利拉鲁肽注射液（诺和力）中文说明书.docx

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1、利拉鲁肽注射液（诺和力）中文说明书警告：甲状腺C细胞肿瘤风险详细的警告信息请参见说明书利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤,包括甲状腺髓样癌（MTC）,因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性.利拉鲁肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿病综合征患者（MEN2）.【通用名称】利拉鲁肽注射液【商品名称】诺和力（Victozae）【英文名称】LiraglutideInjection【汉语拼音】LilalutaiZhusheye【成份】活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-

2、1（GLP-I）类似物）0化学名称：Arg34Lys26-（N-（-Glu（N-十六酰基）-GLP-I737化学结构式：710XQ3037Pilmhx*dd分子式：C172H265N43O51分子量：3751.20Da本品以苯酚作为抑菌剂，每100mI本品中加入苯酚0.55g,其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为PH调节剂）和注射用水。【性状】本品为无色或几乎无色的澄明等渗液体；pH=8.15【适应症】本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双服或磺胭类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双肌;或磺服类药物联合应用。适用于降低伴有心血管疾病

3、的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。【规格】3ml:18mg（预填充注射笔）。【用法用量】用盘为了改善胃肠道耐受性，利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至l2mg.预计一些患者在将剂量从L2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至L8mg推荐每日剂量不超过1.8mg。本品可用于与二甲双服联合治疗，而无需改变二甲双胭的剂量。本品可用于与磺服类药物联合治疗。当本品与磺腺类药物联用时，应当考虑减少磺胭类药物的剂量以降低低血糖的风险（见【注意事项】）。调整本品的剂量

4、时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与横版类药物联合治疗而调整磺服类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。特殊人群肾功能受损患者：轻度、中度或重度肾功能受损的患者不需要进行剂量调整,在终末期肾病患者中无治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。肝功能受损患者：轻度或中度肝功能受损患者不需要进行剂量调整。目前不推荐本品用于重度肝功能受损患者。用法本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的特

5、别注意事项。本品不可静脉或肌内注射。【不良反应】安全性概况摘要在5项大规模的长期3a期临床试验中，已有超过2,500例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双麻、磺服类药物（加或不加二甲双服）或二甲双呱加罗格列酮联合治疗。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠系统疾病：恶心和腹泻十分常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在开始本品治疗时，这些胃肠道不良反应的发生频率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和鼻咽炎也是常见不良反应。此外，低血糖为常见不良反应，而当本品与磺服类药物联用时则十分常见。重度低血糖主要发生在本品与磺胭类药物联用时。不良反应列表表1列出了本品长期3a期对照临床试

6、验、LEADER试验（一项长期心血管结局试验）和自发（上市后）报告的不良反应。所有事件的发生率均是基于3a期临床试验中的发生率进行计算的。不良反应发生的频率定义如下：十分常见（21/10）；常见（21/100,1/10）；偶见（21/1,000,1/100）,罕见（1/10,000,llz000）；十分罕见（1/10,000）；不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出0表1长期对照3a期、心血管结局试验（LEADER）中和自发（上市后）报告的不良反应MedDRA22.0系统器官分类十分常见常见偈见罕见十分罕见感染及侵染类疾病鼻咽炎Z气管炎免疫系统疾

7、病速发过敏反应代及营养类疾病低血糖厌食食欲下降脱水各类神经系统疾病头痛头晕心脏器官疾病心率升高胃肠系统疾病恶心腹泻呕吐消化不良上腹痛便秘胃炎肠胃气胀腹胀胃食管返流病腹部不适牙疼肠阻塞肺腺炎（包括坏死性胰腺炎）肝胆系统疾病胆石症胆囊炎皮肤及皮下组织类疾病皮疹学麻疹瘙痒症肾脏及泌尿系统疾病特损害急性肾衰竭全身性疾病及给药部位各种反应疲乏注射部位各种不适各类检查脂肪酶升高.淀粉醒升高.*来自对照3b和4期临床试验，仅来自对其测量的试验。部分不良反应的描述在一项本品单药治疗的临床试验中，本品治疗组低血糖的发生率低于活性对照组（格列美服）。最常见的不良反应为胃肠系统疾病以及感染及侵染类疾病。低血糖临床试

8、验中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在本品单药治疗的试验中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在本品与磺服类药物联用时（0.02事件/患者年）。本品与磺服类药物之外的口服抗糖尿病药物联用时所观察到的低血糖事件非常少（0.001事件/患者年）。在LEADER试验中，利拉鲁肽组报告的严重低血糖发生率低于安慰剂组（LO与1.5事件/100患者年；率比估计值为0.690.51-0.93）（胃肠道不良反应当本品与二甲双麻联用时，20.7%的患者至少报告了1次恶心事件，12.6%的患者至少报告了1次腹泻事件。当本品与磺服类药物联用时，9.1%的患者至少报告了1次恶心事件，7.9%的患者至少

9、报告了1次腹泻事件。大部分事件均为轻至中度，且呈剂量依赖性。大部分最初出现恶心症状的患者在继续治疗时，这些症状的频率和严重程度均有所降低。在本品单药治疗的临床试验中，本品两个剂量组中的患者在开始治疗的前几周报告的恶心的发生率（14%）比格列美版组患者恶心的发生率（3%）高。接受本品治疗的患者恶心的发生率随时间的推移而降低，治疗16周后，利拉鲁肽组和格列美胭组患者恶心的发生率相似。70岁以上患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。轻度和中度肾功能受损（肌酊清除率分别为6090mlmin和3059mlmin）的患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。胆石症和胆囊炎在利拉鲁肽的长期、

10、对照、3a期临床试验中，报告的胆石症（0.4%）和胆囊炎（0.1%）病例极少。在LEADER试验中，利拉鲁肽组胆石症和胆囊炎的发生率分别为1.5%和1.1%,安慰剂组分别为1.1%和0.7%。退出在长期（26周或更长）对照试验中，本品治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为7.8%,而在对照组患者中为3.4%。本品治疗组中最常见的导致退出的不良反应为恶心（2.8%）和呕吐（1.5%）O注射部位反应在长期（26周或更长）对照试验中，约2%接受本品的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度。免疫原性与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体

11、。平均有8.6%的患者会产生抗体。抗体形成不会导致本品疗效的降低。胰腺炎在本品长期、对照、3期临床试验期间已经报告了少数（0.2%）急性胰腺炎病例。在本品上市后使用中也报告了胰腺炎病例。在LEADER试验中，经判定的急性胰腺炎发生率在利拉鲁肽组为0.4%,安慰剂组为0.5%（见【注意事项】）。过敏反应在本品上市后使用中，已经报告了包括尊麻疹、皮疹和瘙痒症在内的过敏反应。在本品上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的速发过敏反应。在本品所有长期临床试验中报告了少数（0.05%）血管性水肿。报告疑似不良反应药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益

12、/风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。【禁忌】以下患者禁用：对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。【注意事项】本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒0本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为IV级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限。不推荐本品用于这些患者，因为本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。急

13、性胰腺炎使用GLP-I受体激动剂的患者观察到急性胰腺炎的发生。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品；如果确认患者发生了急性胰腺炎，不应再使用本品进行治疗（见【不良反应】）。甲状腺疾病临床试验中，尤其是既往有甲状腺疾病的患者中已经报告了甲状腺不良事件，例如甲状腺肿，此类患者应慎用本品。低血糖接受本品联合磺服类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加（见【不良反应】）减少磺服类药物的剂量可以降低低血糖的风险。脱水接受本品治疗的患者己经报告了包括肾功能受损和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。接受本品治疗的患者，应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险，

14、应采取预防措施以避免体液耗竭。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力没有或只有极小影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与俄服类药物联用时。使用和其他操作的特别注意事项本品仅在呈无色或几乎无色澄明时才可使用。本品不得在冷冻后使用。本品应使用长度不超过8mm以及细至32G的针头给药。本注射笔应与一次性的诺和针e配合使用。本品不包含针头。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠目前在妊娠妇女中使用本品的数据尚不充分。动物试验结果提示本品具有生殖毒性（见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀

15、孕，应停止本品治疗。哺乳利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物试验结果显示，利拉鲁肽及与其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中含量很低。大鼠哺乳期可见给药相关的新生鼠生长减慢（见【药理毒理】）。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。生育力动物试验结果显示，着床数下降。【儿童用药】尚未在18岁以下儿童和青少年中确定本品的安全性和有效性。尚未获得相关数据。【老年用药】根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究以及对患者(18至80岁)的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。【药物相互作用】在体外研究中己经证实，利拉鲁肽

16、和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时使用的口服药物的吸收。相互作用研究并未显示药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟，因此无需调整剂量。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻可能会影响同时使用的口服药物的吸收。华法林和其他香豆素衍生物尚未进行任何药物相互作用研究。不能排除本品与溶解性较差或治疗指数较窄的活性成分(如华法林)发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR(国际标准化比值)监测。扑热息痛利拉鲁肽不会改变扑

17、热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度(Cmax)降低了31%,而达峰时间(tmax)中位数延迟了15分钟。与扑热息痛合用时不需要进行剂量调整。阿托伐他汀利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品合用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度(CmaX)降低了38%,而中位达峰时间(tma)从1小时延长至3小时。灰黄霉素利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度(Cmax)增加了37%,而达峰时间(tmax)中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本

18、品合用均不需要进行剂量调整。地高辛单次给予地高辛Img同时合用利拉鲁肽可使地高辛的AUC降低16%,CmaX降低31%。tmax从1小时延长至1.5小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。赖诺普利单次给予赖诺普利20mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%,Cmax降低27%。达到赖诺普利峰浓度的中位tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。口服避孕药单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙快雌二醇和左快诺孕酮的峰浓度(Cmax)降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间(tmax)皆延长了1.5小时。对乙快雌二醇或左焕诺孕酮的总体暴露没有

19、产生具有临床意义的影响。因此，合用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。胰岛素尚未对本品与胰岛素联用进行评价。配伍禁忌添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。【药物过量】在临床试验和上市后使用中，己报告的药物过量所使用的剂量高达推荐维持剂量的40倍（72mg）。总体上，患者报告了重度恶心、呕吐和腹泻。无重度低血糖的报告。所有患者均恢免并且没有出现并发症。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。【临床试验】药效学效应利拉鲁肽的作用持续时间为24小时，能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在2

20、型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图1）。1412108 6 4 2掌Id)弟紫5s-80100120140160180200220血糖（mgdL）图12型糖尿病患者（N=IO）单次接受7.5gkg（约0.7mg）的利拉鲁肽或安慰剂后，在逐级递增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率QSR）与葡萄糖浓度临床疗效和安全性改善血糖控制以及降低心血管疾病发病率和死亡率都是2型糖尿病治疗的重要部分。5项双盲、随机、对照3a期临床试验对本品控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比，本品治疗可使糖化血红蛋白Alc（HbAlc）空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学

21、意义的改善。这些研究共入选了3,978例接受治疗的2型糖尿病患者（2,501例患者接受了本品治疗），其中53.7%为男性，46.3%为女性，797例患者（508例接受本品治疗）的年龄265岁，而113例患者（66例接受本品治疗）的年龄275岁。此外，在1,901例患者中对本品进行了另外5项临床试验，包括4项非盲、随机、对照临床试验（分别包括464、658、323和177例受试者）以及一项在2型糖尿病合并中度肾功能受损的受试者中进行的双盲、随机、对照临床试验（279例患者）在9,340例具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中，进行了一项大型心血管结局试验（LEADER试验）。血糖控制表2是一项为期

22、52周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。表2本品单药治疗糖尿病受试者52周临床试验结果单药治疗1.8mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽格列美胭受试者例数（N）246251248HbA1c(%)(均数)基线8.198.188.23自基线的变化-1.14-0.84-0.51HbAlC7%的患者（）所有患者50.942.827.8既往接受饮食控制的患者62.058.330.8体重（kg）（均数）基线92.692.193.3自基线的变化-2.45-2.051.12在持续26周的试验中，与安慰剂相比，本品与二甲双服、格列美版或二甲双IM加罗格列酮

23、联用可使患者的HbAlc出现持续的降低，并且具有统计学意义（p0.0001）（见表3和表4）。表3本品与二甲双胞联用和本品与格列美服联用两项为期26周临床试验结果疗平均体重（kg）基线88.088.591.089.0自基线的变化-2.79-2.58-1.510.95与格列美股联合治疗1.8mg利拉鲁肽+格列美朦21.2mg利拉鲁肽+格列美麻2安慰剂+格列美股2罗格列酮+格列美联2受试者例数（N）234228114231平均HbAIC(%)基线8.58.58.48.4自基线的变化-1.13-1.080.23-0.44HbAlC7%的患者(%)所有患者41.634.57.521.9既往OAD单药治

24、疗55.957.411.836.1平均体重（kg）基线83.080.081.980.6自基线的变化-0.230.32-0.102.111罗格列酮4mg日；2格列美股4mg日；3二甲双服2000mg日。表4本品与二甲双胭加罗格列酮和本品与格列美朦加二甲双服联合治疗两项26周临床试验结果与二甲双服+罗格列酮联合治疗1.8mg利拉鲁肽+二甲双服2+罗格列酮31-2mg利拉鲁肽+二甲双胭2+罗格列酮3安慰剂十二甲双服2+罗格列酮3N/A受试者例数（N）178177175平均HbAIC（%）基线8.568.488.42自基线的变化-1.48-1.48-0.54HbAIC7%的患者(%)所有患者53.75

25、7.528.1平均体重（kg）基线94.995.398.5自基线的变化-2.02-1.020.60与二甲双胭+格列美股联合治疗1.8mg利拉鲁肽+二甲双腿2+格列美股4N/A安慰剂+二甲双版2+格列美胭4甘精胰岛素1十二甲双1（2+格列美麻4受试者例数（N）230114232平均HbAIC(%)基线8.38.38.1自基线的变化-1.33-0.24-1.09HbAlC7%的患者(%)所有患者53.115.345.8平均体重（kg）基线85.885.485.2自基线的变化-1.81-0.421.62周利拉曾肽1.2 mg利拉舍肽1.8 mg格列美膈8.0 mg(owq 工磐1甘精胰岛素为开放治疗

26、并根据下列指南进行剂量调整。由患者在研究者的指导卜进行廿精胰岛素剂量的调整。表5甘精胰岛素剂量调整指南自我监测空腹血糖（FPG）甘精胰岛素剂量的增加（IU）5.5且6.7mmol/l100fi6.7mmol/l(120mgdl)2IUa按照研究者根据上一次访视时的情况（例如按照患者是否出现了低血糖事件）制定的个体化建议。2二甲双胭2000mg日；3罗格列酮4mg每日两次；4格列美胭4mg日。与格列美胭相比，本品单药治疗52周可使HbAlC显著降低（p00014）并且作用持久。图2本品用于既往接受饮食和运动控制血糖的患者时，HbAlC水平降低至7%以下且持续12个月基线HbAIC超过9.5%的患

27、者接受本品单药治疗后HbAIC平均降低了2.1%,而在联合用药研究中接受本品的患者HbAlc的平均降低程度为l.l-2.5%在肾功能受损患者中的使用一项在国外2型糖尿病合并中度肾功能受损患者中开展的双盲试验，评估了在胰岛素和/或口服降糖药物治疗基础上，加用L8mg利拉鲁肽相较于安慰剂的有效性和安全性。结果显示，26周治疗后，利拉鲁肽在降低HbAIC方面的效果优于安慰剂（-L05%相较Q38%）O利拉鲁肽治疗组与安慰剂组相比，达到HbAICV7%的患者比例明显更高（52.8%相较19.5%）O两组体重均出现下降：利拉鲁肽组2.4kg,安慰剂组1.09kg,两组发生低血糖的风险相当。利拉鲁肽的安全

28、性特征与其他利拉鲁肽研究中观察到的安全性特征相似。HbAlc达标的患者比例经过52周的治疗后，本品单药治疗达到HbAlC7%的患者比例显著高于接受格列美胭治疗的患者，且差异具有统计学意义（p0.0007）O经过26周的治疗后，接受本品与二甲双呱、格列美胭或二甲双胭加罗格列酮联合治疗的患者中达到HbAlCW6.5%的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，且差异具有统计学意义（p0.0001）.空腹血糖本品单用或联合一种或两种口服抗糖尿病药物治疗后可使空腹血糖降低13-43.5mg/dl（0.72-2.42mmoll）。这种降低在治疗的前两周内即可观察到。餐后血糖本品可使三餐后血糖均降低，降幅

29、为3L49mg/dL（1.68271mmoll）。B细胞功能根据稳态模型B细胞功能指数（HoMA-B）和胰岛素原/胰岛素的比值等检测方法，有关临床试验结果提示，本品可以改善B细胞功能。在使用本品治疗52周后，在2型糖尿病患者亚组中（N=29）证实其可以改善第1和第2时相的胰岛素分泌。体重本品单药治疗52周后可以观察到持续的体重减轻。本品与二甲双胭、二甲双肌：+格列美胭或二甲双肥：+罗格列酮联用时在试验期间观察到1.0kg至2.8kg的体重减轻。基线时体重指数（BMl）越大的患者，体重减轻的程度越大。心血管评估对纳入了5z607例患者（3,651例暴露于利拉鲁肽）的所有2期和3期中长期试验（持续

30、26至100周）中的严重主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）进行了事后分析，结果显示，与对照药（二甲双肌:、格列美服、罗格列酮、甘精胰岛素、安慰剂）相比，利拉鲁肽组的心血管风险复合终点未见增高（发生率为0.75,95%CI：0.35至1.63）O2型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管结局试验1.EADER试验（NCTOII79048）是一项多国家、多中心、安慰剂对照、双盲试验。在这项研究中，9,340例血糖控制不佳的2型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配接受诺和力1.8mg或安慰剂治疗，中位持续时间为3.5年。这项研究比较了诺和力和安慰剂分别联合2型糖尿病标准

31、治疗时的主要不良心血管事件风险。主要终点为从随机化至首次发生任何主要心血管不良事件（MACE）的时间，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。入组人群为：年龄250岁且确诊有稳定的心血管、脑血管、外周动脉疾病、慢性肾病或NYHA心功能分级为Il级和Ill级的心力衰竭（占入组人群的80%）或年龄260岁且伴有其他特定的心血管疾病风险因素（占入组人群的20%）的患者。基线时，组间人口统计学和疾病特征分布均衡。平均年龄为64岁，人群中64.3%为男性，77.5%为高加索人，10.0%为亚洲人，8.3%为黑人。在这项研究中，12.1%的人群为西班牙裔或拉丁裔。2型糖尿病的平均病程为12.8年，

32、平均HbAlc为8.7%,平均BMI为32.5kgm2031%的随机受试者有心肌梗死病史，39%有血流重建术既往史，11%有缺血性卒中病史，9%有症状性冠状动脉疾病史，26%有无症状心肌缺血，14%为纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Il级至Ill级的心力衰竭。基线时的平均eGFR为79mL/min/1.73m2；41.8%的患者伴轻度肾功能损害（eGFR60-90mLmin1.73m2）,20.7%的患者伴中度肾功能损害（eGFR30-60mLminL73m2）,2.4%的患者伴重度肾功能损害（eGFR他汀类药物（72.1%）和血小板聚集抑制剂（66.8%）。试验期间，研究者可以调整抗糖尿

33、病药物和心血管药物，以达到当地血糖、血脂和血压的标准治疗目标，并根据当地治疗指南管理正在从急性冠脉综合征或卒中事件中恢复的患者。对于主要分析，使用Cox比例风险模型对MACE风险比预先规定的风险界值1.3进行非劣效性检验，并在证明非劣效性的情况下对MACE的优效性进行检验。在多项检验中控制1类错误。利拉鲁肽显著降低了MACE的发生风险。至首次发生MACE的时间的估计风险比（95%Cl）为0.87（0.78,0.97）（图3及表6）。15 T0612存在风险的受试者人数安则剂46724S874473诺而力466H45934961824303642随机后的时间（月）43S2423741234010

34、3914440042804172407239K2FA&全分析MACE的时间（T2DM伴动脉粥样图3：KaPlan-Meier：LEADER试验中至首次发生硬化性CVD的患者）表6LEADER试验中主要复合终点MACE及其组分的治疗效果（T2DM伴动脉粥样硬化性CVD的患者）a诺和力N=4668安慰剂N=4672风险比(95%CDb心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性有中豆合终点（MACE）（至首次发生时间）C608(13.0%)694(14.9%)0.87(0.78：0.97)非致死性心肌梗死d281(6.0%)317(6.8%)0.88(0.75：1.03)非致死性卒中d159(3.4%)

35、177(3.8%)0.89(0.72：1.11)心血管死亡d219(4.7%)278(6%)0.78(0.66：0.93)a全分析集（所有随机化患者）b使用治疗作为因子的CoX-比例风险模型c优效性检验P值（双侧）0.011d首起事件的数量和百分比试验中99.7%的受试者可获得生命状态信息。LEADER试验期间共记录了828例死亡。大多数死亡归类为心血管死亡，治疗组之间的非心血管死亡率均衡（接受诺和力治疗的患者为3.5%,接受安慰剂治疗的患者为3.6%）c与安慰剂组相比，诺和力组至全因死亡时间的估计风险比为0.85（0.74,0.97）利拉鲁肽同时显著降低了扩展的MACE（MACE导致住院的不

36、稳定型心绞痛、冠状动脉血流重建或因心力衰竭住院）和其他次要终点的风险（图4）.u11iRa(s%(h、*i、%HMebeW4nFU5MU卜1M52HmCAM45151in(X4kE122124JBM11-M伍力,9144t*MUMUKS*俎力GMW2IS24SO刀MSM4a3M建力XMVAOSMlWmt心*l2IS(tL77I.IS(uA)KflrRZfCMI1.1UWimemO9有m力图4：单独的心血管事件类型分析森林图FAS人群在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，观察到利拉鲁肽组HbAIC从基线至第36个月显著且持续降低（1.16%与。77%；估计的治疗差异任丁口-0.40%卜0.45;-0

37、.34）。在基线时未接受胰岛素治疗的患者中，与安慰剂相比，利拉鲁肽组对胰岛素强化治疗的需求降低了48%(HR0.520.48;0.57)o血压和心率在3a期试验期间，利拉鲁肽组收缩压相对基线平均降低2.367mmHg,活性对照药组降低L945mmHg.在长期临床试验(包括LEADER)中，已经观察到利拉鲁肽组心率相对基线平均增加23次/分钟。在LEADER试验中，未观察到心率增加对心血管事件风险的长期临床影响。微血管评估在LEADER试验中，微血管事件由肾病和视网膜病变结局组成。利拉鲁肽与安慰剂至首次微血管事件发生时间的分析结果为HRO.840.73,0.97o利拉鲁肽与安慰剂至首次肾病事件发

38、生时间的HR为0.780.67,0.92,至首次视网膜病变事件发生时间的HR为1.150.87,1,52在LEADER试验中，共纳入中国受试者92例(利拉鲁肽组48例，安慰剂组44例)，平均年龄为63.5岁，平均BMl为26.9kgr112,糖尿病的平均病程为14.8年。包括轻度(n=25)、中度(n=5)肾功能受损的患者。主要研究终点为至首起MACE事件的时间，在接受利拉鲁肽与安慰剂治疗的中国受试者中，共报告了9例MACE事件，其中利拉鲁肽组有4例患者(8.33%),安慰剂组有5例患者(11.36%)。利拉鲁肽组与安慰剂组至首次MACE事件发生时间的分析结果为HR0.7080.190;2.6

39、3795%CI,这与全部受试者的结果一致。中国受试者中观察到的心血管安全性的结果总体上也与全部受试者中的结果一致。具体临床试验结果详见表7。表7LEADER试验中国受试者的临床试验结果中国受试者终点利拉鲁肽N(%)安慰剂N(%)FAS4844主要终点MACE4(8.33%)5(11.36%)扩展MACE8(16.67%)7(15.91%)全因死亡0(0.0)4(9.09%)心血管死亡0(0.0)1(2.27%)非心囱管死亡0(0.0)3(6.82%)非致死性心肌梗死2(4.17%)3(6.82%)非致死性卒中3(625%)1(2.27%)冠状动脉血流重建术3(6.25%)4(9.09%)不稳定

40、型心绞痛(住院)3(625%)3(6.82%)心力衰蠲(住院)1(2.08%)0(0.00)缩略语：FAS：全分析集；MACE:主要心血管不良事件。【药理毒理】药理作用利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1(GLP-I)受体激动剂，其97%的氨基酸序列与内源性人GLP-I(7-37)同源。GLP-I(7-37)占血液中所有内源性GLP-I的20%以下。与GLP-I(7-37)相似，利拉鲁肽可活化GLPJ受体，GLP-I受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺B细胞中通过刺激性G蛋白Gs,与腺昔酸环化酶偶联。当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺首(CAMP),从而导致胰岛素释放。当血糖浓度

41、下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖索分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。毒理研究遗传毒性：利拉鲁肽AmeS试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠在交配前4周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和LOmg/kg/d,在1.0mgkgd剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆AUC计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量（MRHD）下人暴露的11倍。雌性大鼠交配前2周至妊娠第17天，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和LOmg/kg/d,根据血浆AUC计算，3个剂量产生的全身暴露约分别为

42、MRHD下人暴露的0.8、3和11倍。在lmg/kg/d剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在LOmg/kg/d剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1mg/kg/d剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1和0.25mg/kg/d剂量下脐疝。兔妊娠第6天至第18天，皮下注射利拉鲁肽0.01、0.025和0.05mg/kg/d,根据血浆AUC计算，妊娠兔的全身暴露小于MRHD时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在0.01mg/kg/d

43、（肾脏、肩胛骨）、20.0Imgkgd（眼、前肢）、0.025mg/kg/d（脑、尾和舐椎、大血管和心脏、脐）、20.025mg/kg/d（胸骨）和0.05mg/kg/d（顶骨、大血管）剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。雌性大鼠在妊娠第6天至断乳或第24天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和LOmgkgd,根据血浆AUC计算，全身暴露约分别为MRHD时人暴露的0.8、3和11倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0mgkgd剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组F2子代大鼠出生至出生后第14天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。致癌性：CD-I小鼠104