2023食管癌前病变管理与早期癌症治疗.docx
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1、2023食管癌前病变管理与早期癌症治疗食管癌是全球第七大最常见癌症,其中我国每年食管癌新发病例超过22万例,死亡约20万例。国内90%以上的食管癌患者确诊时已进展至中晚期,总体5年生存率不足20%o近年来,从癌前病变治疗与监测到食管癌手术、围手术期治疗以及晚期疾病治疗等,食管癌治疗取得较大进展,5年生存率改善显著。我们综合NEJM、CACancerJClin、NatRevCHnOncoKJCHnOncot等杂志近期发表的论文,系统梳理食管癌前病变以及早期、局部晚期、晚期食管癌治疗进展。本期重点探讨癌前病变管理和早期食管癌治疗,下期将讨论局部晚期和晚期食管癌治疗。食管癌危险因素食管鳞状细胞癌(E
2、SCC)是全球最常见的食管癌组织学亚型,年龄标准化发病率为5.3例/10万人,而食管腺癌(EAC)的年龄标准化发病率为0.9例/10万人。绝大多数ESCC病例发生在亚洲南部,从中国、蒙古经印度,延伸到中东地区。ESCC的已知危险因素包括吸烟、饮酒、吸食鸦片、空气污染和饮食(特别是水果和蔬菜摄入量少,红肉和腌制食品摄入量多,以及进食过热的食物或饮料)o营养物质缺乏(如缺乏维生素AsB1、(:和E,缺乏硒和锌)以及食物和/或水源的亚硝胺暴露等,属于可疑危险因素。相对少见的危险因素包括贲门失弛缓症、掌跖角化症、腐蚀性损伤病史和消化道癌症病史。ESCC的性别差异不明显。EAC发病率存在明显性别差异,男
3、性患EAC的可能性是女性的4倍。EAC的主要危险因素包括巴雷特食管、肥胖、吸烟和慢性胃食管反流病。与没有症状或不常出现症状者相比,持续出现胃食管反流症状的EAC发病率增加5倍7倍。部分原因在于慢性胃食管反流患者的巴雷特食管发病率更高。因为巴雷特食管是EAC的癌前病变,所以内镜筛查、诊断与治疗在该人群中极其重要。癌前病变和筛查巴雷特食管的管理作为EAC的癌前病变,巴雷特食管的特点是食管远端正常鳞状上皮改变,出现肠上皮化生。巴雷特食管进展为浸润性EAC包括多个阶段,如肠上皮化生、低度异型增生(LGD)、高度异型增生(HGD)、黏膜内癌(IMCA),最后是浸润性EACe肠上皮化生进展为EAC的年发病
4、率为0.2%0.5%,LGD略有增加(0.7%),HGD进展的风险则大幅增加(7%)。与肿瘤进展相关的因素包括吸烟、高龄、中心性肥胖、巴雷特食管的长度以及未接受质子泵抑制剂治疗等。EAC筛查的重点是发现巴雷特食管。美国胃肠病学会关于巴雷特食管诊断和管理的最新指南建议,对有慢性胃食管反流症状和3个巴雷特食管危险因素(男性、白人、年龄50岁、肥胖、吸烟、一级亲属有巴雷特食管或EAC家族史)的患者进行一次性筛查。巴雷特食管的监测策略需根据首次内镜检查的组织学分级而定。对于肠上皮化生,巴雷特食管长度3cm者建议监测间隔为3年,长度3cm的监测间隔为5年。异型增生经两位病理科医生复核仍不能诊断者,建议在
5、质子泵抑制剂强化治疗6个月内复查,如果再次检查仍不明确是否为异型增生,建议每年进行内窥镜监测。通过内镜监测检出异型增生是标准管理方式;目前主要采用在白光内镜下从巴雷特食管段随机在四个象限活检,间隔12cmo由于在白光内镜下难以鉴别肠上皮化生、异型增生和EAC,人们试图通过色素内镜检查术、窄带成像技术等技术提高检出率,但由于目前缺乏坚实证据,美国胃肠病学院(AmericanCollegeofGastroenterology)指南尚不支持上述技术的应用。值得注意的是尽管在临床实践中广泛使用上消化道内镜筛查但80%以上EAC患者确诊前没有被诊断为巴雷特食管。因此,人们越来越重视开发非内镜筛查工具,以
6、改善巴雷特食管的诊断,最终降低EAC死亡率。Cytosponge是一个带线的胶囊,被吞下后在胃中溶解,露出一个球形海绵,通过口腔抽出。食管细胞被捕获在海绵上,然后收获并通过免疫组化对三叶因子3(TFF3,巴雷特食管中小泡细胞的特异性标记)进行染色。一项大规模随机试验显示,巴雷特食管的绝对发现率提高了18.3/1OOO人-年(95%Cl:14.821.8)Cytopsponge结合生物标志物检测被认为是一种可接受的替代内窥镜检查的方法,用于筛查有慢性反流症状和额外风险因素患者的巴雷特食管,可能会提高肠道化生的检出概率。对于经两位病理科医生确认的伴有LGD的巴雷特食管,建议在诊断后6个月、诊断后1
7、2个月以及此后每年进行内窥镜监测。监测还取决于是否使用射频消融(RFA)、冷冻疗法、内窥镜黏膜切除(EMR)或内窥镜黏膜下剥离(ESD)进行治疗。药物预防巴雷特食管患者接受药物治疗以预防EAC的研究结果令人失望,各种药物(包括熊去氧胆酸、二甲双服、维生素D和塞来昔布等)试验显示对组织学进展或恶性进展的关键生物标志物没有显著影响。然而,ASPECT试验提供了部分有希望的数据。该试验采用2x2析因设计,共计2557名巴雷特食管患者中接受了大剂量与低剂量埃索美拉嗖联合或不联合阿司匹林进行药物预防。该项研究因未能达到入组目标而提前停止,在中位随访和治疗时间为8.9年时,与埃索美拉嘤20mg/d相比,埃
8、索美拉嘤80mg/d可延长主要复合终点(进展为HGDxEAC或死亡的时间)(时间比为1.27;95%CIx1.01-1.58)此外,与单用埃索美拉理20mg/d相比,埃索美拉嗖80mg/d加阿司匹林300-325mg/d与疾病进展和/或死亡风险较低相关(时间比1.59;95%CI:1.14-2.23)。然而,在评估主要终点各组成部分的次要分析中,大剂量埃索美拉嗖可降低死亡风险,但进展至HGD或EAC的风险没有降低。此外,该研究没有埃索美拉嘤安慰剂组。因此,对于质子泵抑制剂总体预防作用,尚无法得出确切结论。筛查食管鳞状异型增生和ESCC筛查主要在ESCC高发地区或有多种高危因素的患者中进行。筛查
9、多采用上消化道内窥镜检查,使用鲁氏碘液色素内镜技术。无异型增生的鳞状上皮细胞富含糖原,被碘染色为棕色;然而,异型增生或恶性鳞状细胞糖原含量相对较少,在鲁氏碘液色素内镜检查中会出现黄色的未染色区域,可作为活检取样的目标。目前正在研究用带线海绵进行鳞状细胞肿瘤的筛查,诊断依赖于细胞病理学医生识别非典型细胞。目前,采用人工智能辅助检测方法评估细胞学特征,在一项超过1800名患者的大型前瞻性筛查队列中,对诊断高级别上皮内瘤变或ESCC的敏感性为90%,特异性为93%o液体活检CanCerSEEK可评估多种基因突变。在一项涉及1005名非转移性、临床检出的8种癌症患者的大型横断面研究中,该检测方法检出食
10、管癌的敏感性接近70%;然而,对I期食管癌的敏感性仅为20%oGalleri是另一种液体活检方法,利用无细胞DNA中的甲基化特征来检出癌症。与CancerSEEK类似,在一项纳入2482名癌症患者的大型病例对照研究中,检出I期食管癌的敏感性20%。因此,目前基于液体活检的筛查能否降低食管癌死亡率尚不清楚。癌前病变治疗目前的指南建议巴雷特食管相关的LGD和HGD均采用内镜下切除进行治疗,切除任何隆起或病灶,然后进行消融,目的是消除所有异型增生和肠上皮化生(图1)。在一项针对127名异型增生的巴雷特食管患者的随机虚拟对照试验中,射频消融(RFA)治疗12个月后随访,LGDxHGD以及肠化生患者中分
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