传染病-病毒性肝炎.ppt
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1、病毒性肝炎Viral hepatitis,重庆医科大学附属成都第二临床医学院 李 宇 副主任医师,主线,课时一:病原学(A-E)课时一:流行病学(A-E)课时二:发病机制、病理(重点:乙肝)课时二:病理生理、临床表现(重点:乙肝)课时三:实验室检查课时三:诊断课时四:治疗、预防、预后,病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,临床表现相似,以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现,部分病例出现黄疸。,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染,经粪口途径传播,有季节性,可引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,主要经血液传播,无季节性
2、,多为散发,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病 原 学,病原学:甲型肝炎病毒(HAV),人嗜肝RNA病毒(Heparnavirus)科直径2732nm,无包膜,球形单股RNA,7.5kb肝细胞胞浆内复制,通过胆汁从粪便中排出,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒:成熟的病毒颗粒空心颗粒:不完整的病毒颗粒,仅含衣壳蛋白,无核酸,HAV,图 HAV电镜照片,无包膜,球形,20面体对称,病原学:甲型肝炎病毒(HAV),HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统,即 HAV 抗HAVIgM型抗HAV仅存在于起病后36个月之内,是近期感染的标志。IgG型抗HAV可保存多年,是既往感染的标志。,病原学:甲型
3、肝炎病毒(HAV),HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,ORF(open reading frame),病原学:乙型肝炎病毒(HBV),嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科该病毒科的其他成员有:土拔鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒、鸭乙型肝炎病毒易感动物:黑猩猩对外界抵抗力很强,病原学:乙型肝炎病毒(HBV)小球形颗粒:直径1525nm管形颗粒:直径22nm、长50230nm大球形颗粒:直径42nm,大球形颗粒(Dane颗粒),管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒,电镜,负染120000,病原学:乙型肝炎病毒(HBV)包膜:含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪核心:含环状双股DNA、DNAP、H
4、BcAg和HBeAg,是病毒复制的主体。,病原学:乙型肝炎病毒(HBV)HBV基因组又称HBV DNA环状部分双股DNA:全长3182bp长的负链(L):分 S、C、P、X区短的正链(S),图 HBV基因组结构,S区:前S1、前S2、S基因编码前S1、前S2蛋白、HBsAgC区:编码HBcAg前C区:编码HBeAgP区:编码DNAPX区:编码HBxAg,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶,HBV DNA序列易发生变异S区变异:HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异:HBV复制停止,YMDD变异X区变异:HBxAg合成障碍前C区变异:HBeAg阴性DNA阳性ALT异常,变 异,HB
5、V在肝细胞中的复制周期,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,总-抗HBc,抗HBc-IgM,病原学:丙型肝炎病毒(HCV),1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒(Flavivirus)科丙型肝炎病毒属。HCV VLPs:55nm直径的球形颗粒。包膜和表面突起 核心部分:33nm直径,核壳蛋白包被,内含 单股正链RNA基因组,病原学:丙型肝炎病毒(HCV),编码区核蛋白(C)区包膜蛋白(E)区非结构(NS)区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区5端非编码区(5NCR)3 端非编码区(3NCR),图 HCV基因组结构图,病原学:丁型肝
6、炎病毒(HDV),HDV是沙粒病毒科(Arenaviridae)病毒属(Deltavirus)的成员。,图 HDV示意图及电镜图,病原学:丁型肝炎病毒(HDV)HDV:球形,直径3537nm核心:病毒基因组(单股环状闭合负链RNA)和抗原所组成的核糖核蛋白体包膜:嗜肝DNA病毒表面抗原(人类为HBsAg),病原学:丁型肝炎病毒(HDV)HDV可与HBV同时感染人体,也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时,HDV感染已随之结束。同时,HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达,反之亦然。,病原学 戊型肝炎病毒(HEV),HEV病毒颗粒呈球状,无包膜,表面不规则,直径273
7、4nm,在胞浆中装配,呈晶格状排列,可形成包涵体,病原学 戊型肝炎病毒(HEV),单股正链RNA:全长7.5kb结构区非结构区,有3个部分重叠的ORFORF-1编码非结构蛋白ORF-2编码核壳蛋白ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,五种肝炎病毒,流行病学,流行病学 甲型肝炎,传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周,传染性最强 传播途径粪口途径是主要传播途径,流行病学 甲型肝炎易感人群:普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈爆发流行秋冬季发病率较高,流行病学 乙型肝炎,传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带
8、者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程,流行病学 乙型肝炎传播途径(医源性和非医源性经血液传播是基本途径)血液传播:为最主要的传播途径。母婴传播:可发生在宫内传播,产程中传播和产后密切接触传播。密切接触传播:现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径 等尚未得到 证实。,流行病学 乙型肝炎易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群 新生儿 医务人员 职业献血员,流行病学 乙型肝炎流行特征世界性分布:分为高、中和低度三类流行区,我国属高度流行区。与年龄、性别有关:随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势,男性患者和携带者多于女性。以散发为主,有家庭聚集现象,暴
9、发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。,流行病学 乙型肝炎,全世界约有3.5亿人患有慢性感染,估计每年有60万人死于急性或慢性感染。在儿童时期获得的慢性感染的成年人中,25%会因慢性感染死于肝硬化或肝癌。HBV的传染性比HIV强50-100倍乙型肝炎可通过接种安全有效的疫苗来加以预防,流行病学 丙型肝炎,传染源主要为急、慢性患者,以慢性患者尤为重要。血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血和注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播,易感人群凡未感染过HCV者均易感高危人群:经常使用血制品者,长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等流行特征呈全球分布,无明显
10、地理界限南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高,西欧、北美和澳大利亚较低我国为高发区,流行病学 丁型肝炎,传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV携带者传播途径:类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播,易感人群同时感染:指HBV和HDV同时感染,感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。重叠感染:指在慢性HBV感染的基础上感染HDV,感染对象是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布(意大利南部,40-50%)呈散发性发病和暴发流行,以散发性为主,流行病学 戊型肝炎,传染源患者及隐性感染者动物(家猪、羊和野鼠等)可能是一种重要的传染源,并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径粪口
11、传播:是主要的传播途径,易感人群未受过HEV感染者普遍易感青壮年及孕妇发病率较高,儿童发病率较低 流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家,发达国家也有散发病例有明显的季节性,多散发于雨季后男性发病率高于女性,发病机制,发病机制 甲型肝炎,HAV口胃肠道血流肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出直接破坏免疫介导肝损(细胞免疫)CD8+T细胞 免疫复合物(体液免疫)参与发病,发病机制 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏(及其他器官)复制血流免疫系统(T/B淋巴细胞)细胞/体液免疫病毒清除CD8+:识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解(T细胞毒反应)CD4+:识别B细胞膜表达的H
12、BsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒(迟发型超敏反应)不同的免疫应答可能是免疫遗传学差异有关。,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,HBeAg,HBV-DNA,HBsAg,发病机制 丙型肝炎,急性HCV感染:可能是HCV直接损害作用 慢性HCV感染(HCV的易变性帮助逃避免疫反应)病毒的细胞毒作用免疫介导肝内以CD8+浸润为主HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现,且短期激素治疗可以降低转氨酶水平,发病机制 丁型肝炎,CD8+T细胞攻击HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用,有待于进一步证实。,发病机制 戊型肝炎,HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入
13、血液和胆汁经粪便排出细胞免疫反应细胞毒性T淋巴细胞(CTL)NK细胞,病理解剖,病理解剖 急性肝炎,全小叶性病变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变嗜酸性变、凋亡小体形成散在的点、灶状坏死窦Kupffer细胞增生,窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应,图1 汇管区炎细胞浸润,向肝实质溢出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变,均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、kupffer细胞胆色素沉积,毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死,腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死,网状纤维支架塌陷。,急性肝炎,病理解剖 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死,融合坏死碎屑坏死(PN):分为轻、
14、中、重度 桥接坏死(BN):分3类汇管区-汇管区(P-P)BN汇管区-小叶中央区(P-C)BN中央-中央(C-C)BN纤维化分为14期(S14),汇管区静脉分支,慢性肝炎(大量炎症细胞浸润,如中性粒细胞,淋巴细胞及浆细胞),胆管,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔假小叶,图 汇管区纤维化(胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。),慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级(Grade,G)和14期(Stage,S),病理解剖 重型肝炎,急性重型肝炎一次性坏死,或亚大块性坏死,或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死,坏死面积小于1/2。肝小叶周边
15、可见肝细胞再生,形成再生结节,周围被增生胶原纤维包绕。小胆管增生和淤胆慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死,部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,图 急性重型肝炎1.坏死带扩大,形成VP间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后,残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,图 亚急性重症肝炎(肝细胞肿胀、气球样变,腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症),慢性重型肝炎(坏死区有许多红细胞及炎症细胞,小胆管增生,淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变,形成凋亡小体),病理解剖 肝硬化,活动性肝硬化:肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变
16、静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻,图 肝硬化(大体照片),图 肝硬化(大体照片 小视野),图 肝硬化(染色后低倍镜照片),病理生理,病理生理 黄疸,以肝细胞性黄疸为主肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。肿胀的肝细胞压迫胆小管,胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。,病理生理 肝性脑病,发病机理尚未完全阐明,目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调假性神经递质假说 常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,病理生理 出血,肝脏合成凝血因子减少DI
17、C及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,病理生理 肝肾综合征,功能性肾衰肾血管痉挛内源性血管活性物质异常动脉循环血液动力学改变诱因有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等,病理生理 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变,统称为肝肺综合征。原因:肺内毛细管扩张,影响气体交换功能。,病理生理 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦,使肝淋巴液生成增多,病理生理 继发感染,机体免疫力减退中
18、性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调,临床表现,各型肝炎潜伏期,潜伏期,临床表现 急性肝炎,急性黄疸型肝炎:甲、戊型多见,总病程14个月黄疸前期(平均57d):发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深,转氨酶水平升高黄疸期(26周):皮肤巩膜黄染,肝脏肿大伴有压痛,浓茶样尿,转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期(12月):黄疸渐退,症状消失,肝脾回缩,肝功能复常,临床表现 急性肝炎急性无黄疸型肝炎起病较缓,无黄疸,其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。由于无黄疸而不易被发现,而发生率高于黄疸型,成为更重要的传染
19、源。,临床表现 慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情轻,可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度慢性肝炎 居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状,伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣,进行性脾肿大,肝功能持续异常。具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,临床表现 重型肝炎(肝衰竭),占0.2%0.5%,病死率高。表现一系列肝衰竭症候群:极度乏力,严重消化道症状,神经、精神症状;有明显出血现象,凝血酶原时间显著延长,PTA40;黄疸进行性加深,每天TB上升 17.1mol/L;可出现中毒性鼓肠,肝臭,肝肾
20、综合征等;可见扑翼样震颤及病理反射,肝浊音界进行性缩小;胆酶分离,血氨升高。,急性肝衰竭(acute liver failure,ALF):又称暴发型肝炎(fulminant hepatitis)特征:发病多有诱因。起病急,发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高,病程不超过三周。,临床表现 重型肝炎(肝衰竭)肝衰竭可分为四类:,临床表现 重型肝炎(肝衰竭)亚急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF):又称亚急性肝坏死。起病较急,发病15d26周内出现肝衰竭症候群。脑病型:首先出现度以上肝性脑病者。腹水型:首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性
21、并发症:脑水肿,消化道大出血,严 重感染,电解质紊乱及酸碱平衡失调,肝肾综合征,白细胞升高,Hb下降,低胆固醇,低胆碱酯酶。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,临床表现 重型肝炎(肝衰竭)慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF):是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF):是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期:根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭分为早期、中期和晚期。早期:极度乏力,
22、明显厌食、腹胀等严重消化道症状;黄疸进行性加深(TB171mol/L或每日上升17.1mol/L);有出血倾向,30PTA40;未出现肝性脑病或明显腹水。,中期:肝衰竭早期表现基础上,病情进一步发展,出现以下两条之一者:出现度以下肝性脑病和/或明显腹水;出血倾向明显(出血点或瘀斑),且20PTA30。,晚期:在肝衰竭中期表现基础上,病情进一步加重,出现以下三条之一者:有难治性并发症,如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等;出现度以上肝性脑病;有严重出血倾向(注射部位瘀斑等),PTA20。,临床表现 淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎
23、,但症状轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。有梗阻性黄疸临床表现:巩膜、皮肤黄染,消化道症状较轻,皮肤瘙痒,大便颜色变浅,肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高,以直接胆红素为主,GGT,ALP,TBA,CHO等升高。ALT,AST升高不明显,PT无明显延长,PTA60。应与肝外梗阻性黄疸鉴别。,临床表现 肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化:有慢性肝炎活动的表现,常有转氨酶升高、白蛋白下降。静止性肝硬化:无肝脏炎症活动的表现,症状轻或无特异性。,根据临床表现分为两型,代偿性肝硬化早期肝硬化,属Child-Pugh A级无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失
24、代偿性肝硬化中晚期肝硬化,属Child-Pugh B、C级有明显肝功能异常及失代偿征象,如血清白蛋白35g/L,A/G1.0,胆红素35mol/L,凝血酶原活动度60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血,临床表现 特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见,病情大多较轻。,老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。黄疸发生率高,黄疸程度较深,持续时间较长。淤胆型较多见,合并症较多。重型肝炎比例高,病死率较高。,临床表现 特殊人群的肝炎,妊娠合并肝炎病情较重,尤其以妊娠后期为严重。消化道症状较明显,产后大出血多见。较易发展为肝衰
25、竭,病死率较高,对胎儿有影响(早产、死胎、畸形)。,临床表现 特殊人群的肝炎,图 瘀斑(手),图 瘀点(腹部),图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,实验室检查,实验室检查 肝功能检查,血清酶测定 ALT:反映肝细胞功能的最常用指标。AST:存在于线粒体中,意义与ALT相同。ALP:肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。GGT:肝炎活动期时可升高,肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。,实验室检查 肝功能检查胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋
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