单元操作-粉碎混合.ppt

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1、第十六章 固体制剂的单元操作,第一节 粉碎与分级,一、固体的粉碎（一）概述 固体的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜程度的颗粒或细粉的操作。粉碎的主要目的在于减少粒径，增加比表面积（m2/m3或m2/kg）。一般而言，当颗粒形状一定时颗粒的比表面积与其大小成反比，即颗粒越小，比表面积越大。通常把粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比称为粉碎度或粉碎比（n）。,固体药物的粉碎操作对制剂过程有一系列的意义。固体药物的吸收首先需要溶解，细粉有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，并可以提高制

2、剂质量与药效，如混悬剂、软膏剂、气雾剂等；,有助于从天然药物中提取有效成分等。显然，粉碎对药品质量的影响很大。但必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如晶型转变、热分解、粘附与凝聚性的增大、堆密度的减少、粉末表面上吸附的空气对润湿性的影响，粉尘污染、爆炸等。,（二）粉碎机理和粉碎能量1粉碎机理物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂

3、。,被粉碎物质可分塑性物质和弹性物质。塑性物质的破碎经过较长的塑性变形阶段；弹性物质的破碎几乎不经过塑性变形阶段，到屈服点后迅速破碎成碎块。被粉碎物料迅速恢复弹性，变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。,粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等1，参见图16-1。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用

4、研磨法较好。,实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。一种物料，在大粒径时主要表现为弹性行为，小粒径时则主要表现为塑性行为，因此粉碎较大颗粒时，粒径受粉碎装置的特性以及外力的施加方式的影响较大；粉碎细粒时，粒径受物质本身性质的影响较大。,2粉碎能量的消耗从理论上结晶性物料的强度可以用分子（或原子）间引力（attractive force）或排斥力（repulsive force）计算，但实际测定结果比理论值小得很多。实际物料中存在的裂缝或不规则结构，在这些断层附近应力集中，在较小力作用下裂缝迅速长大以至破碎。随着粉碎过程的进行物料粒径越小，粒子内部裂缝数目越少，粉碎所需能量越大，越不易

5、粉碎。,一般来说粉碎过程所需要能量消耗于粒子破碎时新增加的表面能、未粉碎粒子的变形、粉碎室内的粒子的移动、粒子间和粒子与粉碎室间的摩擦、振动与噪音、设备转动等。研究结果表明，粉碎所需要的总能量是新生表面能的1001000倍，即消耗于产生新表面的能量在总消耗能量中只占0.1%1%2。粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。,粉碎过程受物料的物性、形状、大小、设备、作用力、操作方式等复杂条件的影响，很难用精确的计算公式来描述能量的消耗。科学家们曾提出过不少经验理论与计算公式，本节介绍其中著名的三个能量学说。（1）Rittinger学说：是在1867年提出

6、，“粉碎所需的能量与表面积的增加成正比”，Rittinger学说适用于数十m数百m粒度范围的细粉碎中，因为细碎中表面积的增加比较显著。而且适用于脆弱的物料的粉碎。,（2）Kick学说：是在1885年提出，“粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比”，Kick方程适用于数mm数十mm粒度范围的粗碎中，因为粗碎时体积的变化较为显著。此时的能量消耗只与粉碎比（D1/D2）有关，与粒径大小无关。即，粒径为600mm的粒子粉碎成300mm的粒径所需的能量与粒径为200mm的粒子粉碎成100mm的粒径所需的能量相同。（3）Bond学说：是在1952年提出，“粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比”，或者说粉碎

7、所需的能量与粒径的平方根成反比。该理论介于Rittinger学说与Bond学说之间。,为了便于应用提出了功指数（work index）的概念。功指数是将粒度为无穷大（D1=）的粒子粉碎成D2=100m时所需的能量，功指数在一定程度上表示粉碎物料的难易程度，功指数小的物料可碎性或可磨性较高。近年来，功指数成了比较粉碎操作效率的最有用方法之一。功指数可由实验测定。以上介绍三种粉碎能量的规律。对整个粉碎过程来讲，开始阶段由于体积的减少更为显著而遵循Kick法则，而最终阶段细粉碎过程中表面积的增加更为突出而遵循Rittinger法则，中间阶段遵循Bond法则。,（三）粉碎方式及设备1粉碎方式根据被粉碎

8、物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备的形式等不同条件可采用不同的粉碎方式2。（1）闭塞粉碎与自由粉碎 闭塞粉碎（packed crushing）是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作，如图16-2a。,自由粉碎（free crushing）是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作，粉碎效率高，常用于连续操作，如图16-2c。,（2）开路粉碎与循环粉碎 开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把

9、已粉碎的细物料取出的操作。即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作，如图16-2b。该法操作简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎是经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作，如图16-2c。本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。,（3）干法粉碎与湿法粉碎 干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中大多采用干法粉碎。湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其它液体进行研磨的方法。由于液体对物料有一定渗透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低颗粒间的聚结，降低能量消耗，提高粉碎能力。湿法操作可避免操作时粉尘飞扬，减轻

10、某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。,（4）低温粉碎 低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。对于温度敏感的药物、软化温度低而容易形成“饼”的药物、极细粉的粉碎常需低温粉碎。固体石蜡的粉碎过程中加入干冰，使低温粉碎取得成功。（5）混合粉碎 两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎可避免一些粘性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁和物料间的聚结现象，可将粉碎与混合操作同时进行。,2粉碎机 粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有：,（1）球磨机（ball mill）是最普通的粉碎机之一，有100多年的历史。球磨机

11、的结构与粉碎机理非常简单。如图16-3a，由水平放置的圆筒（或叫球磨罐）和内装有一定数量的钢、瓷或玻璃圆球所组成。当圆筒转动时带动内装球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下运动使物料受到冲击力和研磨力而被粉碎。图16-3（b、c、d）分别表示球磨机内球的运动情况。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。,圆筒转速过小时（如图c），球随罐体上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差。转速过大时（如图d），球与物料靠离心力作用随罐体旋转，失去物料与球体的相对运动。,当转速适宜时（如图b），除一小部分球下落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在

12、重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。可见圆筒的转速对药物的粉碎影响较大。临界转速是使球体在离心力的作用下开始随圆筒做旋转运动的速度。临界速度VC（critical velocity）可用方程16-2表示。式中，r表示离心半径，g为重力加速度。一般采用的适宜转速为（0.50.8）VC。,（16-2）,根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50%60%左右。该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉

13、碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体。,（2）冲击式粉碎机（impact mill）冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式（图16-4）和冲击柱式（图16-5）。,锤击式粉碎机的结构，有高速旋转的旋转轴、轴上安装有数个锤头、机壳上装有衬板、下部装有筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细料通过筛板出料，粗料继续被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。,冲击柱式粉碎机（也

14、叫转盘式粉碎机），在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱、另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大（因为转盘外圈速度大于内圈速度），粉碎的越细，最后物料达到转盘外壁环状空间，细粒由底部的筛孔出料，粗粉在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。,（3）气流式粉碎机 气流式粉碎机的粉碎动力来源于高速气流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。气流式粉碎机的形式很多3，其中最常用的典型结构为如图16-6所示的：（a）圆盘式气流粉碎机（b）跑道式气流粉碎

15、机。,气流粉碎机的粉碎机理完全不同于上述各种粉碎机，物料被压缩空气引射进入粉碎室，7个气压10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而进行粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程。,粉碎程度与喷嘴的个数与角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。气流粉碎机的粉碎有以下特点：可进行粒度要求为3m20m超微粉碎；由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳汤姆逊

16、冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎；设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；,和其它粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。3几种粉碎机的比较 根据粉碎机的类别比较粉碎机理以及应用范围如表16-1所示4。根据物料的性质与粉碎产品的要求选择适宜粉碎机。,二、粉体的分级（筛分）（一）概述分级（classification）是将粒子群按粒子的大小、形状、比重、带电性以及磁性等粉体性质进行分离的方法。在制药工业中常遇到的分级是按粒度大小进行分离的操作。而通常指的分级就是“粒度分级”。常用的粒度分级方法有：重力分级、惯性分级、离心分级、过筛分级等。

17、,本节重点介绍过筛分级筛分法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分法操作简单、经济而且分级精度较高，因此在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。,筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群。即或筛除粗粉取细粉，或筛除细粉取粗粉，或筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等等单元操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。,（二）筛分设备 筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用

18、于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。,另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。,药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国有自己的标准，我国有药典标准和工业标准，见表16-2和16-3。药典选用国家标准的R40/3系列。,为了便于区别固体粒子的大小，中国药典2005年版规定把固体粉末分为六级，还规定了各个剂型所需要的

19、粒度。粉末分等如下：最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉指能全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不超过95%的粉末；,最细粉指能全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不超过95%的粉末；极细粉指能全部通过七号筛，但混有能通过九号筛不超过95%的粉末。我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，但还没有统一标准的规格。筛目不能精确反映孔径的大小，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔

20、径的具体大小，常用m表示，参见12章图12-6。,例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉，使用钢丝工业筛时，粉末粒径为170m；使用锦纶丝工业筛时，粉末粒径为150m。,医药工业中常用筛分设备的操作要点是将欲分离的物料放在筛网面上，采用几种方法使粒子运动，并与筛网面接触，小于筛孔的粒子漏到筛下。制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。旋动使筛面在偏心轴的带动下进行水平旋转运动，振动使筛面在电磁或机械力的作用下进行上下往复运动。为了使物料充分运动常同时采用几种运动方式。,1旋动筛 根据药典规定的

21、筛序，按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器，如图16-7（a）。把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台进行摇动和振荡数分种，即可完成对物料的分级。此种筛可用马达带动，水平旋转的同时定时地在上部锤子的敲打下进行上下振荡运动。处理量少时可用手摇动。常用于测定粒度分布或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。,2振荡筛图16-7（b）为机械振荡筛的外形图。在电机的上轴及下轴各装有不平衡重锤，上轴穿过筛网与其相连，筛框以弹簧支撑于底座上，上部重锤使筛网产生水平圆周运动，下部重锤使筛网发生垂直方向运动，故筛网的振荡方向有三维性，物料加在筛网中心部位，筛网上的粗料由上部排出口2排出，筛分的细料由下

22、部的排出口3排出。振荡筛具有分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。还有其它筛分设备，如滚筒筛、多用振动筛等，可参考有关书籍。,第二节 混合、捏合与匀化一、混合（一）概述 从广义上讲把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固固、固液、液液等组分的混合。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。从而又有了更具体的狭义名称。如固固粒子的混合叫固固混合或简称混合；大量固体与少量液体的混合叫捏合；大量液体和少量不溶性固体或液体的混合，如乳剂、混悬剂、软膏剂等在制备过程中进一步进行粉碎与混合叫匀化。本节介绍固体的混合。,混合操作以含量的均

23、匀一致为目的。固体的混合不同于液体的混合。互溶的两种液体混合时以分子分散完全混合，而两种固体混合时以粒子为单元分散。在混合过程中为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，尽量减少各成分的粒度。因此医药品的混合操作以细微粉体为主要对象。,图16-8中（a）表示完全分离状态；（b）完全混合的规则排列；（c）表示随机混合状态，而实际混合过程中完全混合几乎办不到。,医药微粉具有以下特点：粉体的种类多；粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；混合成分多，有时可达数十种；微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度，然而在制剂生产过程中混合结果影

24、响制剂的外观质量及内在质量。,如在片剂生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格，影响疗效等。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度范围和中毒浓度接近的药物，主药的含量不均匀对生物利用度及治疗效果带来极大的影响，甚至带来危险。因此合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。,（二）混合度的表示方法 混合度是混合过程中物料混合均匀程度的指标。固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性，因此常常用统计分析的方法。以统计混合限度作为完全混合状态，并以此为基准表示实际的混合程度。,1标准偏差或方差标准偏差或方差2是较常用的简单方法。式中，n抽样次数，Xi某

25、一组分在第i次抽样种的分率（重量或个数），样品中某一组分的平均分率（重量或个数），以 表示某一组分的理论分率。,（16-3）,（16-4）,计算结果，或2值越小，越接近于平均值，这些值为0时，此混合物达到完全混合。在、2的计算过程中，受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差 2混合度M 混合度（degree of mixing）能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。,混合度M的表示办法很多，现介绍应用较多的Lacey式16-5。（16-5）式中，-两组分完全分离状态下的方差，即；2两组分完全均匀混合状态下的方差，即，n为样品中固体粒子的总数；表示

26、混合时间为t时的方差，即，N为样品数。,一般混合状态下，混合度M介于01之间。,完全混合均匀时：,完全分离状态时：,（16-6）,（16-7）,在混合过程中，可以随时测定混合度，找出混合度随时间的变化关系，从而把握和研究各种混合操作的控制机理及混合速度等。图16-9表示混合曲线，表现了混合度随时间的变化。,（三）混合机理混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来由Lacey(1954)提出的三种运动方式8。1对流混合 对流混合（convective mixing）固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。,2剪切混合 剪切混合（shear mixing）由于粒子

27、群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。3扩散混合扩散混合（diffusive mixing）相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。,上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异而已。如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌器的混合器内以强制的对流与剪切混合为主。一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离而影响混合程度。,（四）混合

28、的影响因素 在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象（segregation），离析是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。因为在实际的混合操作中影响混合速度及混合度的因素很多，使混合过程更为错综复杂，很难用单因素一个一个考察。总的来说可分为物料因素，设备因素，操作因素。,1物料粉体性质的影响 物料的粉体性质，如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性（休止角、内部摩擦系数等）、粘附性、凝集性等都会影响混合过程。特别是粒子径、粒子形态、密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而无法均匀混

29、合。,一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合，但当粒径小于30m时粒子密度的大小将不会成为导致分离的因素；当粒径小于5m的粉末和较大粒径的颗粒混合时粉末附着在大颗粒表面成为包衣状态，不会发生分离而且形成规则的均匀混合；当混合物料中含有少量水分可有效地防止离析。,一般来说，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。2设备类型的影响 混合机的形状及尺寸，内部插入物（挡板，强制搅拌等），材质及表面情况等。应根据物料的性质选择适宜的混合器。,3操作条件的影响 物料的充填量，装料方式，混合比，混合机

30、的转动速度及混合时间等。V型混合机装料量占容器体积的30%左右时，值最小。转动型混合机的转速过低时，粒子在物料层表面向下滑动，如各成分粒子的物理性质差距较大时易产生分离现象；转速过高时，粒子受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。适宜转速一般取临界转速的0.70.9倍。各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料，并且混合时间应适当。,（五）混合方式与设备实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况

31、采用“等量递增”的原则进行混合。固体的混合设备大致分类为两大类，即容器旋转型和容器固定型。,1旋转型混合机 容器旋转型是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。其形式多样，如图16-10。,（1）水平圆筒型混合机 是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。,（2）V型混合机 由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角=8081，直径与长度之比为0.

32、80.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀，图16-11表示物料在机内的运动轨迹。,应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%40%；最适宜充填量为30%。,本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，,（3）双锥型混合机 系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。2容器固定型混合机 容器固定型是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。常用混合机介绍如下。,（1）搅拌槽型混合机 由断面为U型的固定混合槽和内装螺

33、旋状二重带式搅拌桨组成，如图16-12搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。,（2）锥形垂直螺旋混合机 由锥形容器和内装的一个至二个螺旋推进器组成，如图16-13。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，螺旋推进器在容器内既有自转又有公转，自转的速度约为60rpm，公转的速度约为2rpm，容器的圆锥角约35，充填量约30%。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生旋涡和上下的循环运动。

34、,此种混合机的特点是：混合速度快，混合度高，混合比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其它混合机少。,二、捏合在固体粉末中加入少量液体，使液体均匀润湿粉末颗粒的内部和表面，以制备均匀的塑性物料的操作称“捏合”（kneeding）。亦称“指软材”。,捏合作为湿法制粒的前处理具有非常重要的意义。其主要目的是使粉末和液体均匀混合，靠液体的粘和作用成粒，因此捏合的好坏决定制粒的成败。湿法制粒和干法制粒相比所需工序多，但应用广泛，原因是在捏合的过程中，由于液体的作用能进一步改善主药物料的压缩成形性。,（一）捏合时固液混合特性将少量液体加入到固体粉末中进行混合时，所加的液体并没有全部均匀地分散在固体粉

35、末中，有一部分集中在一起形成糊团，即使加入量很少也能引起结团现象。如将全部液体一次集中加入，则会在粉末的局部结成大团，对均匀混合很不利，故应分次加入。图16-14表示各种状态所需能量的变化情况。,（在图中A区）；当液体量继续增加时，形成的糊团增加，糊团在运动中破碎形成小颗粒，搅拌所需能量有所下降（图中B区）。,操作开始先加入少量液体进行搅拌，使一部分粒子形成小糊团，此时湿的糊团与干燥的粒子共同存在，搅拌所需能量随液量的增大而增大,再加入液体时，颗粒间相互粘附形成一个外观均一的大团，此时搅拌阻力上升很快，若对团块缓慢地施加以外力可引起变形（在图中C区）。再继续加入液体，粒子团就成为浆糊状，搅拌所

36、需能量急剧下降（图中D区）。,在捏合操作过程中掌握所加入地液体的量是该操作的关键，也是湿法制粒的关键。如果加入的液体量过少（图16-15a），则结合力弱，不易成形；液体量过多时（图16-15c），形成膏状物，粘性过强而制成的颗粒自动粘在一起；液体量适宜时（图16-15b），制成的颗粒保持松散状易于干燥。,过去，这一步操作必须由有经验的人员完成，目前GMP规范化管理以及量化控制等措施的实施，可使捏合与制粒同时进行、或没有明显界限。如高速搅拌制粒机、一步制粒机等可以不经过捏合操作。,（二）捏合设备 捏合过程要求把原料粉末与适量粘合剂的溶液有效地、均匀地混合在一起，充分满足生产要求。捏合操作常用的设备有：搅拌槽式混合机（图16-12），锥形垂直螺旋混合机（见图16-13）等，也可适用于捏合操作。目前在我国制药工业中应用最多的捏合设备是搅拌槽式混合机。改变搅拌桨的形式（如Z型、型等），改善对物料的作用力，适用于不同物料的不同要求。,除此之外，立式搅拌混合机的应用也日益广泛。立式搅拌混合机（图16-16）的装料容器呈立式圆筒形，搅拌桨为立式，可上下调整，其运动为行星式，既有自转又有公转，操作时可将容器内的全部物料搅拌。立式搅拌混合机除可用于捏合操作外，在调整搅拌转速后也可用于粉末的混合、液体的搅拌、乳化等。,