临床药物治疗学第十八章恶性肿瘤的药物治疗.ppt

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1、第十八章（第五讲）恶性肿瘤的药物治疗,前 言肿瘤药物治疗概述肺癌胃癌,前 言,肿瘤简介,肿瘤概念,是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor)希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀）分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）,癌症(Cancer)均为恶性肿瘤。Cancer 一词来源于拉丁语Hippocrates,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemi

2、a)死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,恶性肿瘤的主要特点：无法控制的细胞生长（接触抑制失效）局部组织侵润远程转移,肿瘤外形和生长方式图,恶性肿瘤的病因学,致癌因素化学致癌物理致癌病毒致癌遗传因素肿瘤多阶段发生模型遗传综合征与肿瘤白血球减少症的Fancon综合症隐性遗传病是白血病诱发率很高的一种血液病除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。,临床表现不同种类，表现迥异诊断手段繁多，但基础仍是医生的临床查体所见,恶性肿瘤治疗的形式,手术治疗放

3、射治疗（放疗）化学治疗（化疗）辅助化疗（术后）新辅助化疗（术前）免疫治疗（生物治疗）姑息化疗（palliative）基因治疗联合治疗（combined）,局部疗法,系统疗法局部疗法,恶性肿瘤药物治疗简史,1865年，Lissauer亚砷酸盐白血病1941年，耶鲁大学Goodman&Gilman 氮芥淋巴瘤1941年，Huggins雌激素前列腺癌1943年，Rhoads烷化剂恶性淋巴瘤1948年，Farber氨甲碟呤小儿急性淋巴细胞性白血病1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年，Skipper用L1210模型确立化疗药动学1966年，Bruce抗癌药物药理学研究1966年，DjeRas

4、si大剂量化疗1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学1985年，Rosenberg倡导过继性免疫疗法1991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗,药物治疗（化疗）在肿瘤治疗中的作用,可根治肿瘤（治愈率30%）女性绒毛膜滋养细胞肿瘤 男性睾丸生殖细胞肿瘤 Hodgkin瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 儿童急性淋巴细胞白血病,有效，少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%）急性粒细胞性白血病 成人急性淋巴细胞白血病 骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（动脉化疗）,姑息治疗 肾癌 黑色素瘤 子宫内膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多发性骨髓瘤 头颈部肿瘤 胃肠癌,配合手术提高治愈率 乳腺癌

5、 大肠癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 非小细胞肺癌,常见肿瘤治疗的进展,肿瘤治疗响应标准,治愈（Cure）5年存活率为100（无复发，无新疾病）完全响应（CR，Complete Response）1个月内无复发，无新疾病部分响应（PR，Partial Response）1个月内无复发，肿瘤消除50以上，无新疾病临床利好响应（Clinical benefit response）疼痛消失、生命质量或行为状态改善稳定病情（Stable Disease）肿瘤既没增长也没缩小，维持原态恶化（Progression）肿瘤增加25以上，或有新疾病产生,临床实践和实验研究均证明，最有效的恶性肿瘤治疗方法是：,综 合

6、治 疗,根据病人身体状况，肿瘤病理分类 侵犯范围（病期）和发展趋势 有计划、合理应用现有治疗手段 以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量它重视病人身体和疾病两方面不排斥任何有效方法,定 义：,而化疗在其中占有重要地位,第一节 肿瘤药物治疗概述,一、肿瘤生长的增殖动力学及对化疗的敏感性,肿瘤细胞增殖的特点指数性生长经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶病灶的出现约需数月数年再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg，多数患者致死,一个肿瘤,化疗的敏感性增殖期的癌细胞对化疗敏感早期增殖期的癌细胞多，化疗敏感，进行根治治疗，治愈机率大晚期增殖期的癌细胞少，化

7、疗减效，但行细胞减灭术能够增强化疗效果,二、肿瘤分期和化疗,国际通用AJCC的TNM分期法：3项指标原发肿瘤的大小及范围（T）局部淋巴结受累情况（N）T和N右下角用0-4来说明肿瘤发展与淋巴结转移程度“0”示无，“4”示最重肿瘤转移情况（M）M0（无转移）和M1（远处转移）,临床最常用的是：、分期法级未分化的癌细胞占总数的25%以下，级25%-50%，级为50%-75%，级恶性程度最高，未分化细胞达75%-100%。分期越低，治疗越有效，预后越好,化疗的概念与分类,定义：是指对肿瘤进行细胞毒性药物治疗。分类：基础化疗仅用于少数肿瘤急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等,姑息化疗(pall

8、iative chemotherapy)用于无法根治的恶性肿瘤以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的治疗形式：全身性化疗胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌适用肿瘤：多为实体瘤非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等,辅助化疗(adjuvant chemotherapy)用于局部治疗（手术或放疗）后针对微转移病灶，防止复发转移适应肿瘤：骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)用于手术或放疗局部治疗前使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使部分局部晚期患者也可以手术治疗

9、清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后适用肿瘤：减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌,三、常用的化疗药物,抗癌药物的种类,抗代谢,烃化剂,金属化合物,植物碱,抗生素,杂类,激素类,氮芥类,亚硝脲类,乙烯亚胺类,磺酸酯类,三嗪类,环氧化物类,氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲,三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷,马利兰,二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇,氮烯米胺,叶酸拮抗剂,嘧啶拮抗剂类,胞苷

10、类拮抗剂,嘌呤类拮抗剂,核苷酸还原酶抑制剂,其它,氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟铁龙、氟脲脱氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨,6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素,羟基脲、羟基胍,胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷,蒽环类,放线菌素类,糖肽类,丝裂霉素类,糖苷类,亚硝脲类,其它,柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素,放线菌素C、放线菌素D、橙黄霉素、更新霉素,博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素,丝裂霉素,光辉霉素、色霉素A3、橄榄霉素,链脲霉素,链黑霉素、新制癌菌表,长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨,三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱

11、,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特尔,喜树碱、羟基喜树碱,秋水仙碱、秋水酰胺,野百合碱、美登素、靛玉红,长春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜树,秋水仙,其它,雌激素类,雌激素受体阻断剂,雄激素类,抗雄激素类,孕激素类,促性腺激素释放素,肾上腺皮质激素,抗肾上腺皮质激素,甲状腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆,丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙,氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮,利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林,强地松、强地松龙、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲状腺素,顺铂,卡铂,草酸铂,乐铂

12、,抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,干扰素,异维甲酸,奥曲肽,甲羟孕酮,他莫昔芬,直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位形成联结在DNA和蛋白质之间形成交联影响DNA的修复和转录,与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用导致肿瘤细胞死亡,蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入DNA，抑制RNA合成博莱霉素：损害DNA模板，使DNA断裂丝裂霉素：与DNA螺旋交联，抑制DNA复制,长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成

13、紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶II，阻止DNA复制喜树碱类：抑制拓扑异构酶I，阻止DNA复制,一般用于降低抗癌药物的毒副作用改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长,与DNA双链形成交叉联结,甲基苄肼：活性甲基与DNA起烷化作用左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺,根据作用机理分,根据性质和来源分,（一）、金属化合物,顺铂卡铂,顺铂:Cisplatin 分子式：PtCl2(NH3)2 分子量：300.05化学名：(Z)-二氨二氯铂 性 状：为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末结构式：,药理毒理：本品为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用

14、靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药。药代动力学：静脉注射、动脉给药或腔内注射吸收均极迅速。注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。T1/22日以上，若并用利尿剂T1/2可明显缩短。本品主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内2545由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2.58.0倍。,适应症：为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP16联合（EP方案）为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO（IMP方案），或NVB等方案为目前

15、治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。“PVB”（DDP、VLB、BLM）可治疗大部分=4*ROMAN IV期非精原细胞睾丸癌，缓解率5080。此外，本品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于=4*ROMAN IV期不能手术的NSCLC的局部放疗，可提高疗效及改善生存期。,用法用量：1、一般剂量：按体表面积一次20mg/m2，一日1次，连用五天，或一次30mg/m2，连用3天，并需适水化利尿。2、大剂量：每次80120mg/m2，静滴，每34周一次，

16、最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂（PDD）用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。,不良反应：1、消化道反应：严重的恶心、呕吐为主要的限制性毒性。急性呕吐一般发生于给药后12小时，可持续一周左右。需并用强效止吐剂，如（5-HT3）受体拮抗止吐剂恩丹西酮等，基本可控制急性呕吐；2、肾毒性：累积性及剂量相关性肾功不良是主要限制性毒性，一般剂量每日超过90mg/

17、m2即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后1015天，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段；3、神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积剂量增加有关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一般难以恢复。癫痫及视神经乳头水肿或球后视神经炎则较少见；4、骨髓抑制：一般较轻，发生几率与每疗程剂量有关，100mg/m2，发生机率约1020，若剂量120mg/m2，则约40，但亦与联合化疗中其它

18、抗癌药骨髓毒性的重叠有关。5、过敏反应：可出现脸肿、气喘、心动过速、低血压、非特异斑丘疹类皮疹；6、其它：心脏功能异常、肝功能改变少见。,禁忌症：肾损害患者及孕妇禁用。注意事项：监测末梢血象、肝肾功能、末梢神经毒及听力表现等变化，必要时减少剂量或停药，并进行相应的治疗，避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、戊炔喃苯胺酸、利尿酸纳等。静滴时需避光。孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇禁用，哺乳期妇女慎用。老年患者用药：老年患者肾小球滤过率及肾血浆流量减少，药物排泄率减低，故慎用。如肾功正常，可给予全量的7090。,药物相互作用：氨基糖甙类抗生素、两性霉素B或头孢

19、噻吩等与本品并用，有肾毒性叠加作用；MTX及BLM主要由肾脏排泄，本品所致的肾损害会延缓上述两种药物的排泄，导致毒性增加。丙磺舒与本品并用时，可致高尿酸血症；氯霉素或其呋喃苯胺酸或利尿酸钠增加本品耳毒性；抗组胺药可掩盖本品所致的耳鸣、眩晕等症状。药物过量：药物剂量超过120mg/m2，其毒性增加，尤其是肾毒性、骨髓毒性。,规格：每支10mg、20mg。贮藏：遮光，密闭室温保存。,卡铂：碳铂，Carboplatin，PARAPLATIN分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：371.26化学名：顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂 性 状：白色粉末，易溶于水，对光敏感，易分 解。结构式：,药理作用：

20、本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。药代动力学：卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1/2为29小时。给予病人静脉滴注20520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67(6373)。如为一次推注(1199mg/m2)，24小时排出铂平均值为54。,适应证：主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。用法与用量：用5葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注。一般成人用量按体表面

21、积一次200400mg/m2，每3-4周给药1次；2-4次为一疗程。也可采用按体表面积一次50mg/m2，一日1次，连用5日，间隔4周重复。,注意事项：1.应用本品前应检查血象及肝肾功能，治疗期间至少每周检查1次白细胞与血板；2.带状疱疹、感染、肾功能减退者慎用。3.静脉注射时应避免漏于血管外。4.本品溶解后，应在8小时内用完。5.滴注及存放时应避免直接日晒。6.用药期间应随访检查：听力；神经功能；血尿素氮，肌酐清除率与血清 肌酐测定；红细胞压积，血红蛋白测定，白细胞分类 与血小板计 数；血清钙、镁、钾、钠含量的测定。,不良反应：1.常见的反应：骨髓抑制为剂量限制毒性，白细胞与血小板在用药21

22、日后达最低点，通常在用药后30日左右恢复；粒细胞的最低点发生于用药后2128日，通常在35日左右恢复；白细胞与血小板减少与剂量相关，有蓄积作用；注射部位疼痛。2.较少见的反应：过敏反应(皮疹或搔痒，偶见喘咳)，发生于用药后几分钟之内；周围神经毒性：指或趾麻木或麻刺感；耳毒性：高频率的听觉丧失首先发生，耳鸣偶见；视力模糊、粘膜炎或口腔炎；恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕，偶见变态反应和肝功能异常。,孕妇及哺乳期妇女用药：尚未了解卡铂在妊娠时使用的安全性。卡铂在很多实验中证实有胚胎毒性和潜在的致突变作用。卡铂是否从人类乳汁中排泄尚不清楚。儿童用药：尚无足够的资料说明儿童用药的标准方法。

23、老年患者用药：老年患者慎用。药物相互作用：1.尽量避免与可能损害肾功能的药物如氨基糖甙类抗 菌素同时使用。2.与其它抗癌药联合应用时，应注意适当降低剂量。3.本品应避免与铝化合物接触，也不宜与其它药物混合 滴注。,禁忌证：1.有明显骨髓抑制和肝肾功能不全者；2.对顺铂或其他含铂化合物过敏者；3.对甘露醇过敏者。4.对本品中添加剂（右旋糖酐或甘露醇）过敏者。规格：注射液(1)50mg(2)100mg贮藏：遮光、密闭保存.,（二）、抗代谢药物,氟嘧啶类 5FU；卡培他滨胞嘧啶类 阿糖胞苷；吉西他滨甲氨蝶呤（MTX）,1.氟尿嘧啶：Fluorouracil，5-氟尿嘧啶，5-FU分子式：C4H3FN

24、2O2 分子量：130.08化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮性 状：白色或类白色结晶性粉末。略溶于水，在稀酸或碱溶液中溶解。熔点281284（分解）结构式：,药理学：本品在体外有较强的细胞毒作用，在体内对多种移植性肿瘤有明显的抗肿瘤作用。在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活动中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，它还可变成三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，本品的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及甲撑基四氢叶酸可与胸腺嘧

25、啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。本品对增殖细胞有明显杀灭作用，对S期细胞特别明显，但它同时又可延缓G1期细胞向S期移行，因而出现自限现象。,药代动力学：用14C同位素标记进行人的经皮吸收研究结果表明，整个面颈部单次涂药5%制剂1g（含药50mg）并保留12小时，约有用药剂量5.98%的药物被吸收；如每天涂药两次（含药为100mg），其进入系统循环的药量为5mg6mg。本品进入系统后，易进入细胞并分布于全身各组织，也可进入中枢神经系统，并代谢为一种具神经毒性的代谢产物氟枸橼酸盐。在肝及其他组织中被二氢尿嘧啶脱氢酶代谢为氟二氢尿嘧啶，而后进一步代

26、谢为a-氟-b-丙氨酸、尿素、CO2。本品从血中消除呈一房室模型，半衰期为1020分钟，尿嘧啶及胸腺嘧啶核苷均可抑制其代谢，使半衰期延长。由尿中排出约占10%30%，60%80%分解后以CO2形式从呼吸道排出。,适应症：氟尿嘧啶栓：直肠癌 氟尿嘧啶凝胶:光线性角化、日光性唇炎、博温病、Queyrat红斑增殖病、博温样丘疹病、尖锐湿疣、白癜风、淀粉样变苔藓、播散性表浅性汗孔角化症、寻常疣、扁平疣、银屑病、着色性干皮病、表浅性基底细胞上皮瘤等。氟尿嘧啶注射液:本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。氟

27、尿嘧啶片:为恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌的主要化疗药物。亦用于乳腺癌、消化道肿瘤（包括原发性和转移性肝癌和胰腺癌）、卵巢癌和原发性支气管肺癌的辅助化疗和姑息治疗。,用量用法:氟尿嘧啶栓:病人取侧卧位，将栓剂塞入肛门，深度根据具体癌肿部位而定。于手术前10天开始用药。一次1粒，每日早晨和睡前各用药一次，疗程10天。氟尿嘧啶凝胶:外用，一日1次2次涂患处。氟尿嘧啶注射液:氟尿嘧啶作静脉注射或静脉滴注所用剂量相差甚大。单药静脉注射剂量一般为按体重一日1020mg/kg,连用510日，每疗程57g（甚至10g）。若为静脉滴注，通常按体表面积一日300500mg/m2，连用35天，每次静脉滴注时间不得少于6

28、8小时；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24小时。用于原发性或转移性肝癌，多采用动脉插管注药。腹腔内注射按体表面积一次500600mg/m2。每周1次，24次为1疗程。氟尿嘧啶片:成人常用量，一日0.15 0.3g，分34次服。疗程总量1015g。,不良反应:（1）局部的不良反应有：接触性皮炎、皮肤红肿、糜烂、炎症后色素沉着、刺激、疼痛、光敏、瘙痒、疤痕、皮疹、溃疡、甲床变黑（可恢复）。（2）白细胞减少是最经常发生的血液学不良反应。（3）恶心、食欲减退或呕吐。一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后23周内达最低点，约在34周后恢复正常），

29、血小板减少罕见。极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。（4）长期应用可导致神经系统毒性。（5）偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。如经证实心血管不良反应（心律失常，心绞痛，ST段改变）则停用。,注意事项:（1）本品在动物实验中有致畸和致癌性，但在人类，其致突、致畸和致癌性均明显低于氮芥类或其他细胞毒性药物，长期应用本品导致第二个原发恶性肿瘤的危险性比氮芥等烷化剂为小。（2）除单用本品较小剂量作放射增敏剂外，一般不宜和放射治疗同用。（3）当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。其他有下列情况者慎用本品。肝功能明显异常；周围血白细胞计数低于3500/mm3、血小板低于5万/mm3者；感染、出血（包

30、括皮下和胃肠道）或发热超过38者；明显胃肠道梗阻；脱水或（和）酸碱、电解质平衡失调者。（4）开始治疗前及疗程中应定期检查周围血象。（5）老年患者慎用氟尿嘧啶，年龄在70岁以上及女性患者，曾报告对氟尿嘧啶为基础的化疗有个别的严重毒性危险因素。密切监测和保护脏器功能是必要的。（6）用本品时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。,禁忌:人类有极少数由于在妊娠初期三个月内应用本品而致先天性畸形者，并可能对胎儿产生远期影响。故在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒副反应，因此在应用本品期间不允许哺乳。当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。氟尿嘧啶

31、禁忌用于衰弱病人。,药物相互作用:曾报告多种药物可在生物化学上影响氟尿嘧啶的抗癌作用或毒性，常见的药物包括甲氨蝶呤、甲硝唑及四氢叶酸。与甲氨喋呤合用，应先给甲氨蝶呤46小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。先给予四氢叶酸，再用氟尿嘧啶可增加其疗效。本品能生成神经毒性代谢产物氟代柠檬酸而致脑瘫，故不能作鞘内注射。别嘌呤醇可以减低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制,制剂:注射液：每支125mg（5ml）；250mg（10m）。软膏：0.5；2.5。贮法:避光置阴暗处保存，温度不应低于 10，亦不宜超过35。,氟嘧啶类,1.卡培他滨：capecitabine、希罗达 Xeloda 分子式：C15H22FN3O6

32、分子量:359.35化学名：N4-戊氧碳酰-5-脱氧-5-氟胞嘧啶 性状：结构式：,药理作用：卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。,药代动力学：通过以502-3514 mg/m2/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究表明，用药第1天和第14天时，卡培他滨，5-脱氧-5-氟胞苷和5-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%，但在第22天时其浓度无继

33、续增加。使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。吸收：口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5-脱氧-5-氟胞苷及5-脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5-脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。分布：对人类血清的体外研究表明，卡培他滨，5-脱氧-5-氟胞苷，5-脱氧-5氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%、10%和62%。,代谢：卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5-脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5-脱氧-5-氟尿苷，在

34、肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使用所推荐的剂量时，卡培他滨，5-脱氧-5-氟胞苷，5-脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为7.40 mghr/mL、5.21 mghr/mL、21.7 mghr/mL和1.63 mghr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药2小时后，卡培他滨，5-脱氧-5-氟胞苷，5-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为小时的指数逐渐降低。用药3小时后，5-氟

35、尿嘧啶的分解产物a-氟b-丙氨酸达到峰值，其半衰期为34小时。清除：卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，a-氟-b-丙氨酸为其主要代谢产物（52%）。,不良反应：本品的副反应可能与以下情况有关：消化系统：最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。严重的（3-4级）副反应相对少见。皮肤：在几乎一半使用本品的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。

36、神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。血液系统：少见中性粒细胞减少，极少见贫血，但都不严重其他：常见厌食及脱水，但重者极少见。,相互作用：联合用药：本品与大量药物，如抗组胺药、非甾体抗炎药、吗啡、扑热息痛、阿斯匹林、止吐药、H2受体拮抗剂等合用，未见具有临床意义的副作用。蛋白结合：卡培他滨与血清蛋白结合率较低（64%），通过置换能与蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。与细胞色素P450酶间的相互作用：在体外实验中，未发现卡培他滨对人类肝微粒体P450酶产生影响。,用法用量：推荐剂量：每日

37、2.5 g/m2，连用2周，休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。治疗中剂量调整：本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准）。1 级：维持剂量。2 级：第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第三次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治

38、疗。第四次出现：永久停止治疗。,3 级：第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。第三次出现：永久停止使用。4 级：永久停止治疗。如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。,特殊人群的剂量调整：肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的本品药代动力学研究表明，无须对这类病人作剂量调整。肾功能不全：尚未对肾功能不全者（指血清肌苷）进行本品药代动力学研究。儿童：尚未在儿童中进行本品的疗效与安全

39、性研究。老年人：无须作剂量调整。但老年人（65岁以上）比年轻人更易对卡培他滨产生毒性，故应对其进行密切监测。本品的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验（对猴类以25.679 g/m2/天的积极治疗）以及对人以最大耐受剂量（3.514 g/m2/天）的治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。处理方法应包括使用利尿剂脱水治疗，必要时透析治疗。,注意事项：曾经出现本品严重副反应或对氟嘧啶（卡培他滨的代谢产物）有过敏史者禁用。需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并

40、给予补液治疗。每日腹泻4-6次或有夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或者有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用本品，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用本品时应减少用量。几乎近一半使用本品的病人发生手足综合征，但多为1-2级，3级综合征者不多见。多数副反应可以消失，但需要暂时停止用药或减少用量，无须长期停止治疗。对妊娠及哺乳的影响：尚未在妊娠妇女中进行本品临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用本品，可能会引起胎儿损伤。动物实验表明，卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预

41、示卡培他滨衍生物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用本品。如在妊娠期间使用本品或在使用本品间发生妊娠时，必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用本品时必须采取避孕措施。建议使用本品的妇女停止哺乳。,适 应 症：适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。制剂：薄膜包衣片 500mg,氟嘧啶类,2.阿糖胞苷：胞嘧啶阿拉伯糖苷 Cytarabine Hydrochloride 分子式：C9H13N3O5HCl 分子量：279.68化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐 酸盐。性 状：常用其盐酸盐，为白色晶末。

42、极易溶于水。熔点 189195（分解）。结构式：,药理作用：本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。,药代动力学：可静脉、皮下、肌内或鞘内注射而吸收。静脉注射后能广泛分布于体液、组织及细胞内，静脉滴注后约有中等量的药物可透过血脑屏障，其浓度约为血浆中浓度的40。本品在肝、肾等

43、组织内代谢，在血及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在脑脊液内，由于脱氨酶含量较低，故其脱氨作用较缓慢。静脉给药时，T1/2为1015分钟。T1/222.5小时；鞘内给药时，T1/2可延至11小时。在24小时内约10以阿糖胞苷，70%90以尿嘧啶阿糖胞苷为主的无活性物质形式从肾脏排泄。,适应症：适用于急性白血病的诱导缓解期及维持巩固期。对急性非淋巴细胞性白血病效果较好，对慢性粒细胞白血病的急变期，恶性淋巴瘤亦有效。,用法用量：1、成人常用量（1）诱导缓解：静脉注射或滴注一次按体重2mg/kg（或13mg/kg），一日1次，连用1014日，如无明显不良反应，剂量可

44、增大至一次按体重46mg/kg，。（2）维持：完全缓解后改用维持治疗量，一次按体重1mg/kg，一日12次，皮下注射，连用710日。,2、中剂量阿糖胞苷 中剂量是指阿糖胞苷的剂量为一次按体表面积 0.51.0g/m2的方案，一般需静滴13小时，一日2 次，以26日为一疗程；大剂量阿糖胞苷的剂量为按 体表面积为13g/m2的方案，静滴及疗程同中剂量方 案。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有 时反而限制了其疗效，故现多偏向用中剂量方案。中 或大剂量阿糖胞苷主要用于治疗难治性或复发性急性 白血病，亦可用于急性白血病的缓解后，延长其缓解 期。由于不良反应较多，故疗程中必须由有丰富经验 的医生指

45、导，并要有充分及时的支持疗法保证方可进 行。,3、小剂量阿糖胞苷剂量为一次按体表面积10mg/m2，皮下注射，一日2次，以1421日为一疗程，如不缓解而患者情况容许，可于23周重复一疗程。本方案主要用于治疗原始细胞增多或骨髓增生异常综合征患者，亦可治疗低增生性急性白血病、老年性急性淋巴细胞白血病等。4、鞘内注射阿糖胞苷为鞘内注射防治脑膜白血病的第二线药物，剂量为一次2575mg，联用地塞米松5mg，用2ml0.9氯化钠注射液溶解，鞘内注射，每周12次，至脑脊液正常。如为预防性则每48周一次。,不良反应：1、造血系统：主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血

46、；2、白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病；3、较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能异常、发热反应及血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合征多出现于用药后612小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现。禁忌症：孕妇及哺乳期妇女忌用。,注意事项：1、使用本品时可引起血清丙氨酸氨基转移酶ALT（SGPT）、血及尿中尿酸量的增高；2、下列情况应慎用：骨髓抑制、白细胞及血小板显著减低者、肝肾功能不全、有胆道疾患者、有痛风病史、尿酸盐肾结石病史、近期接受过细胞毒药物或放射治疗。3、用药期间应定期检查：周围血象、血细胞和血小板计数、骨髓涂片以及肝肾功能。,给药说明：使用

47、本品时，应适当增加患者液体的摄入量，使尿液保持碱性，必要时同用别嘌醇以防止血清尿酸增高及尿酸性肾病的形成；快速静脉注射虽引起较严重的恶心、呕吐反应，但对骨髓的抑制较轻，患者亦更能耐受较大剂量的阿糖胞苷。孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇及哺乳期妇女最好不用。老年患者用药：由于老年人对化疗药物的耐受性差，用药需减量并注意根据体征等及时调整药量。,药物过量：采用中剂量或大剂量的阿糖胞苷治疗时，部分患者可能发生严重的胃肠道及神经系统不良反应，如胃肠道溃疡、胃肠囊样积气、坏死性结肠炎、周围神经病变、大脑或小脑功能障碍如性格改变、肌张力减退、癫痫、嗜睡、昏迷、定向力障碍、眼球震颤、语音失调、步态不稳；其他尚可发

48、生出血性结膜炎、皮疹、脱发、脱皮、严重心肌病、肺脓疡毒血症等。如出现上述各项严重的不良反应，应立即停用阿糖胞苷，并即采用各种有效措施治疗，给患者肾上腺皮质激素可能减轻中剂量或大剂量阿糖胞苷的不良反应。,药物相互作用：四氢尿苷可抑制脱氨酶，延长阿糖胞苷血浆半衰期，提高血中浓度，起增效作用。本品可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。本品不应与5F并用。,规格：(1)50mg(2)100mg 贮藏：遮光，密闭，在冷处保存。,胞嘧啶类,2.吉西他滨：gemcitabine hydrochloride 分子式：C9H11F2N3O4 分子量:263.20 化学名：

49、2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷（-异构体）性状：结构式：,药理毒理：吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化为吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdC

50、MP转化成活性代谢物dFdCDP，dFd-CTP。而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。,本品是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展。,药 代动 力学：本品在静注后，很快分布到体内各组织，输注时间越长，分布体积就越广、越深入，半衰期也就越长。在短时间的输注下，本品的t1/2约为3294min；在结束输注5min内，本品的血浆峰浓度为3.245.5