贺维力核心临床研究数据更新.ppt

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1、贺维力核心临床研究数据更新,ADV 438 5年结果,GSK InternationalDr.Jon Dixon,肝活检(4年贺维力研究组的肝脏组织学基线),肝活检,肝活检(4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果),肝活检,*贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组*患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检,0,48周,96周,144周,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者:240 周,肝活检,240周,Hadziyannis et al.AASLD 2005,贺维力治疗 达5年,贺维力治疗 达4年,基线特征,基线特征:组织学,患者(%),Hadzyannis SJ

2、et al J Hepatol(Abst)2005,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化(Kaplan Meier方法评估),N=79 79 70 69,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者(%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间(周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis e

3、t al.AASLD 2005,n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周Knodell评分的改变,Knodell 评分改变,48周,48周,48周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰剂 贺维力,贺维力贺维力,贺维力 安慰剂,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al,NEJM 2005,贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答,Hadziyannis et al.AASLD 2005,改善,无改

4、变,进展,4年(n=22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年(n=24),患者(%),贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年(n=22),5年(n=24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分,Hadziyannis et al.AASLD 2005,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,贺维力治疗年数,Ishak纤维化评分下降 1分的患者比例,患者(%),17/24(71%),P=.005*,12/22(55%),*

5、对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 1例患者同时接受拉米夫定治疗.,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性,22 例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件治疗到第5年时，确认1例患者血磷 2.0mg/dL，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 0.5mg/dL,阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率,拉米夫定,阿德福韦酯,2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,变异率(%),治疗年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96 2.Colo

6、nno et al.Hepatology 2004;40:661A.3.Xiong et al.EASL 2005.4.Gish et al.AASLD 2005.Abstract 67146.5.Sherman et al.AASLD 2004,29%,5,70%,治疗48周后,30%的患者病毒载量 1000 拷贝/mL,30%HBV DNA 3 log10,70%HBV DNA 3 log10,根据治疗1年时 HBVDNA水平预测第3年对阿德福韦酯的敏感性,24(70.6%)对阿德福韦酯敏感,10(29.4%)第144周时发生耐药,4(5.0%)第144周时发生耐药,76(95.0%)对阿

7、德福韦酯敏感,30%HBV DNA 3 log10,70%HBV DNA 3 log10,在这30%（34位）患者中,10位(29%)在144周时发生了贺维力耐药,阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素,Locarnini et al.EASL 2005.Abstract 36.,贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答,Hadziyannis et al AASLD 2005,结 论,HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善贺维力长期治疗可获得:ALT持续正常化HBV DNA持久抑制耐受性良好贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeA

8、g阴性慢性乙肝,64 例HBeAg阴性,拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力3个月,44例继续联合治疗,20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续,Manolakopoulos et al AASLD 2005,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos et al AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA下降的中位数(log copies/ml),拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药,基线拉米夫定耐药的50位韩国患者47例证实YMDD变异3例rtA181T变异48周9/47(19%)发

9、生对阿德福韦酯耐药1 A181V2 A181T3 N236T1 A181V+N236T2 A181T+N236T,Lee et al AASLD 2005,拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药,8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗(4例直接换药,3例先联合治疗1个月,1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药:N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药(先联合治疗了7个月)HBV DNA 升高5 log10 copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡用恩替卡韦(n=

10、2)，替诺福韦(n=2),拉米夫定(n=2),替诺福韦+拉米夫定(n=1),不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mL,Fung et al J Hepatol 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,患者 年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列治疗 被考虑的4种策略:不干预拉米夫定单药治疗阿德福韦酯单药治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗恩替卡韦作为二线敏感分析,Kanwal F et al,AASLD 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,月治疗费用:拉米夫定$158 阿德福韦酯$528

11、 恩替卡韦$720阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降,Kanwal F et al,AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,方法 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型直接卫生成本包括(美元)药物获取,受访者,检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性,Buti et al,AASLD 2005,HBeAg阴性慢

12、性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,Buti et al,AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定,Buti et al,AASLD 2005,ADF 30001 Study第二年临床研究总结报告研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究,上海市仁济医院上海市消化

13、疾病研究所曾民德 教授,研究设计,疗效评估指标,HBVDNA104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值104周时血清HBV DNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例104周时与基线相比，HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/ml或下降2log10，罗氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低检测限300拷贝/毫升）ALT104周时相对于基线的ALT正常化比例HBeAg/HBeAb104周时HBeAg消失的病人比例104周时HBeAg血清转换（两因素/三因素）病人比例从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例,受试者人

14、数,第一年入组病例数 480 第一年完成研究病例数 474/480(98.7%)6例病人退出研究 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%)18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周随访），2例失访。,疗效结果-HBV DNA水平,-0.2log10,-4.5log10,-5.0log10,-5.0log10,-4.7log10,-5.3log10,疗效结果-HBV DNA转阴率,1%,28%,30%,45%,42%,41%,疗效结果-HBV DNA有效抑制病人比例,94%,91%,89%,疗效结果-ALT正常化比例,79%

15、,69%,21%,78%,76%,71%,疗效结果-HBeAg消失,疗效结果-血清转换（二因素）,疗效结果-血清转换（三因素）,疗效结果-持久HBeAg血清转换,在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)，7%(17/240)和13%(16/120)。,*持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在

16、研究中进行无药随访。,安全性结果 52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群）,*1 均为同一患者,编号442,安全性结果 52-104周所有严重不良事件列表（实际治疗人群）,*该病例发现胃癌后退出，随访中死亡#该病例继续随访中,安全性结果-退出与妊娠,0.4%（2/474）病人由于不良事件退出研究PAA组1例病人因胃癌退出。AAA组1例病人因乙肝加重退出。在52-104周研究期间共2例病人报告妊娠420号病人接受人工流产，继续留在研究中。258号病人退出研究，剖宫产下健康婴儿。,安全性结果-实验室异常,第二年研究中最常见的具有3/4级毒性的实验室异常是ALT异常，各组总的发生率为8.2

17、%（39/474）。3级和4级毒性的ALT异常在各治疗组中总计发生率分别为6%（27/474）和3%（12/474）。第二年研究中，3/4级毒性的ALT异常在PAA、AAA、AAP组中发生率分别为4%（5/119）、4%（9/236）和21%（25/119）AAP组具有3/4级毒性的ALT异常较其它两组高，但其中84%（21/25）发生在第56周，19例患者在下一次访视（68周）时ALT恢复正常。,安全性结果实验室异常-第二年研究期间血清肌酐和血磷水平变化情况(实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-与基线相比各治疗组52-104周log10 HBV DNA降低情况(实际

18、治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-各治疗组52-104周达到HBV DNA有效抑制的病人比例(实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-各治疗组基线ALT升高人群52-104周ALT正常化比率(实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-各治疗组52-104周达到HBeAg血清转换(2因素)的病人比例(实际治疗人群),病毒基因分析结果 ADV耐药相关变异,0-52周治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析52-104周共有141例病人在ADV治疗期间发生HBV DNA水平

19、较治疗最低水平增高1 log10，对他们104周的血清作基因分析共有149例病人做测序分析（37例病人在第一年和第二年均发生上述情况）分析发现：52周时未发现ADV相关基因耐药变异104周时N236T位点的突变3例（病人153、430和481），A181V位点的突变3例（病人159，58和110）。该6例均发生在AAA组，ADV突变发生率为1.3%(6/480)。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组患者与基线相比HBVDNA水平对数值降低中位数分别为-5.3、-5.0和-4.7 log10拷贝/毫升，与52周相比，104周HBV DNA水平继续降低第52周时，PA

20、A组、AAA组和AAP组与基线相比HBVDNA水平对数值降低的中位数分别为-5.0和-4.5和-0.2 log10拷贝/毫升。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组分别仍有94、91和89的患者HBVDNA得到有效抑制。第104周时，PAA组、AAA组和AAP组HBVDNA转阴率分别为45、42和41，与52周相比，104周HBVDNA转阴率继续上升第52周时，PAA组和AAA组HBVDNA转阴率分别为30、28和1。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为76、78和71，与52周相比，104周ALT正常化比例继续上

21、升第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为69、79和 21。第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平均为0.6xULN，仍保持在低于1xULN第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平分别为0.7xULN、0.6xULN和3.0 xULN。,讨论与结论-疗效结果,第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率，分别为30、19和28，较52周继续升高第52周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率分别为20、13和9。第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素），分别为23、15和20，较52周继续升高第52

22、周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素）分别为18、8和7。第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素），分别为22、15和20，较52周继续升高第52周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素）分别为17、8和5。,讨论与结论-疗效结果,在第二年的研究中，PAA组，AAA组 和AAP组分别有14%(17/120)，7%(17/240)和13%(16/120)的患者发生持久HBeAg血清转换。另外，AAP组患者在52104周期间重新接受ADV治疗后，能再获病毒学、血清学和生化学疗效，第104周时以上各疗效指标均与PAA组和AAA组接近。

23、,讨论与结论-安全性结果,第二年研究期间各组不良事件的发生率均低于第一年。各组发生率 5%的不良事件不常见。第二年研究期间经研究者评价认为与研究药物相关的不良事件不常见，发生率均低于第一年。皮疹为最常见的研究药物相关的不良事件。第二年仅有1.7%（8/474）病人报告发生严重不良事件。所有严重不良事件经研究者评估均认为与研究药物无关。第二年研究期间有一例因胃癌死亡病例，0.6%（3/474）病人由于不良事件退出研究，2例由于乙肝加重退出；1例由于肝癌退出。,讨论与结论-安全性结果,第二年研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均水平同基线相比无变化。1.7%（8/474）病例在第二年研究期间发生高于基线

24、值0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围，但5例均未经下次随访证实。各组中均没有发现确认的血清磷值1.4mg/dL的病例。,讨论与结论-卫生经济学结果,各组之间在第104周在生活质量方面不存在差别。与第52周相比，三组在第104周均显示出生活质量的改善。与第52周相比，AAP组104周生活质量的改善具有显著的统计学意义。,讨论与结论-病毒基因型和表型分析结果,ADV治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。,结论,本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg 每日1次治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，耐药少见。,谢 谢！,