血友病因子(AHF)血浆凝血激酶(PTC)Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质(PTA)接触因子 纤维蛋白稳定因子Pre-K：前激肽释放酶HMWK：高分子激肽原PL/PF3：血小

2、板的磷脂,抗凝血酶(antithrombin,AT-)肝素(heparin)蛋白C蛋白S肝素辅助因子(heparin cofactor,HC)组织因子通路抑制剂(TFPI)内皮表面辅助因子凝血酶调解素(thrombomodulin,TM),纤溶酶原(plasminogen)纤溶酶原激活物纤溶酶(plasmin),生理性止血,正常止血时间13 min,Activation of clotting,凝血过程,蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链,Inhibition of clotting cascade in vivo,凝血过程,三条通路内源性激活通路：完全靠血浆血浆内的凝血因子外源性激活通路：损伤

3、的血管外组织释放因子发动共同通路：从激活的因子到纤维蛋白形成三阶段 a凝血酶原 凝血酶a纤维蛋白原 纤维蛋白,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血过程及抗凝血药的作用靶点,蛋白C,活性蛋白C,Thrombomodulin血管内皮细胞,Ka：激肽释放酶Pre-K：前激肽释放酶HMWK：高分子激肽原PL：血小板磷脂,第一节 抗凝血药,抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。包括：凝血酶间接抑制药肝素(heparin)、低分子量肝素(LMWH)凝血酶直接抑制药水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban

4、)VitK拮抗药香豆素类(coumarin),肝素(heparin),【化学结构与来源】1916年由William Henry Howell的研究生McLean从肝脏中分离，Howell命名。直链粘多糖硫酸酯；大分子，分子量为530 kDa，平均12 kDa；存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中；强酸性，带大量负电荷；药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。,凝血酶间接抑制药,【体内过程】口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小；60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。

5、静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时；肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。,【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。抗凝作用依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）；AT-是凝血酶（a）及因子a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子无抑制作用；AT-与a通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-a复合物而使酶灭活；肝素与AT-的赖氨酸结合后引起AT-构象改变，使AT-所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合；一旦肝素AT-凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离

6、，再次与另一分子AT-结合而被反复利用；AT-凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。肝素分子越长则酶抑制作用越大。使,肝素对凝血酶的灭活作用,上图：没有肝素时，AT-III 是一个慢性抑制剂。中图：肝素通过一高亲和力的戊糖与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。肝素可加速这一反应达千倍以上。下图：AT-III与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。,凝血功能异常的检查,出血时间（bleeding time，BT）指在一定条件下，人为刺破皮肤后，血液从自然流出到自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。参考值Duk

7、e法：13 min（即针刺耳垂或手指，此法敏感性和准确性较差，应逐步被淘汰）IVY法：27 min（较Duke法敏感，但试验条件未能标准化，重复性不好）TBT法：2.39.5 min（改良IVY法，是目前较理想的方法）临床意义BT延长：血小板数量异常影响正常的止血过程，如原发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多症等。血小板功能缺陷不能发挥正常止血作用，如先天性血小板无力症、骨髓增生异常综合征等。血管性假血友病因子(vWF)缺乏，影响血小板的粘附和聚集，如血管性假血友病(vWD)。毛细血管壁结构和功能异常，不能发挥正常止血作用，如遗传性出血性毛细血管扩张症等。显著的凝血因

8、子缺乏和弥漫性血管内凝血(DIC)晚期，凝血严重不足，生理性血栓形成障碍，使止血作用减弱。BT缩短：主要见于较严重的血栓前状态和血栓性疾病，血小板和凝血因子活性增强，导致血液呈高凝状态，止血作用增强，如妊娠高血压综合症、心肌梗死、脑血管病变及DIC高凝期等。要求：由于阿司匹林、口服抗凝剂、抗炎药等可引起BT延长，故试验前应遵医嘱。,凝血功能异常的检查,凝血时间（clotting time，CT）血液离开血管，在体外发生凝固的时间。它与出血时间不同，主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多。根据标本来源，凝血时间测定有：毛细血管采血法和静脉采血法。原理

9、：在一定条件下，观察血液离体后至完全凝固所需的时间。测定应采用试管法。正常值：412min。临床意义：凝血时间延长见于较显著的因子、减少，高度的凝血酶原减少，纤维蛋白原减少及血中有抗凝药物或大量 FDP时。当因子、等减少不显著时，凝血时间仍正常。故此试验不适于做判定因子、有无异常的过筛试验。,凝血功能异常的检查,活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）37条件下，以白陶土激活因子和，以脑磷脂（部分凝血活酶）代替血小板第三因子，在Ca2+参与下，观察乏血小板血浆凝固所需的时间，是内源凝血系统较敏感和常用的筛选试验。临床意义:延长:

10、因子、和血浆水平减低，如血友病甲、乙。因子减少还见于部分血管性假血友病患者。严重的凝血酶原(因子)因子、和纤维蛋白原缺乏，如肝脏疾病、阻塞性黄疸、新生儿出血症、肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂。应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症。纤容活力增强，如继发性、原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)。血循环中有抗凝物质，如抗因子或抗体、SLE等。缩短 高凝状态，如DIC的高凝血期，促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等。血栓性疾病，如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。,凝血功能异常的检查,凝血酶原

11、时间（Prothrombin time,PT）主要反映外源性凝血是否正常。原理：在抗凝血中，加入足够量的组织凝血活酶(组织因子,TF)和适量的钙离子，满足外源性凝血条件，从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即为PT。检测方法：在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子（兔脑渗出液）后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间。正常值为12-14秒。PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线，对比患者血浆的PT，可以求出活动度。活动度的正常值为80%-100%。实验室报告PT有4种方式：秒、活动度（prothrombin time activity percenta

12、ge,PTA）、率（prothrombin time ratio,PTR）、国际标准化比率（international normalized ratio,INR）。4种形式在临床上应用价值不同。临床意义：PT主要由肝脏合成的凝血因子I、的水平决定，它在肝病中的作用尤为重要。延长：先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子）、因子、因子、因子及纤维蛋白原缺乏。获得性凝血因子缺乏：如继发性/原发性纤维蛋白溶解功能亢进、严重肝病等；使用肝素，血循环中存在凝血酶原、因子、因子VII、因子及纤维蛋白原的抗体，可以造成凝血酶原时间延长。缩短：妇女口服避孕药、血栓栓塞性疾病及高凝状态等。凝血酶原时间（prothr

13、ombintime，PT）是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标。,其它作用降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停药后“反跳”。抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生。抑制血小板聚集：可能是继发于抑制凝血酶的结果。,【临床应用】血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。弥漫性血管内凝血（DIC）：应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。体外抗凝：心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】自发

14、性出血控制剂量，监测凝血时间和部分凝血酶原时间（partial thromboplastin time，PTT）注射鱼精蛋白（protamine）：强碱性，带正电，1.01.5 mg灭活100 U肝素。血小板减少症：肝素引起的一过性血小板聚集有关。与免疫反应有关，PF4-肝素-IgG。停药后约4天可恢复。型轻，为一过性；型严重，可引起动、静脉血栓。偶有过敏反应长期应用可致骨质疏松和骨折孕妇应用可致早产及胎儿死亡,肝素引起的血小板减少症,产生抗肝素-PF4复合物的抗体IgG；抗原-抗体复合物结合邻近的血小板，导致血小板聚集和血栓栓塞。,【禁忌证】对肝素过敏；有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血

15、小板减少症、紫癜、颅内出血；妊娠、先兆流产、产后；严重高血压、细菌性心内膜炎、消化性溃疡、肝肾功能不全、活动性肺结核、内脏肿瘤、外伤及术后。【药物相互作用】不能与碱性药物合用；与阿司匹林、非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用，可增加出血危险；与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用，导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与ACEI合用，可能引起高血钾。,Heparin:origin,structure,and mechanism of action,鱼精蛋白,低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparin，LMWH)

16、,糖单位小于18，分子量6.5 kDa依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin),凝血酶间接抑制药,与肝素比较,选择性抗凝血因子a活性，抗血栓作用与致出血作用分离。其抗凝作用不以监测APTT决定，而应测定抗Xa活性。吸收更均匀，生物利用度高，tl2更长，iv可维持12 h，皮下注射qd即可。原型从肾排泄。肾功能衰竭禁用。较少与PF4结合，不易引起血小板减少。骨Ca2+丢失轻。与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低，有更好的量效关系。,方达帕鲁（磺达肝素）,依诺肝素,第一个上

17、市的LMWH；【药理作用】对抗因子a 与因子活性比值为4以上，强大而持久的抗血栓形成；【临床应用】深部静脉血栓预防外科手术后静脉血栓形成血液透析时防止体外循环凝血【不良反应】较少出血，可用鱼精蛋白对抗偶见血小板减少过敏、肝肾功能障碍禁用,硫酸皮肤素(dermatan sulfate),糖胺聚糖类，多聚阴离子；依赖于肝素辅助因子(HC)的凝血酶间接抑制剂通过刺激HC通路灭活凝血酶；提高速率1000倍。与肝素或LMWH合用，增强后两者的抗凝作用；i.v./i.m.，口服可吸收。体内不代谢，原形尿中排泄。,凝血酶间接抑制药,凝血酶直接抑制药,凝血酶是最强的血小板激活剂根据对凝血酶的作用位点分：双功能

18、凝血酶抑制药：水蛭素(hirudin)催化位点+阴离子外位点阴离子外位点凝血酶抑制药：阿加曲班(argatroban),水 蛭 素(hirudin),水蛭唾液中的抗凝成分，含65个氨基酸残基。强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合，抑制凝血酶活性 抑制纤维蛋白的生成；也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌。基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同.预防血栓溶栓辅助治疗口服不吸收，i.v.进入细胞间隙；不易过血脑屏障；原形经肾脏排泄，肾衰慎用。形成抗体而延长APTT，注意监测。,凝血酶直接抑制药,阿加曲班(argatroban),精氨酸衍生物。与

19、凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成；抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用。t1/2短。治疗安全范围窄，过量无对抗剂。需监测APTT，保持在5585 s；与阿司匹林合用，使APTT延长1.6倍的剂量。局部用于移植物上防血栓。,凝血酶直接抑制药,VitK拮抗药,口服抗凝药香豆素类(coumarins)基本结构：4-羟基香豆素 双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝),Warfarin History,1900.Sweet clover(草木樨)was plant

20、ed in Canada,the Dakotas,and Wisconsin because it would flourish in poor soil.A hemorrhagic disorder in cattle that resulted from the ingestion of spoiled sweet clover silage(青贮饲料).1939.Campbell and Link isolated the substance as bishydroxycoumarin(双羟基香豆素,dicoumarol),a coumarin compound1948.Wisconsi

21、n Alumni Research Foundation developed a patentable product called Warfarin(from the initials of the foundation+-arin to indicate a coumarin compound).,VitK拮抗药,Warfarin History,1948-51.Warfarin becomes a common 灭鼠剂(rodenticide)(it still is).1951.Army inductee tried to commit suicide with Warfarin.He

22、 was saved,but the physicians remarked at how good an anticoagulant it was.1952.Warfarin introduced into clinical use as an oral anticoagulant.,VitK拮抗药,【体内过程】双香豆素口服吸收慢而不规则；华法林口服吸收完全。与血浆蛋白结合率高，达90%99%经肝药酶羟基化失活，由尿排出。,【药理作用】VitK拮抗剂。抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止VitK的反复利用。VitK是-羧化酶的辅酶。-羧化酶使谷氨酸(Glu)残基羧基化成-羧基Glu，具有很强螯合钙的能力，由无活性向活性型转变。从而影响含有谷氨酸残基的凝血因子、前体，以及抗凝血蛋白C和S的-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。,