《医学遗传与胚胎发育》5.基因表达调控整合课程.ppt

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1、基因表达调控,基因表达的概念,2,3,基因表达调控的基本原理,4,基因表达=基因转录+翻译基因表达的调控:生物体随时调整不同基因的表达状态,以适应环境、维持生长和发育需要。主要是转录水平的调控基因转录的调节：1.DNA序列2.调控蛋白 RNA聚合酶3.DNA-蛋白质相互作用 活性的影响,5,第一节 原核生物基因表达的调控,方式：诱导或阻遏一些相关蛋白质的合成，调整与外环境之间的关系特点：快速 大肠杆菌 乳糖操纵子（lactose operon）色氨酸操纵子(triptophan operon),原核生物转录与翻译的偶联,一、乳糖操纵子,1.操纵子的概念（operon）由几个功能相关的结构基因成

2、簇排列而组成的一个基因表达的协同单位（a coordinated unit of expression），称为操纵子。,乳糖操纵子的结构基因、调控位点、阻遏物基因和诱导剂 结构基因 Z（编码半乳糖苷酶，galactosidase）Y(编码通透酶，permease)a(编码转乙酰基酶，transacetylase)调控位点 P 启动子 promoter O 操纵基因 operator 阻遏物基因 I（编码Lac阻遏物)诱导剂 别构乳糖,2 Lac阻遏物的作用 4亚基聚合蛋白（4 37KD）乳糖（-）阻遏物+O（28bp）转录（-）乳糖（+）乳糖+阻遏物 转录（+）,3 CAP 与cAMP复合物在

3、乳糖操纵子表达中的作用分解物阻遏作用（catabolite repression）葡萄糖对其他酶的抑制效应,，与cAMP有关，而cAMP通过与CAP（catabolite gene activator protein，分解物基因激活物蛋白）结合发挥作用。CAP 二聚体，亚基中有与DNA 或cAMP结合的结构域,图15-5 葡萄糖和乳糖在乳糖 操纵子基因表达中的联系效应,原核生物基因表达调控1 环境条件的变化是相关基因表达的外界信号2 基因表达的负调控调控蛋白与相应DNA序列结合抑制基因的表达（阻遏物+O）3 基因表达的正调控调控蛋白与相应DNA序列结合促进基因的表达 CAP cAMP+P,二、

4、色氨酸操纵子,阻遏物的负调控（调控转录起始）衰减作用（attenuation）（调控转录中止）,2 阻遏物对色氨酸操纵子的调控 色氨酸阻遏物同源二聚体 2X 107aa 色氨酸阻遏物+色氨酸 共阻遏物,3 衰减作用对色氨酸操纵子的调控 衰减子 位于L基因5端的140 bp序列，mRNA的片段1、2、3、4形成不同的发夹结构 片段1含相邻2个Trp密码，原核生物转录与翻译偶联是产生衰减作用的基础,原核生物在翻译水平的调节,作用于翻译的起始和终止环节调节蛋白反义RNA,第二节 真核生物基因表达的调控,真核基因组的结构特点结构庞大（1%编码）；转录产物为单顺反子含有大量的重复序列具有不连续性（非编码

5、序列和间隔区）,1 含有多种RNA聚合酶；RNAPol I(rRNA)、PolIII(tRNA)2 转录的激活与被转录区域的染色质结构变化有关；3 正调控为主；4 转录与翻译在不同的区域进行（不偶联）；5 转录后修饰与加工更为复杂,真核基因表达的调控特点,一、具有转录活性的染色质结构的变化便于RNA聚合酶及转录因子附着,23,高敏位点,25,DNA碱基的甲基化修饰变化,27,二、参与基因调控的顺式作用元件和反式作用因子,1 顺式作用元件 和被转录的结构基因在距离上比较接近的DNA序列 1.启动子和启动子上游近侧序列 TATA box CAAT box GC box CpG岛（MeCP1、MeC

6、P2）,2.增强子（enhancer）概念：特点：不受与启动子距离、序列及方向的制约；有组织特异性。3.反应元件概念：特点：协同作用。4.沉默子（Silencer）概念：特点：负性调节元件。,2 反式作用因子 两个必需结构域：与顺式元件结合的结构域 与反式元件或RNA聚合酶结合的激活结构域,3 反式作用因子的结构模式（1）螺旋转角螺旋（helix-turn-helix）其中一个为识别螺旋，含有较多能与DNA相互作用的AA残基,(2)锌指（zinc finger）约30氨基酸残基，4个氨基酸残基（两个cys,两个 his,或4个cys)以配位键与Zn2+相互作用,（3）亮氨酸拉链（leucine

7、 zippers）一段肽链中每隔7个氨基酸即有一个亮氨酸，该肽段所形成的螺旋可出现疏水及亲水二个面，疏水面即亮氨酸拉链。,（4）螺旋环螺旋（helix-loop-helix）,RNA pol II 转录终止的调节机制?,反式作用因子的作用特点和规律,.一种反式因子能与多种顺式作用元件结合.一种顺式作用元件能与多种反式因子结合.多以异二聚体形式与顺式作用元件结合.化学修饰可调节其活性.反式因子相互作用发挥功能,基因翻译水平及翻译后阶段的调控,对翻译起始因子的磷酸化修饰决定了其活性；RNA结合蛋白参与了对翻译起始的调节；对翻译产物水平及活性的调节可以快速调控基因表达；小分子RNA对基因表达的调节：微小RNA（miRNA)、小干扰RNA（siRNA）、piRNA etc.,基因表达在原核与真核生物中区别,与染色质结构的变化有关；原核生物有负调控和正调控两种，真核生物以正调控为主；真核生物的转录和翻译是分开的，原核生物的转录与翻译是偶联的。,