内分泌及其调节二讲.ppt

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1、内分泌及其调节（二）,调节血糖的主要激素调节血钙的主要激素胃肠道激素其它激素,调节血糖的主要激素,胰岛素胰高血糖素糖皮质激素,胰 岛,胰岛是指胰腺组织中大小不等、形状不定、呈散在分布的细胞群；胰岛的细胞之间有丰富的毛细血管和血窦；胰岛细胞直接受交感神经、副交感神经的双重支配；胰岛细胞按形态学特征可分为5种：A细胞：占15-20%，分泌胰高血糖素；B细胞：占79-80%，分泌胰岛素；D细胞：占1-8%，分泌生长抑素（SS）；PP细胞：数量少，分泌胰多肽；D1细胞：数量极少，分泌物尚不清楚。,胰岛素（Insulin),胰岛素的结构：由51个 AA组成，分子量约6000 Da，含A、B两条肽链，其中

2、A链含21个AA、B链含30个AA，A、B链通过两条二硫键连接。我国于60年代人工合成。大多数家畜的胰岛素结构已经确定，其一级结构有种间差异；在哺乳类，种间差异的部位为非活性部位。,胰岛素的合成,在粗面内质网的核糖体上合成胰岛素原（81-88AA，含C链），裂解后形成胰岛素，然后与锌离子结合，形成二聚体储存在高尔基体中，逐渐释放入血。不同动物的胰岛素原的结构不同，人的C链为31肽、猪29肽、牛羊26肽、狗33肽。胰岛素的半衰期为5-15min，主要在肝、肾中灭活。,胰岛素的生理作用,一、调节糖代谢：加速糖载体系统的转运，促进血液中的葡萄糖进入肝脏、骨骼肌、脂肪等组织中；促进葡萄糖氧化分解或转变

3、成脂肪；促进糖原合成酶D（无活性）转变为糖原合成酶I，促进肝糖原合成；抑制糖异生过程中关键酶的活性，抑制糖异生。（胰岛素有强烈的降低血糖的作用）,胰岛素的生理作用,二、调节脂肪代谢促进肝细胞和脂肪细胞内脂肪酸的合成；促进葡萄糖进入肝细胞，通过酵解产生a-磷酸甘油，与脂肪酸形成甘油三酯（中性脂肪）储存在细胞中；抑制脂肪酶的活性，抑制脂肪的分解；促进肝脏合成胆固醇。,胰岛素的生理作用,三、调节蛋白质代谢促进DNA与RNA的合成；促进氨基酸转运进入细胞；促进组织蛋白质合成；稳定溶酶体，抑制组织蛋白的分解；（合成激素）,胰高血糖素（glucagen),胰高血糖素由胰岛的A细胞所分泌，其分子结构为29个

4、AA组成的直链多肽，分子量3485。各种哺乳动物的一级结构完全相同。胰高血糖素的合成与胰岛素相似：胃与十二指肠也能分泌胰高血糖素；胰高血糖素的半衰期为5-15min，主要在肝、肾中灭活。,胰高血糖素的生理作用,调节糖代谢：促进糖原分解与葡萄糖异生，使血糖升高；调节蛋白质代谢：促进组织蛋白的分解，抑制蛋白质的合成，促进肝脏合成尿素；调节脂肪代谢：活化脂肪酶，促进脂肪分解，使血浆中游历氨基酸含量升高；（动员激素）强心、增加心率；促进胰岛素、生长激素、甲状旁腺素、降钙素、肾上腺皮质激素等的分泌。,调节血钙的主要激素,甲状旁腺素降钙素维生素D3,甲状旁腺素,甲状旁腺位于甲状腺附近，一般有两对；肉食动物

5、与马的甲状旁腺位于甲状腺内部；反刍动物有一对在甲状腺内，另一对在甲状腺前方；猪的甲状旁腺位于甲状腺前方；甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH)为多肽结构，有种属差异。牛、猪的PTH含84个AA残基，其活性部位为N端的34肽段；,PTH的生理作用,促进骨钙溶解，升高血钙。其作用机制为促进破骨细胞生成，促进钙的动员。促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排泄。活化肾脏1a-羟化酶，促进1，25-(OH)2 Vit D3的生成，间接促进小肠对钙的吸收。,降钙素（calcitonin,CT),CT由甲状腺滤泡旁细胞（甲状腺C细胞）分泌，含32个AA残基，分子量3000Da.CT的主要

6、作用是：（1）抑制破骨细胞生成，促进破骨细胞转变为成骨细胞，减少骨钙溶解；（2）抑制肾小管对钙、磷、钠、钾、氯的重吸收；（3）抑制肾脏1a-羟化酶的活性，抑制1，25-(OH)2 Vit D3的生成，间接抑制小肠对钙的吸收。,维生素D3,维生素D3又称为钙化醇（cholecalciferol),由皮肤中的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化而来。维生素D3在肝脏转化为25-(OH)Vit D3，然后在肾脏转化为1，25-(OH)2 Vit D3，从而具备活性。1，25-(OH)2 Vit D3的生理作用：促进小肠上皮细胞对钙的吸收，其作用机制为：（1）促进钙结合蛋白合成；（2）促进小肠上皮细胞刷状

7、缘钙激活的ATP酶的生成；（3）促进小肠上皮细胞膜内碱性磷酸酶的生成,胃肠道激素,胃肠内分泌细胞呈散在分布；是体内最大的内分泌腺；胃肠内分泌细胞分类：（1）开放型：细胞顶端有微绒毛伸入胃肠腔，能感受胃肠内容物的刺激而分泌，也能感受体液成分变化及神经刺激而分泌；（2）闭合型：与胃肠腔无直接接触，主要感受局部组织内环境的变化而分泌；,胃肠激素的种类,胃肠激素全部是多肽类激素，分子量3000-5000。根据其化学结构可分为三大类：（1）胃泌素族：包括胃泌素与缩胆囊素，其C端有共同的五肽酰胺结构（甘-色-蛋-门冬-苯丙-NH2）作为活性片段；（2）胰泌素族：包括胰泌素、肠高血糖素、抑胃肽、血管活性肠肽

8、，无活性片段。（3）P物质族：包括P物质、神经降压素、蛙皮素等，其肽链C端有“亮-蛋-NH2”结构。胃肠道激素的异质性：一种激素有多种分子形式。,胃肠激素的生理作用（一）,胃泌素：刺激胃酸分泌、营养作用；胰泌素：刺激胰腺外分泌、刺激胆汁分泌、抑制胃泌素分泌与胃酸分泌、刺激胰岛素分泌；缩胆囊素：刺激胰酶分泌、促进胆汁与小肠液分泌、增强胰泌素效应、强烈促进胆囊收缩、增强胃肠运动；抑胃肽：抑制胃酸分泌、刺激胰岛素与胰高血糖素释放、刺激生长抑素释放；生长抑素：普遍抑制各种消化过程与胃肠激素分泌；血管活性肠肽：引起胃容受性舒张、抑制胃酸分泌、松弛胃肠道平滑肌、刺激小肠液分泌；,胃肠激素的生理作用（二）,

9、胰多肽：抑制胰液分泌、减弱胆囊运动、抑制胃窦与小肠运动、增强总胆管括约肌的活性；胃动素：强烈刺激胃肠收缩、促进胆囊运动；脑啡肽：抑制食管下括约肌的收缩、延缓胃排空、抑制小肠的推进；P物质：促进胃肠蠕动、促进唾液分泌、促进胰液及胰酶分泌、抑制胆汁分泌；蛙皮素：刺激胃泌素释放、刺激缩胆囊素释放、促进胰腺发育、刺激胰多肽释放；神经降压素：抑制胃酸分泌、抑制胃肠运动。,其它激素,褪黑素（melatonin,MLT)：由松果腺分泌，其释放有明显的昼夜节律（昼低夜高），具有生物钟作用；MLT对其他内分泌腺有广泛的抑制作用；前列腺素（prostaglandin,PG)：首先在精液中发现。PG有许多种类，广泛

10、存在于各种组织器官，发挥局部调节作用；以PGE2、PGF2a、PGA2、TXA2、PGI2为主要代表；,-肾上腺素能受体激动剂,（-Adrenergic Receptor Agonists）(-激动剂、-兴奋剂）,有关的概念（一）,受体（receptor）：指细胞中某些能与激素、递质、调质等化学活性物质发生相互作用、并能触发特定生物学效应的特殊蛋白质结构。激素（hormone）：由内分泌腺或内分泌细胞产生的特殊活性物质。递质（transmitter）：一般指神经递质，通过经典的突触联系、由突触前膜释放的活性物质。调质（modulator）：由神经细胞释放、通过非经典的突触联系而产生作用的活性物

11、质。配体（ligand）：能与受体产生特异性结合的物质。,有关的概念（二）,躯体神经：支配躯体运动植物性神经：支配内脏活动交感神经：从脑干及脊髓荐段发出；其作用以机体动员为主；副交感神经：从脊髓胸、腰段发出，其作用以机体储存为主；胆碱能纤维：神经末梢释放乙酰胆碱肾上腺素能纤维：神经末梢释放去甲肾上腺素；,胆碱能受体与肾上腺素能受体,胆碱能受体：能与乙酰胆碱结合的受体；分为毒覃碱型受体（muscarinic receptor,M受体）与烟碱型受体（nicotinic receptor,N 受体）；N受体又分为N1、N2。肾上腺素能受体：能与儿茶酚胺（catecholamine）(包括去甲肾上腺素

12、、肾上腺素等)结合的受体；分为受体与受体。受体又分为1受体、2受体；受体又分为1受体、2受体、3受体。,-受体（-Adrenergic Receptor，-AR）,受体分布：哺乳动物几乎所有细胞的表面受体亚型：按功能分类：、受体的概念于本世纪40年代提出，肾上腺素对受体的作用比去甲肾上腺素更强（有效浓度低）。至本世纪60年代，受体又被分为1-AR、2-AR，去甲肾上腺素对1-AR的作用比2-AR强；大鼠的心脏只有1-AR、豚鼠的支气管平滑肌只有2-AR，可用于鉴别某种激动剂所对应的受体亚型。有些激动剂只对某种亚型起作用，可用于鉴定某一物种及组织的受体亚型。,-受体（-Adrenergic Re

13、ceptor，-AR）,按配体结合分类：70年代中期，受体配体结合的测定技术已建立，它比功能分类前进了一步。但是，配体结合尚不能判断是激动还是拮抗（antagonist），必须结合AC活性的测定。用配体结合技术测定结果表明，大鼠心脏含90%以上的1-AR、豚鼠的支气管平滑肌含85%以上的2-AR，但是，大多数组织含有不止一种受体亚型。,-受体（-Adrenergic Receptor，-AR）,分子生物学分类从80年代中期开始，分子生物学技术的发展使得受体亚型的分类更为精细。研究表明，同一物种的不同-AR亚型在氨基酸序列上只有50%的同源性，不同物种的同一亚型有75%的同源性。由此可见，各亚型

14、的分布及比例随动物种类及不同组织而异；不同种类动物的同一亚型其氨基酸序列不同，导致同一激动剂在不同动物的作用效果有差异。,-受体（-Adrenergic Receptor，-AR）,3-AR的发现从70年代中期至80年代，研究表明，大鼠的脂肪组织含有一种不同于1-AR、2-AR、的受体亚型。这种亚型存在于大鼠的棕色脂肪组织（该组织与产热及肥胖有重要关系），因而得到重视。最后发现了3-AR。在大鼠的棕色与白色脂肪组织中，3-AR含量最高，此外，也存在于内脏、骨胳肌、心肌。该亚型的结构不同于1-AR、2-AR，其胞内第4环只有少量的磷酸化（灭活）位点。,-受体激动剂（-激动剂、-兴奋剂）,（1）生

15、理性激动剂：去甲肾上腺素：属儿茶酚胺，为交感神经系统的神经递质，由酪氨酸合成，在血液中生理浓度较高；肾上腺素：由肾上腺髓质分泌，血液中浓度比去甲肾上腺素低（哺乳动物）；但在应激时浓度高；由去甲肾上腺素通过甲基化而生成；灭活酶：胆碱-O-甲基转移酶使胆碱环上的羟基甲基化；单胺氧化酶脱掉其氨基。,-受体激动剂（-激动剂、-兴奋剂）,（2）非生理性激动剂：clenbuterol（克伦特罗、克喘素）cimaterol（西门特罗、息喘宁）ractopamine salbutamol（舒喘灵）isoprenaline（异丙肾上腺素）L-644,969等。-激动剂属儿茶酚胺的衍生物，目前世界上约有20种供人

16、医临床使用，但在兽医上只批准克伦特罗作为治疗用药，用于牛、马及宠物的呼吸道阻塞性疾病和延迟奶牛的分娩。,-激动剂的作用,生理作用：传递化学信息，产生调节作用，协调脏器功能；药理作用：舒张支气管平滑肌、改善通气；舒张子宫平滑肌，延迟分娩；特殊作用：促进脂肪分解、减少脂肪合成；提高血液中游离脂肪酸、葡萄糖浓度；促进蛋白质合成、减少其降解；利用合成脂肪的能量和养分来增加蛋白质的合成，因此称之为重分配剂（repartitioning agents）。副作用：引起心动过速、肌肉震颤、心悸、神经过敏、头痛、恶心、呕吐、眩晕、肌肉疼痛等。,-激动剂的一般性作用机制,-受体激动剂与-受体形成激动剂受体复合物；

17、激活Gs蛋白亚单位激活腺苷酸环化酶（AC）；生成环磷酸腺苷（cAMP）cAMP结合蛋白激酶A的调节亚单位；释放催化亚单位引起一系列胞内蛋白磷酸化；a.有些酶如：激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速；b.cAMP反应元素结合蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）被磷酸化与特定基因调节部位的cAMP反应元素结合调节基因的转录；c.另外一些酶如：乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少；,-受体激动剂的应用,（1）应用简况：1984年由美国Cyanamid公司的Rick首次提出clenbutero

18、l(克伦特罗)具有调节生长的作用。随后，cimaterol(西门特罗)、ractopamine、L 664.969、salbutamol 被证明具有相似的作用。许多报道指出：口服克伦特罗可促进牛、鸡、猪、绵羊的肌肉生长、降低脂肪沉积。（见表）其中，在绵羊的作用效果最显著，猪、牛次之，鸡最差。原因：有些物种通过选育已接近生物极限生长率（如肉鸡）；此外，不同物种的受体效应有差异。,受体激动剂对骨胳肌的作用及机制,给猪、牛、绵羊口服受体激动剂的显著作用是增加肌肉的沉积。由于动物出生后骨胳肌的生长主要是体积增大，因此，增加肌肉沉积的原因可能是蛋白质合成加强、或降解减弱，或二者兼有；某些蛋白酶活性降低，

19、或蛋白酶抑制剂的浓度升高。研究表明，受体激动剂可引起某些骨胳肌中蛋白质的转录增强（如肌球蛋白，肌动蛋白，calpain 蛋白酶抑制剂等），从而促进蛋白质合成、减少蛋白质降解。,受体激动剂对脂肪组织的作用及机制,受体激动剂的显著作用是降低体脂，刺激甘油三酯分解、抑制脂肪酸与甘油三酯合成；血液中非酯化的脂肪酸含量增加；并且以猪的脂肪分解效果最突出，其次是牛、羊。其作用机制为激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速；另外一些酶如乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少；,其它作用及机制,增加血流量，增加底物、能量用于蛋白合成；促进脂肪组织中非酯化的脂肪酸

20、的运出，导致脂肪分解加强；研究表明，急性或慢性给药促进牛后驱血流量增加、慢性给药促进绵羊后驱血流量增加、急性给药促进猪骨胳肌、脂肪组织血流量增加；循环血液中内分泌物质的影响，如胰岛素、甲状腺素、乙酰胆碱。与生长激素的关系（目前仍无证据）。外源性激动剂进入血脑屏障，产生神经系统效应（如减少食欲）。,-激动剂的体内代谢（一）,（1）吸收部位：口服的-激动剂主要在肠道吸收。研究表明，mabuterol 在胃中不吸收，主要在小肠吸收；Terbutaline在人的十二指肠吸收，而且L型（有活性）比D型（无活性）的吸收速率高二倍。单胃动物胃中pH值低，导致-激动剂上的N形成阳离子，不易透过细胞膜；而十二指

21、肠、空肠、回肠中的中性pH环境减少了-激动剂的离子化程度，因此有助于跨膜的被动转运。,-激动剂的体内代谢（二）,（2）判断吸收的指标：血液浓度测定：口服-激动剂后一般在1-3小时出现血液峰值，连续服用后可在血液中累积。但是，测定血液浓度尚不能准确反映吸收的程度。同位素标记测定：口服用同位素标记的-激动剂，测定尿中标记物的排出；但如果代谢物从胆汁、唾液、乳汁中排出则引起误差；,-激动剂的体内代谢（三）,（3）-激动剂的生物转化途径带有苯酚、间苯二酚、儿茶酚、水杨醇的-激动剂完全通过与硫酸盐或葡萄糖醛酸偶联而转化；-激动剂上具体的偶联位点仍不清楚，但苯环上的羟基是目前唯一已确认的偶联位点，在苯环上

22、无羟基时，-羟基也可能作为葡萄糖醛酸转移酶的作用位点。以克伦特罗为例，一方面可通过-羟基或芳香胺的葡萄糖醛酸化而转化；另外可通过烃基羟化、氧化脱氨，生成二元醇或苯乙醇酸类似物，进一步可通过氧化、脱羧生成苯甲酸类似物，或与甘氨酸结合形成马尿酸类似物。,-激动剂的体内代谢（四）,动物的肝脏、肾脏、小肠均参与-激动剂的代谢。火鸡、大鼠的胆汁中大量排出ractopamine的偶联物，表明肝脏起了主要作用；在肝细胞与小肠细胞的微粒体中，-激动剂快速产生葡萄糖醛酸化，而且小肠细胞的作用更为突出，容量也更大。,-激动剂在动物体内的残留,由于-激动剂在用作促生长剂时，使用剂量大，一般为治疗剂量（0.8ppm、

23、一日二次）的5-10倍，甚至更高，而且使用时间也超出一般治疗的疗程（10天），因此，药物在动物体内残留问题非常突出。主要的残留器官包括眼组织、肝、肺、肾、脾、肌肉、脂肪组织。-激动剂无亲脂性。研究表明，给猪口服30ppm ractopamine，脂肪组织中含20ppb,停喂后48 h，脂肪组织未检测到残留，而在肝脏、肾脏仍可检测到残留。牛口服3mg/kg BW 的clenbuterol HCl，给药后48h 脂肪组织中含1.1ppm，而肝、肾中含量更高。猪肝脏的残留比脂肪组织高19倍。,-激动剂在欧共体的非法使用（一）,欧共体继1986年禁止同化类固醇用于动物生产后，1996年又将-激动剂列为

24、不允许作为促生长作用的药物。目前仅批准克喘素用于牛、马及宠物的疾病治疗。克喘素主要与2受体结合，高浓度时也与1受体结合，与3受体也有结合；治疗剂量：马及非泌乳牛：1.5 ug/kg BW/d,最多使用10天，用于扩张支气管；泌乳牛：一次性喂给300ug0.5ug/kgBW，用于延迟分娩。可食用组织的最大残留限量（MRL）：0.5ug/kg(英国)、1ug/kg(荷兰),-激动剂在欧共体的残留检测,检测方法：ELISA，检测限为0.5ppb。证实方法：气相质谱法、液相质谱法。样品材料：包括尿液、血液、毛、眼组织、动物饲料、饮用水、乳汁替代品等，其中肝脏、眼组织，毛成为主要的受检材料。,-激动剂在

25、欧共体的残留检测,牛服用克喘素后在血液及尿中含量高，但停药后血、尿浓度急剧下降，因此不宜用于残留检测。研究表明，含有melanin(黑色素)的组织如视网膜、动物的被毛具有累积克喘素的特性，一旦克喘素进入毛内则不能清除，因此，被毛成为检测残留的极好样品。公牛在服用克喘素（0.8ug/kgBW/12h）10天后，在停药后60天仍可在毛中检测到残留，其中黑毛的残留比白毛高。,-激动剂在欧共体的残留检测,在屠宰动物时，肝脏是合适的检测样品，因为克喘素在肝脏的残留时间较长（停药后56天仍有检出的报道）。但是，由于克喘素使用程序的优化，尤其是与一些药物协同使用，导致肝脏及尿中不易检出。新的报道指出，动物的

26、视网膜/脉络膜组织中克喘素的含量远高于肝脏。牛在口服治疗量的克喘素后，14天后唯一可检出的组织是眼组织，42天后其含量仍高达6.3ppb。一项报道指出，停药后140天仍从视网膜中检测到药物残留。,-激动剂对人类健康的影响,人在食用了含克喘素的动物食品后，由于其残留大大超过人的治疗剂量（0.02-0.03mg,或），易导致药物中毒。1989年10月-1990年7月，西班牙先后有135人因食用牛肝、牛肉等而中毒，经检测，牛肝中克喘素含量达到160-291ug/kg。中毒症状一般在食用后30分钟至6小时开始出现，包括心动过速、肌肉震颤、心悸、神经过敏、头痛、恶心、呕吐、眩晕、肌肉疼痛等，持续时间8-

27、96小时，平均40小时。患者年龄从1岁至68岁不等，而且，有心脏病的患者表现出最严重的症状。,-激动剂在北美的非法使用,1988年，美国与加拿大开始注意到-激动剂出现的问题；1989年，USDA（美国农业部）下属的St.Lowis 实验室开始研究-激动剂的检测方法；1991年，确定气相质谱法作为检测方法，检测限为1ppb（肝脏）。1990-1993年，不断有人投诉克喘素在肉牛中使用，但未检测到残留；同时，克喘素的大量走私、分销引起了政府的关注。1995年1月，在丹佛的家畜博览会上，冠军牛Badger、Wyatt被检出服用克喘素，畜主John Ben、Cherie Carrabba受到了制裁。,