银屑病治疗的新进展金泓.ppt

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1、银屑病治疗的新进展,随着对银屑病发病机制认识地不断深入，出现了一些以参与免疫反应的主要分子为靶点治疗银屑病的新方法，与已有的治疗模式相结合，为控制银屑病的发作带来了新的希望。,一、银屑病严重程度的评价,1.在给银屑病患者制定合理的治疗方案前，临床医师需要对银屑的严重程度进行评价。银屑病面积与严惩程度指数（PASI评分）是目前应用最广泛和最具权威性的标准。自我评价银屑病面积与严重程度指数（SAPASI）也是一种客观有效的评价方法。,但目前临床医师仍以PASI评分作为银屑病严重性评价的金标准。另外，医师整体评价方案应用也较广泛。最近又有网格系统和美国国立银屑病基金会银屑病评分系统（NPF-PS）用

2、来评价银屑病的严重程度，这些都是从临床的解决考虑严重性。现在，人们从患者生活质量的角度评价银屑病的严重性，其评价标准如下：,一、银屑病严重程度的评价,轻度为疾病不改变患者的生活质量：患者能将疾病的影响最小化，不需要治疗；治疗措施没有已知的严重不良反应；5%体表面积。中度为疾病改变患者的生活质量；患者期望治疗能够提高生活质量；治疗不良反应最小；2%20%体表面积受累。,重度为疾病改变患者的生活质量；疾病对有最小不良反应的治疗效果不满意；患者愿意接受影响生命状态的不良反应而缓解或治愈疾病；10%体表面积受累；其他因素：患者对疾病的态度，疾病的部位（如面部、手足、指甲、生殖器），症状（疼痛、紧缩感、

3、出血、剧烈瘙痒），关节病/关节炎。,一、银屑病严重程度的评价,2.疾病严惩程度评价需个体化。如果银屑病导致患者窘迫、焦虑、严惩瘙痒或疼痛，影响交往以及日常生活、工作学习、运动或关节受累，则认为是重度银屑病。,从皮肤科医师的角度看，如果银屑病面积广泛、红皮病、广泛脓疱病，或特殊表现如头皮、皱褶和肢端受累而患者又非常关注，则认为是重度银屑病。即BSA10%（10个手掌的面积），或PASI10，或皮肤病生活质量指数（DLQI）10即为重度银屑病。,二、治疗原则,银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情，减少皮肤损的数量，维持长期缓解，同时不良反应最小，提或序贯治疗。已被认可的治疗银屑病的方法多数来自临

4、床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。,针对炎症和表皮改变，联合治疗能提高效果，增加安全性。因此，联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA光疗（RePUVA）是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难,二、治疗原则,银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情，减少皮肤损的数量，维持长期缓解，同时不良反应最小，提高患者的生活质量。完全清除皮损是不现实的，治疗过程中与患者沟通并评估他们的目的是治疗的重要环节。中、重度银屑病患者单一疗法效果不明显，应给予联合、交替或序贯治疗。,已被认可的治疗银屑病的方法多数

5、来自临床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。针对炎症和表皮改变，联合治疗能提高效果，增加安全性。因此，联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA,二、治疗原则,光疗（RePUVA）是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难。,二、治疗原则,针对银屑病的主要发病机制有5个新的治疗原则6：抑制T细胞活化：通过抑制形成免疫突触的分子；消耗致病性T细胞：针对活化T细胞特异性表达的分子，如高亲和性白介素2受体或CD4；抑制白细胞募集至炎症皮损：抑制主要的黏附分子如选择素或某些整合素，如依法利珠单抗（efali

6、zumab），阻碍淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1）；,抑制主要的炎症性细胞因子的作用：肿瘤坏死因子（TNF-）是最重要的细胞因子，几种生物制剂抑制其功能，包括单克隆抗体（英利昔单抗、嵌合型鼠人单抗；阿达木单抗，人单抗；CDP870，人源聚乙二醇化Fab单抗）,二、治疗原则,和融合蛋白（依那西普，可溶性TNFR2+Felg融合蛋白；奥那西普，可溶性人TNF R1；派格森那西普，聚集乙二醇化可溶性人TNF R1）。除英利昔单抗静脉注射外，其余均为皮下注射7；诱导免疫偏离：将Th1型细胞因子转变为 Th2型，减轻银屑病的症状。白介素10和白介素4已经得到应用。,三、轻度银屑病的治疗,一般来讲，轻度

7、和局限性银屑病以外用药治疗为主，但如果患者对外用药物治疗效果不满意，可以进行光疗或系统治疗，但是必须考虑可能的不良反应。表1列出了主要的外用药物。,三、轻度银屑病的治疗,（一）糖皮质激素：根据各糖皮质激素制剂致健康志愿者皮肤血管收缩的能力，将不同生产厂家生产的不同剂分为7级（表2）。外用糖皮质激素遵循一些基本的原则：,1级连续应用时间不超过2周；维持治疗期间，强效糖皮质激素逐渐替代为弱效或其他外用制剂；应用最低效的药物达到最好的效果；弱效糖皮质激素应用于面部或间擦部位和婴幼儿或儿童；超高效和高效外用糖皮质激素用于短期治疗成人肥厚的慢性斑块；,超过20%体表面积受累时，糖皮质激素不能作为一线用药

8、，即使其能控制发作。最近的两个新剂型，中效的戊酸倍他米松泡沫剂和超高效的丙酸氯倍他索泡沫剂，用来治疗头皮和其他部位的银屑病。,表1 银屑病患者的外用治疗,表2 糖皮质激素的效能分级,表3 治疗银屑病的传统药物,三、轻度银屑病的治疗,（二）维生素D类似物：卡泊三醇为维生素D3类似物，与维生素D3受体选择性结合，拮抗转录调节因子的效应而抑制基因转录，从而抑制角质形成细胞角化过度和异常分化。由于卡泊三醇起效缓慢（68周），常与其他制剂如糖皮质激素在最初的几周内联合应用。,三、轻度银屑病的治疗,（三）维A酸类：他扎罗汀结合维A酸受体（RAR），调节参与银屑病发生的基因转录，其效能相当于3级糖皮质激素。

9、他扎罗汀与糖皮质激素和光疗联合应用效果更明显，耐受性更好。,三、轻度银屑病的治疗,（四）外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurininhibitors）：他克莫司和吡美莫司。二者抑制钙调神经磷酸酶（细胞内酶，参与T细胞基因转录调节）。钙调神经磷酸酶抑制剂阻碍基因转录，抑制一些重要的细胞因子释放，如白介素2，白介素4，白介素10，干扰素（IFN）-y，TNF-以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。,外用焦油、地蒽酚和角质剥脱剂：由于外用焦油污染衣物和其他物品，具有刺激性气味，疗效不如其他制剂，故已较少应用。地蒽酚也较少应用，有刺激性，且疗效不佳。水杨酸由于其角

10、质剥脱作用，作为银屑病的辅助治疗。当与外用糖皮质激素联合应用时，水杨酸能促进其皮肤穿透作用。,四、中重度银屑病的治疗,中重银屑病的治疗主要包括光疗和系统治疗，单一治疗往往不能成功。个体化治疗时，除考虑患者疾病的严重程度不同外，还应考虑患者的健康状态和生活方式的不同。,四、中重度银屑病的治疗,（一）光疗：对皮损分布广泛而外用药抵抗的患者可考试光疗。最简单的方式是天然疗法，正式的光疗包括宽谱UVB、窄谱UVB（311nm）、PUVA，窄谱UVB疗效较好。,持续或周期性UVB治疗能处长缓解期。Goeckerman疗法（UVB+焦油）或Ingram疗法（UVB+地蒽酚）可缓解6个月到1年，PUVA治疗

11、可使40%患者缓解1年以上,四、中重度银屑病的治疗,（二）系统治疗：传统的系统治疗药物见表31、环孢素：环包素口服治疗银屑病效果显著，阻止T细胞激活和白介素1及其他细胞因子的转录。对所有类型的银屑病均有效。,与钙调神经磷酸酶抑制剂不同的是，后者与细胞内他克莫司结合蛋白质1A（macrophilin-12）结合，而环孢素与细胞内受体亲环蛋白（cyclophilin）结合。,四、中重度银屑病的治疗,2、抗代谢药：甲氨蝶吟：第一个用来系统治疗中重度银屑病的药物，直到现在仍然是最常用的药物。甲氨蝶吟通过与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶而阻碍快速增生的表皮细胞合成DNA，抑制T细胞和B细胞以及细胞因子的分泌

12、,甲氨蝶吟与环孢素治疗中重度银屑病的效果相当，但费用较少。霉酚酸酯：嘌呤生物合成抑制剂，其活性成分是霉酚酸，抑制次黄核嘌呤苷酸脱氢酶，减少鸟苷酸量，阻碍DNA合成，抑制T、B淋巴细胞增殖。,硫唑嘌吟：通过其活性成分，抗代谢物6-巯基嘌吟发挥作用，但在银屑病中缺乏试验研究。羟基脲：通过阻断核糖核苷二磷酸还原酶而抑制DNA的合成。VX-148：非竞争性次黄嘌吟核苷酸脱氢酶抑制剂，较霉酚酸作用稍强，正处于临床试验阶段。,四、中重度银屑病的治疗,3、维A酸类：阿维A结合RAR受体改变导致银屑病的基因转录，可与PUVA或UVB联合应用提高疗效。另外，贝沙罗汀和他扎罗汀胶囊也在进行临床试验，不久可望用于临

13、床治疗。,四、中重度银屑病的治疗,4、过氧化物酶体增生物激活受体：属于核受体超家族，最近发现它能将多种信号转导至核内并影响基因的转录，进而调节细胞的分化、增生以及皮肤炎症。,过氧化物酶体增生物激活受体y增敏剂噻唑烷二酮类衍生物匹格列酮，最初用来治疗II型糖尿病，是有希望治疗银屑病的新方法。但是缺乏随机双盲对照研究，而且应注意其可能导致肥胖、水钠潴留等不良反应。,五、生物治疗,经美国FDA批准应用于临床的药物有阿法西普、依法利珠单抗和依那西普。,五、生物治疗,（一）细胞黏附分子拮抗剂：1、阿法西普（alefacept）：相对分子质量为115000的融合蛋白，由人LFA-3第一个细胞外区与IgG1

14、铰合链CH2和CH3序列融合形成。阿法西普结合T细胞上的CD2分子，抑制T细胞协同刺激分子，可逆性地减少外周血记忆效应（CD4+CD45RO+）T细胞,2、依法利珠单抗（efalizumab）：针对T细胞LFA-1的非淋巴细胞缺失、人化的单克隆抗体，通过阻断LFA-1和细胞间黏附分子（IGAM）-1之间的相互作用，抑T细胞激活或迁移至皮肤，降低银屑病皮损内CD11C+树突细胞的数目。依法利珠单抗治疗能减少LFA-1、极迟抗原-4（VLA4）、T细胞受体、CD4、CD8、CD28和CD2，减少IFN-y mRNA的表达。,五、生物治疗,3、阿贝塔西普（abatacept）：由细胞毒性T淋巴细胞相

15、关抗原（CTLA-4）和IgG Fe片段组成的可溶性受体，封闭抗原提呈细胞上两个配基的相互作用：CD80（B7-1）和CD86（B7-2），它们的受体CD28位于T细胞上。现在已经用于治疗类风湿性关节炎，每月静脉注射1次。,五、生物治疗,（二）TNF-抑制剂：1、单克隆抗体：英利昔单抗（infliximab）：嵌合型IgG1抗TNF-单克隆抗体，与跨膜TNF-和可溶性TNF-特异性结合，具有高度亲和性和新合力。英利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-的细胞。另外，英利昔单抗能诱导活化T细胞和单核细胞凋亡。,英利昔单抗治疗的银屑病患者，表皮T细胞

16、浸润迅速显著减少，表皮厚度变薄，角质成细胞黏附分子表达降低，并向正常方向分化。阿达木单抗（adalimumab）：人抗TNF-单抗，阻断TNF-与细胞表面TNF受体P55和P75的相互作用,2、融合蛋白：依那西普（etanercept）：重组人TNF受体与IgG Fc段形成的融合蛋白，通过竞争性抑制TNF与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF的作用。,关节病性银屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染，在治疗此类患者时，因甲氨蝶吟的肝毒性，应避免应用。但依那西普联合干扰素和利巴韦林却可成功治疗这类患者。奥那西普（onercept）：重组人P55TNF结合蛋白，目前正处于试验阶段。,五、生物治疗,（三）

17、细胞因子拮抗剂：白介素12p 40拮抗剂和IFN-y抗剂正处于研究阶段，抗白介素12p40抗体能防止SCID鼠人样银屑病斑块的产生。,关节病性银屑病患者首选依那西普，对需迅速控制病情的患者，如不稳定的红皮病或脓疱性银屑病，可首选英利昔单抗。对潜在结核感染和脱髓鞘疾病的患者，首选依法利珠单抗。,六、联合、交替、序贯治疗,（一）联合治疗：以最小的剂量互相协同或累加达到最好的效果而不良反应最少。一旦银屑病皮损被有效清除，则应逐渐减少联合治疗药物，以某一种维持治疗。常用的联合治疗有：阿维A加UVB/PUVA/环孢素/生物制剂；,环胞素和甲氨蝶吟（二者均小剂量）加光疗/生物制剂；霉酚酸酯和环孢素（逐渐减

18、少环孢素）；外用药物加阿维A/光疗；联合应用增加毒性及骨髓抑制的药物：甲氨蝶吟，羟基脲，6-巯基嘌吟；增加皮肤癌危险的药物：环孢PUVA，禁忌。,六、联合、交替、序贯治疗,（二）交替治疗：交替治疗的主要目的是将累积毒性最小化，在最初的治疗到达毒性水平以前，从一种治疗转换为另一治疗，或者由于最初的治疗效果逐渐降低而不良反应增加。在应用相对长时间（几个月或数年）后就进行交替治疗，降低药物的累积毒副反应。,最早应用的交替治疗是UVB加焦油，PUVA，甲氨蝶吟和阿维A酯，每12年更替1次。外用药，系统用药，光疗可以交替使用。生物制剂也可能在交替治疗中发挥作用。,六、联合、交替、序贯治疗,（三）序贯治疗：序贯治疗时，将特异的治疗方法排序，使最初的治疗达到最好的效果，并降低长期不良反应。序贯治疗包括三个阶段：清除阶段：利用快速作用的药物，但常有较大不良反应；,过渡阶段：一旦患者病情改善，采用维持治疗而逐渐减少最初的治疗药物；维持阶段：仅用维持治疗药物。某些患者清除阶段可联合应用快速作用药物和维持药物，联合应用提高疗效。,七、治疗模式甲氨蝶吟中度（BSA2%10%）到重度（BSA10%）轻度（BSA2%）,图1 斑块状银屑病患者的治疗,图2 头皮银屑病患者的治疗,