第十三章镇静催眠药.ppt

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1、镇静催眠药,案例,患者，女，55岁，近1个月以来，入睡困难，夜间觉醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以得到缓解，体检一般状况无异常。诊断为失眠，给予苯二氮卓类药艾司唑仑（舒乐安定），睡前30分钟口服1mg，患者服药后中途觉醒次数减少，但缺乏熟睡感,加量至2mg。患者用药连续观察三个月后，艾司唑仑减量至1mg，末见反复。继续观察三个月后，艾司唑仑减至0.5mg，睡眠状态良好，有时忘了服药也可照常入睡。,思考题：,1.苯二氮卓类药物的药理作用、临床应用和不良反应是什么?2.为什么地西泮?3.目前临床上较少用巴比妥类药物镇静催眠的原因是什么?,指对中枢神经系统具有选择抑制，能够抗焦虑和起到催眠作用

2、的药物。,镇静催眠药,19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：1912年 苯巴比妥 1961年 氯氮（利眠宁）苯二氮类21世纪 从苯二氮类向非苯二氮类发展,镇静催眠药的发展史,生理睡眠和药物睡眠,慢波睡眠（slow wave sleep）非快动眼睡眠（nonrapid eye movement）快波睡眠（fast wave sleep）快动眼睡眠（rapid eye movement）,生理性睡眠,常用药物,苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）安定、氯氮卓、去甲羟基安定、氟安定、硝基安定、舒乐安定巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥其他类镇静催眠药水合氯醛,失眠用药催眠（REM

3、缩短）停药REM显著延长，噩梦增加，慢性病发作率增加睡眠欠佳促使病人再次用药。,药物治疗失眠的基本原则,1.应用最小有效剂量2.间断用药（每周24次）3.短期用药（不超过34周）4.逐渐停药5.防止停药后复发,第一节：苯二氮卓类,属1,4-苯并二氮卓的衍生物激动剂:5位-苯环 R7位-吸电子基团(Cl或NO2)拮抗剂:5位-酮基 4位-甲基(氟马西尼),分 类 长效类:T1/224h 地西泮（安定）、氟西泮中效类：T1/2:6-24h 氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑 短效类：T1/26h 三唑仑、奥沙西泮,安定（地西泮；valium，diazepam）,体内过程吸收：口服吸收完全，1小时左右血药浓度

4、达高峰，而肌内注射吸收不规则，血药浓度亦较低。分布：其脂溶性高，静脉注射后很快透过血脑屏障，随后大量分布到脂肪组织，再分布相t1/2约1小时。,代谢：在肝药酶作用下转化为具有活性的去甲安定，并进一步转化为去甲羟安定。排泄：原型药物及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排出。,氯氮卓,去甲氯氮卓*,地莫西泮*,去甲地西泮*,奥沙西泮*,结合物,三唑仑,-羟代谢物,氟西泮,羟乙基,氟西泮,去烷基,氟西泮,肾排泄,图14-1 苯二氮卓类的代谢,Diazepam,地西泮,作用与应用,抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫 作用：拮抗戊四唑和印防己毒素诱发的动物惊厥，对于电惊厥和士的宁诱发的惊厥效果差。用途：破伤

5、风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥等。静脉注射用于癫痫持续状态（首选）。中枢性肌松作用作用：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时抑制脊髓多突触反射。用途：大脑麻痹，脑血管意外或脊髓损伤引起的肌僵直；缓解关节病变、腰肌劳损等所致肌肉痉挛。,二、作用机制,苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关 例如：抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用脑干核内的受体,GABAA受体是一个大分子复合体，为配体门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）,GABA作用于GABAA受体 GABAA受体兴奋细胞膜对Cl-通透性Cl

6、-大量进入细胞膜内引起超级化神经兴奋性,BDZ：促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl-通道开放的频率 从而增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应,作用机制,BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞内超极化,本类镇静催眠作用的优点1 安全2 耐受性轻3 反跳现象轻4 嗜睡和运动失调等不良反应轻,五、不良反应,1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统,3.长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，

7、本类药物发生戒断症状较迟、较轻4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼5.偶有过敏反应如皮疹、白细胞减少等。,六、药物相互作用 中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人,其他苯二氮卓类药物,氯氮卓（利眠宁chlordiazepoxide，librium）口服吸收慢。主要用于焦虑症，神经官能症，失眠症。去甲羟基安定（奥沙西泮，oxaxepam）抗焦虑作用强。氟安定（氟西泮，flurazepam）作用持久，连续用药催眠作用增强。用于各种失眠症

8、。,其他苯二氮卓类药物,硝基安定（硝西泮，nitrazepam）催眠作用显著，抗惊厥作用强。主要用于失眠，焦虑症及癫痫持续状态。舒乐安定（艾司唑仑，estazolam）口服吸收快，半衰期短。镇静催眠作用强，主要用于焦虑、失眠、紧张恐惧和术前镇静。,第二节 巴比妥类,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物,巴比妥类（barbiturates）,体内过程,口服巴比妥类均快速而完全吸收，一般1060分钟起效。硫喷妥脂溶性很高，静脉注射后很快进入中枢发挥作用，作用持续时间较短。苯巴比妥脂溶性低，吸收、入脑、

9、起作用均慢。消除方式：脂溶性高：经肝药酶代谢，代谢产物由肾脏排出。脂溶性低：原形由肾脏排出，排泄慢。尿液pH值排泄影响较大。,【体内过程】,特点 1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短 脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄,【药理作用】,对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用 1.中枢抑制作用(1)镇静、催眠 小剂量镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间 缺点：可缩短RE

10、MS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，伴多梦。另外，易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）,（2）抗惊厥、抗癫痫 大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥,（3）麻醉及麻醉前给药 如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻 醉作用。,2.对呼吸和心血管系统的影响 大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降,（4）增强中枢抑制药作用 酒精,【作用机制】,巴比妥类有拟似或促进Y一氨基丁酸(GABA)的作用,提高脑内GABA浓度巴比妥类可

11、能与GABA受体、苯二氮卓受体偶联的氯离子通道结合，引起蛋白质性离子通道构型改变，促进Cl-内流，引起膜的超极化 与苯二氮卓类药物不同，巴比类主要延长CI-通道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）,不良反应和注意事项,常见的不良反应有“宿醉”现象，翌日出现头晕、乏力、困倦、恶心等。巴比妥类诱导肝药酶产生，加速自身代谢，产生耐受性。也加速其它一些药物如皮质激素、苯妥英、香豆素类等的代谢。长期应用巴比妥类易成瘾，应避免滥用。偶见过敏反应，如皮炎、皮疹等。,中毒及解救,中毒剂量为催眠剂量的510倍。主要表现：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压降低甚至休克。解救原则：,【药物相互作用】,

12、苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。,第三节 其他镇静催眠药,水合氯醛:入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，但影响REMS，易反跳丁螺环酮：与BDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢5HT递质系统而产生作用,其他镇静催眠药,新型抗焦虑和催眠药,丁螺环酮（buspirone）又称布斯哌隆主要用于治疗普通焦虑状态，对于恐怖症无效。佐匹克隆主要用于催眠，其特点是入睡快。唑吡坦镇静催眠作用较强。失眠者服用后入睡快，增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好。常规剂量不产生耐受性。停药后无反跳现象。,抗焦虑,作用部位：边缘系统，抑制海马和杏仁核神经原的电活动。用途：焦虑症，麻醉前给药。,镇静催眠,作用：缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间，对REM睡眠影响较小，停药后“反跳”较轻，易停药。作用部位：脑干网状结构。用途：各种失眠。,作用机理,再见,