《病理生理学》课件-肝功能障碍.ppt

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1、第一节 概 述第二节 黄 疸第三节 肝纤维化第四节 肝性脑病第五节 肝肾综合征,第十九章 肝功能障碍 Hepatic dysfunction,肝脏功能,症状表现,肝功能不全（hepatic insufficiency)各种病因肝细胞严重损害使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰,注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝脏具有很强的代偿储备和再生能 力。这种能力与其重要功能相适应。,感染（病毒）,肝毒性物质,肿瘤,脂肪肝,损伤

2、因素,实质细胞,枯否细胞,代谢,合成,解毒,免疫,功能损伤,症状表现,黄疸,出血,肾衰昏迷,感染,肝功能衰竭,急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,肝功能障碍的病因和分类,胆汁分泌和排泄,肝功能障碍的病因和分类,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义:在排除其他已知脑病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征。,本章重点内容,临床上也称肝昏迷（hepatic coma）,一、肝性脑病的分类与分期,注：1998年维也纳第11届世界胃肠病大会研究并统一,肝性脑病,临床表现由轻到重分为四期：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,肝性脑病,一

3、、肝性脑病的分类与分期,中枢,？,星形胶质细胞增多脑水肿,二、肝性脑病的发病机制,氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说,肝性脑病,假说一 氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变,氨中毒学说,中心论点,肝功能严重受损,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨中毒学说,（2）氨的生成过多,1.血氨升高的原因,（1）氨的清除不足,氨中毒学说,（1）鸟氨酸循环障碍，氨清除不足,1.血氨升高的原因-清除不足

4、,氨中毒学说,肝功能严重障碍时：,尿素合成：由于物质代谢障碍ATP合成，酶系统严重受损、各种底物严重缺失鸟氨酸循环障碍尿素合成氨清除血氨侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒学说,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,75,25,肝肠循环,正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。,(细菌）,1.血氨升高的原因-产生增加,（2）肠道是血氨产生增多的主要途径,氨中毒学说,肝功能不全时：,肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生 上

5、消化道出血血液蛋白质NH3 合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3,1.血氨升高的原因-产生增加,氨中毒学说,H+,NH3,谷氨酰胺 氨基酸,肾小管上 皮细胞,管腔,血液,NH4+,NH3,肾脏（碱性环境下）,1.血氨升高的原因-产生增加,NH 3刺激呼吸中枢通气过度 呼吸性碱中毒,氨中毒学说,肌肉（活动）,1.血氨升高的原因-产生增加,氨中毒学说,（1）氨与星形胶质细胞,2、氨对脑的毒性作用,星形胶质细胞内谷氨酰胺 细胞渗透压星形胶质细胞水肿,氨中毒学说,（2）脑内兴奋与抑制神经递质平衡紊乱,氨中毒学说,ATP,(3)NADH消耗,(4)ATP消耗,(2)-酮戊二酸消耗,（3）干扰脑

6、细胞的能量代谢,(1)氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA生成三羧酸循环受阻。,氨中毒学说,2、氨对脑的毒性作用,（4）氨对神经细胞膜的抑制作用,NH3干扰 Na+-K+泵活性离子转运障碍 膜电位改变，兴奋性异常。,NH4+与K+竞争，影响Na+、K+在神经细胞膜内外的分布干扰神经冲动传导,氨中毒学说,氨中毒学说,氨,上消化道出血-细菌分解蛋白-氨肠黏膜水肿-肠功能-细菌生长-氨肾功能-氮质血症-氨,产生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆积）,氨,氨,肠道氨吸收,NH3,NH3,NH3,对脑组织毒性作用,干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）,兴奋性递质 抑制性递质,NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑

7、制传导,问题：部分患者无血氨；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.,昏迷,氨中毒学说,星形胶质细胞水肿,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,假性神经递质学说,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,假性神经递质学说,假性神经递质学说,真性神经递质 假性神经递质 二者结构相似，功能相差10倍左右,1、假性神经递质如何产生：,假性

8、神经递质学说,取代正常神经递质，影响中枢功能 如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷；取代锥体外系神经原神经递质 朴翼样震颤，共济失调 取代外周交感末梢内递质 功能性肾功能不全,2、假性神经递质如何引起肝性脑病：,假性神经递质学说,假性神经递质学说,脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）,多神经元交换、多突触,假性神经递质堆积,神经冲动传递（-）,真性递质被竞争性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲肾上腺素,苯乙醇胺（假）,皮层昏迷,背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷,提出该假说,结构相似,肠道细菌+蛋白质芳香族AA肝

9、功能差中枢系统羟化,假性神经递质学说,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能 得到改善,血浆氨基酸失衡学说,(branched-chain amino acids,BCAA)(aromatic amino acids,AAA),中心论点,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,血浆氨基酸失衡学说,1、

10、氨基酸失衡的原因,肝衰竭,胰高血糖素,蛋白质分解,胰岛素,利用BCAA,AAA糖异生,AAA,BCAA,血浆氨基酸失衡学说,2、氨基酸失衡引起脑病的机制,血浆氨基酸失衡学说,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展。,血浆氨基酸失衡结果：,血浆氨基酸失衡学说,正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。,氨基酸失衡学说,现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为（正常3-3.5）。,为什么？骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解-支链AA蛋白分解代谢-大量芳香族AA产生芳香AA肝功能

11、差芳香族AA转化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支链AA,与支链AA竞争入血-脑屏障,假性递质,网状系统,昏迷,问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转,胰岛素/胰高素-分解代谢,血浆氨基酸失衡学说,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,GABA学说,-aminobutyric acid,GABA,突触后神经元,突触前神经元,兴奋,GABA学说,致病机制：,GABA,肝清除或侧枝形成,血脑屏障通透性,*突触后膜GABA/BZ受体并结

12、合GABA*GABA受体为超分子复合物，可与BZ、巴比妥类药结合*细胞外Cl-离子内流-神经原超极化-突触后抑制,昏迷,门静脉,GABA学说,GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质,当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述前三个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。,肝性脑病发病机制,（一）上消化道出血 常见、重要的诱因,a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨,b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质 的敏感性。,（二）碱中毒 呼吸性、代谢性碱中毒促进氨生成与吸收,三、肝性脑病的影响因素,

13、（五）肾功能障碍 肝-肾综合征,（四）感染 a、细菌、毒素肝细胞损伤 b、分解氨产生，血浆氨基酸失衡,三、肝性脑病的影响因素,（三）利尿剂使用不当 a、引起肾前性氮质血症 b、低钾性碱中毒。,此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外 科手术、酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。,（七）止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积 b、GABA/BZ受体结合位点,三、肝性脑病的影响因素,（六）高蛋白饮食 产生大量氨及毒性物质,四、肝性脑病的防治原则,防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌肠肠pH；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等；肝移植,肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：NH3+H+NH4+随粪排出 肠内pH5.0，血液向肠腔内排泌NH3，称酸透析。,氨中毒学说,肝肾综合征,（hepatorenal syndrome，HRS）,继发于严重肝功能障碍的肾功能衰竭称为肝-肾综合征。,分 类,肝肾综合征的发病机制 有效循环血量：肾血管收缩：交感神经R-A-A系统激肽释放酶激肽、LTs内皮素-1 内毒素血症假性神经递质蓄积,Thank you very much!,