第11章吩噻嗪类抗精神病药物的分析.ppt
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1、吩噻嗪类抗精神病药物的分析,第11章,吩噻嗪类(硫氮杂蒽类)药物能够阻断多巴胺受体,在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状,主要用于治疗型精神分裂症,属于抗精神病药。抗精神病药又称抗精神分裂症药或神经安定药。,抗精神病药还包括:噻吨类(硫杂蒽类,Thioxanthenes)、丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。,第一节 基本结构与主要性质,一、基本结构,吩噻嗪类药物的基本结构:,母核上2位和10位被不同的基团取代,得到一系列吩噻嗪类抗精神病药物。临床上常用本类药物的盐酸盐。,2位的R为电负性较大的基团,如H、Cl、CF3、SCH3;,10位的R为碱性侧链,如二甲氨基、哌嗪或哌
2、啶的衍生基团。,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,奋乃静,癸氟奋乃静,二、主要理化性质,1、弱碱性 硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱;10位取代的脂烃氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子碱性较强;可用于鉴别和含量测定。2、易氧化性硫氮杂蒽母核具有还原性,易被H2SO4、HNO3、H2O2、FeCl3等氧化剂氧化,产物呈现不同颜色,可用于鉴别和含量测定。本类药物光照时易氧化变色,应避光保存。,3、与金属离子配合呈色,硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合,生成有色化合物,可用于鉴别和含量测定。,氧化产物亚砜和砜无此反应。,4、紫外光吸收特性,紫外特征吸收主要由硫氮杂蒽母核三环的系统所产生,一般具有三个峰值。即
3、在 204209nm(205nm附近)、250265nm(254nm附近)和300325nm(300nm附近),最强峰多在 254nm。2位上的取代基(R)不同会引起吸收峰发生位移。本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。,5、红外光吸收特性,吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而不同,可用于鉴别。,图11-1A 盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱,第二节 鉴别试验,吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用鉴别:化学法光谱法色谱法其他方法 各国药典一般选用2 4种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验,对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。,盐酸异丙嗪片(ChP2010),氧化显色反应,氯化物的鉴别反
4、应,薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC),提取后红外分光光度法(IR),盐酸氯丙嗪(USP32-NF27),红外分光光度法(IR),薄层色谱法(TLC),氯化物的鉴别反应,奋乃静(EP7),熔点测定,红外分光光度法(IR),盐酸硫利达嗪(JP15),氧化显色反应,红外分光光度法(IR),氯化物的鉴别反应,一、化学法,(一)与生物碱沉淀剂反应,吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性,可与生物碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点,可鉴别本类药物及其制剂。,【示例11-1】,盐酸氯丙嗪鉴别(JP15),取本品约0.1g,加水20ml溶解后,加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml,静置5小时,生成沉
5、淀,滤过;沉淀用水洗涤后,以少量丙酮重结晶,于105干燥1小时,熔点为175179。,(二)氧化显色反应,硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基及氧化剂不同而不同,常用的氧化剂:,硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液。,(三)与钯离子配合呈色反应,硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰,专属性强。,(四)含卤素取代基的反应,1、焰色反应,【示例11-8】,奋乃静(JP15),卤化物的焰色反应:取1.5cm5cm的铜网(网孔0.25mm,丝径0.174mm),将一段
6、铜线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网,直至火焰不再显示绿色或蓝色,冷却。重复此操作数次,使铜网表面完全被氧化铜覆盖。除另有规定外,置约1mg供试品于铜网上,点火燃烧。重复此操作3次后,在无色火焰中检视铜网。,本品火焰显绿色,2、显色反应,吩噻嗪类药物2位的含氟取代基,可经有机破坏使共价结合的氟元素分解成氟化物,在酸性条件下与茜素锆试液反应显色,用于本类药物及其制剂的鉴别。,【示例11-9】,癸氟奋乃静 ChP(2010),取本品 15 20mg,加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g,混匀,在 600 炽灼 1520分钟,放冷,加水2ml 使溶解,加盐酸溶液(12)酸化,滤过,滤液加茜素锆试
7、液 0.5ml,应显黄色。,(五)氯化物的鉴别反应,国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别。,鉴别反应,与硝酸银的沉淀反应,与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应,注意点:采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时,由于硫氮杂蒽母核具有还原性,稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显色反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性,吩噻嗪类药物析出,滤除沉淀,取滤液进行试验。,二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别:如果硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化,由于正反应为具有挥发性的氧化产物氯气所致(用水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色),吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。,二、光谱法,(一)红外分光光
8、度法,ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法(IR)鉴别。,(二)紫外分光光度法,【示例11-16】盐酸氯丙嗪鉴别(ChP2010),取本品,加盐酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液,在254nm与306nm的波长处有最大吸收,在254nm的波长处吸光度约为0.46。,ChP2010和EP7在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪时,由于205nm为紫外末端波长,其最大吸收未作为鉴别的依据;又因为306nm波长处的吸光度及吸收系数较低,也未作为鉴别的依据。,三、色谱法,(一)薄层色谱法,USP32-NF27和EP7采用薄层
9、色谱法(TLC)鉴别吩噻嗪类药物及其制剂,以药物对照品制备对照品溶液。,(二)高效液相色谱法,ChP2010采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋乃静及其制剂,以药物对照品制备对照品溶液。,四、其他方法,吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。,【示例11-22】,EP7奋乃静鉴别法:照毛细管法测定,本品的熔点为96100。,第三节 有关物质检查,吩噻嗪类药物的有关物质主要包括:,残留的原料及中间产物,副产物,药物的氧化产物,检查方法,高效液相色谱法(HPLC),薄层色谱法(TLC),一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,(一)合成路线与有关物质,1、合成路线,2、有关物质及其编号代码,残
10、留的中间产物:,贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质:,(二)有关物质检查方法,1、盐酸氯丙嗪的有关物质检查,【示例11-23】,ChP2010,检查方法:,HPLC高低浓度法,色谱条件,色谱柱:C8(0.25m4.0mm,5m),流动相:乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(5050),检测波长:254nm,判断标准:,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。,【示例11-24】EP7检查法,检查方法:HPLC杂质对照品法,色谱条件,色谱柱:C8(0.25m4.0mm,5m),流动相:硫
11、二甘醇-乙腈-0.5%三氟乙酸(pH 5.3)(0.25050),检测波长:254nm,流速:1.0ml/min,系统适用性试验:,杂质编号代码分别为,A()、B()、C(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺(丙嗪)、D()和E(),以氯丙嗪(保留时间约为8分钟)为参比,杂质A、B、C、D和E的相对保留时间分别约为0.4、0.5、0.7、0.9和3.4。用对照D溶液进行试验,杂质D峰与氯丙嗪峰的分离度不得小于2.0。,限 度:,供试品溶液中,杂质A的峰面积不得大于对照溶液(c)的峰面积(0.1%);杂质B、C、D各峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的0.6倍(0.3%
12、);杂质E的峰面积不得大于对照溶液(d)的相应峰面积(0.1%);其他各杂质峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的0.2倍(0.1%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(b)主峰面积的2倍(1.0%);任何小于对照溶液(b)主峰面积0.1倍的杂质峰面积可忽略不计(0.05%)。,EP7检查法特点:,规定了各杂质峰与主峰的相对保留时间。,采用主成分自身对照法控制杂质B(0.3%)、杂质C(0.3%)、杂质D(0.3%)、其他杂质(0.1%)、杂质总量(1.0%)和可忽略杂质(0.05%),采用杂质对照品法控制杂质A(0.1%)和杂质E(0.1%)。,制备溶液时,称量和量取的精度要求随溶液及其溶
13、质的用途不同而不同。,【示例11-25】其他烷基化吩噻嗪类化合物的检查(USP32-NF27),检查方法:TLC高低浓度法,TLC条件,固定相:硅胶薄层板,展开剂:新鲜配制的、氨水饱和的乙醚-乙酸乙酯(11),判断标准:供试品溶液除主斑点外的其他斑点,其面积和强度均不得大于对照品稀释液的主斑点(0.5%)。,2、盐酸氯丙嗪(糖衣)片的有关物质检查,【示例11-26】,ChP 2010 检查法,检查方法:,HPLC 高低浓度对比法,判断标准:,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。,采用过滤法排除片剂辅料的干扰;,说 明:,取消了对杂质总量的控制,在
14、一定程度上减 弱了控制。,3、盐酸氯丙嗪注射液的有关物质检查,【示例11-27】,ChP2010 检查法,检查方法:,HPLC高低浓度对比法,判断标准:,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,大于对照溶液主峰面积(0.5%)且小于对照溶液主峰面积10倍(5%)的杂质峰不得多于一个。,其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。,说 明:,与盐酸氯丙嗪片的有关物质检查相比,允许有一个杂质大于0.5%,但应小于5%,减弱了对单个杂质的控制。,【示例11-28】氯丙嗪亚砜的限量检查(USP32-NF27),检查方法:,TLC法,判断标准:,TLC条件,固定相:硅胶薄层板,展开剂:新鲜配制的、
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