2023基于分子特征的子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展.docx

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1、2023基于分子特征的子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展摘要近年来，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，而其生存率无明显改善。传统的治疗手段以手术和放化疗为主，治疗方法相对单一且疗效不佳，缺乏精准治疗方案，亟须采用个体化及精准化诊疗方案延长患者的生存时间，改善生命质量。癌症基因组图谱(TCGA)项目中子宫内膜癌的分子分型独立于病理形态学，各分子亚型具有显著不同的预后和治疗反应，基于分子分型及关键突变基因等指导子宫内膜癌术后辅助治疗的策略是目前研究的热点。子宫内膜癌正逐步进入分子诊疗时代。本文结合子宫内膜癌的分子特征，对子宫内膜癌术后辅助治疗方案包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗方案的临床

2、研究进展进行综述。子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，是第二常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁妇女生殖健康和生命安全口L传统的EC治疗手段以手术和放化疗为主，治疗方法相对单一，患者存在治疗不足或过度的情况。近年来，癌症基因组图谱(thecancergenomeatlas,TCGA)项目中的EC分子分型(TCGA分子分型)已成为临床医师关注的焦点，这是在不考虑EC临床病理特征的前提下、仅依据分子特征进行分类的方式，为EC生物学行为和预后评估提供了全新的视角，使用TCGA分子分型指导EC术后辅助治疗的策略更是临床研究的热点2-4oEC的TCGA分子

3、分型依据肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)和拷贝数变化分为4个亚型，即POLE超突变型、高度微卫星不稳定性(microsatelliteinstability-highfMSI-H)型、低拷贝(copy-numberlow,CNL)型和高拷贝(copy-numberhighzCNH)型,其中POLE超突变型患者的预后最好，MSI-H型和CNL型中等，CNH型最差2o由于TCGA分子分型存在对检测标本的要求高、多组学(包括基因组学、转录组学和蛋白质组学)检测的花费高等不足，临床推广困难。后续开发的针对EC的前瞻性分子分类工具proactivemolecularrisk

4、classifierforendometrialcancer,ProMisE)分子分型，及根据p53蛋白免疫组化检测、微卫星不稳定性(MSl)检测结果以及通过Sanger测序得到的POLE基因核酸外切酶热点突变开发出的TransPORTEC分子分型的简化分型方案，使得EC分子分型的临床推广成为可能3,4O总之，EC正逐步进入分子诊疗时代。本文基于EC的分子特征，对EC术后辅助治疗方案包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗方案的临床研究进展进行综述。一、EC的分子分型1. POLE超突变型：与2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类5中EC分子分型(WHO分子分型)的POLE超突变型

5、一致。POLE基因编码DNA聚合酶E的催化亚基,具有校对核酸外切酶结构域的作用，以保证DNA高保真复制，当POLE基因的高度保守结构域发生错义突变时称为POLE超突变，最常见的错义突变位点为V411L和P286R6o临床上，POLE超突变型EC患者虽多存在高危病理因素（如子宫内膜样癌G3占比高等），但多为早期子宫内膜样癌，淋巴结转移率极低、复发率低；另外，PoLE超突变型EC患者多表现出异常高的TMB,TMB100个突变/100万个碱基（Mb）2,且肿瘤内异质性大,导致更多的肿瘤新生抗原暴露以及肿瘤T淋巴细胞浸润增多,呈现热肿瘤状态又寸免疫治疗有反应70这些特征可能与POLE超突变型患者在4种

6、分子分型的EC中预后最好有关。POLE超突变型EC患者的个体化治疗方案目前尚不统一，还需要在未来的前瞻性研究中进行探索和验证。2. MSI-H型：与WHO分子分型中的错配修复缺陷（mismatchrepairdeficient,MMR-d）型对应。MSI-H是由DNA错配修复系统缺陷引起的，大多数MSI-H型EC为散发，源于MLH1基因启动子的高甲基化修饰，少数MSI-H型EC源于MMR基因的体系突变（Lynch样）或胚系突变（Lynch综合征）8oMSI-H型EC显示为高TMB（10-100个突变/Mb）,多伴随磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信

7、号通路激活、PTEN基因突变等，组织学上多表现为子宫内膜样癌,非子宫内膜样癌如透明细胞癌、混合性癌等也有报道20与POLE超突变型相似，MSI-H型肿瘤组织及瘤周组织中富含浸润性淋巴细胞，回中瘤具有异质性。高TMB和热肿瘤状态使得MSI-H型EC对免疫检查点抑制剂的反应良好91早期EC保留生育功能治疗的研究显示，MSI-H型EC对内分泌治疗的反应差于CNL型EC10,11,但免疫治疗在保留生育功能治疗中是否有效需进一步研究证实。3. CNL型：与WHO分子分型中的非特殊分子改变(nospecificmolecularprofile,NSMP)型对应。CNL型EC显示为微卫星稳定性(micros

8、atellitestability，MSS),平均为010个突变/Mb,组织学上多表现为子宫内膜样癌Gl和G22oCNL型EC无明显分子特征，常有PTEN、PIK3CA和ARID1A基因及WNT信号通路中基因(如CTNNB1、S0X17和KRAS等基因)突变，这些基因的突变可能与EC的治疗反应和预后相关，但仍需进一步前瞻性研究证实。4. CNH型：与WHO分子分型中的p53突变型对应。CNH型EC具有高水平拷贝数改变和TP53基因突变，常合并有ERBB2编码人表皮生长因子受体2(HER-2)1BRCA12xCCNE1和MYC等基因突变2,120抑癌基因TP53缺失导致高水平基因组不稳定，肿瘤快

9、速进展和侵袭，预后差。子宫内膜浆液性癌和约25%子宫内膜样癌G3归于CNH型,对化疗较为敏感13JJHER-2蛋白阳性的CNH型EC在化疗基础上加用HER-2过度表达的靶向药物曲妥珠单抗，可明显改善预后14;BRCA1/2基因缺陷的CNH型EC可能对聚二磷酸腺昔核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase,PARP)抑制剂有效12;最新报道的一项单臂两阶段临床研究显示，WEE1(是细胞周期G2/M期和S期的主要调控因子抑制剂adavosertib治疗复发性p53突变型子宫内膜浆液性癌取得了令人鼓舞的疗效15,但仍需进一步的临床试验验证其疗效并发掘

10、可能有效的分子标志物。二、内分泌治疗内分泌治疗是雌激素受体(estrogenreceptorzER)和孕激素受体(progesteronereceptor,PR)阳性的晚期、复发性EC的初始靶向治疗方案，常用药物包括孕激素、选择性ER调节剂、芳香酶抑制剂等。一项系统性评价显示，内分泌治疗作为一线方案治疗晚期EC的总体缓解率为21.6%,中位无进展生存(progression-freesurvivalzPFS总生存(overallsurvival,OS)时间分别为2.8、10.2个月;内分泌治疗作为二线方案治疗晚期EC的总体缓解率为18.5%160影响内分泌治疗疗效的因素包括ER和PR状态、组织

11、学和分子特征等。研究显示，ER和PR双阴性的EC对内分泌治疗无反应160组织学方面，在mTOR抑制剂依维莫司联合来曲嗖治疗复发性、转移性EC的临床试验中,病理类型为子宫内膜样癌患者的客观缓解率objectiveresponserate,ORR)为45.8%、疾病进展率为41.7%,子宫内膜浆液性癌患者的ORR为0、疾病进展率为100.0%17,由于子宫内膜浆液性癌的ER和PR多为阴性，提示子宫内膜浆液性癌对内分泌治疗的反应差。分子分型方面，CNL型EC对内分泌治疗有效，CNL型早期EC保留生育功能治疗的ORR为82.2%,MMR-d型早期EC的ORR为44.4%且易复发10J1;尽管p53突变

12、型的病例数有限,但p53突变型EC表现出明显的侵袭性生物学行为和不良预后，通常在内分泌治疗后的很短时间内进展而不得不采取根治性治疗措施10z18;POLE超突变型EC的病例数有限，早期EC保留生育功能治疗的研究显示，2例POLE超突变型子宫内膜样癌患者在内分泌治疗后出现疾病进展或复发10,提示，POLE超突变型早期EC对内分泌治疗不敏感。综上，ER和PR阳性、分子分型为CNL型、病理类型为子宫内膜样癌患者对内分泌治疗的反应较好而ER和PR阴性、分子分型为p53突变型或POLE超突变型、病理类型为子宫内膜浆液性癌患者不适合内分泌治疗。三、分子靶向治疗1 .靶向HER-2过度表达：HER-2蛋白由

13、ERBB2基因编码，属于表皮生长因子受体家族成员,对调控上皮细胞生长和分化至关重要。HER-2蛋白的过度表达与肿瘤的发生、发展相关，且HER-2蛋白过度表达的肿瘤易复发，预后差，可能的原因在于HER-2蛋白过度表达可在肿瘤病变的早期激活肿瘤细胞干性和侵袭性190目前，在EC的治疗中，基于HER-2过度表达的靶向药物已显现出明显的临床疗效。2018年的一项11期随机对照临床试验对比了卡粕+紫杉醇方案与卡粕+紫杉醇+曲妥珠单抗方案治疗HER-2蛋白过度表达的晚期、复发性子宫内膜浆液性癌患者，两种方案治疗后患者的中位PFS时间分别为8.0、12.6个月（P=0.005）,其中晚期子宫内膜浆液性癌患者

14、的中位PFS时间分别为9.3、17.9个月(P=0.013),复发性子宫内膜浆液性癌患者的中位PFS时间分别为6.0、9.2个月(P=0.013),两种方案治疗后患者的不良事件发生率无明显差异14;2020年该研究的更新数据显示，两种方案治疗后患者的中位OS时间分别为24.4、29.6个月(P=0046),其中晚期子宫内膜浆液性癌患者卡粕+紫杉醇+曲妥珠单抗方案治疗的获益更明显20o安全性方面，曲妥珠单抗与化疗联合或单药维持治疗HER-2蛋白阳性的晚期子宫内膜浆液性癌患者的耐受性均较好，且副反应均可控210因此，推荐临床上应对分子分型为p53突变型、晚期或复发性EC,常规进行HER-2蛋白表达

15、水平或基因扩增状态的检测(包括免疫组化染色或荧光原位杂交检测)14,22,23,HER-2蛋白过度表达可作为p53突变型、晚期或复发性EC的风险分层因素。另外,有研究显示，PTEN基因缺失和PIK3CA基因过度活化、HER-2基因截短突变体p95HER-2的表达等，可能诱导HER-2过度表达的靶向药物的耐药2,19,期待进一步进行基础研究和临床探索以提高HER-2过度表达的靶向药物的疗效。2 .靶向DNA修复：DNA复制过程中如发生严重损伤无法修复，细胞就会死亡，如DNA损伤持续积累就可能导致肿瘤的发生。DNA单链断裂通常由错配修复、碱基切除修复、核苗酸切除修复等途径完成，DNA双链断裂可由同

16、源重组和非同源末端连接途径完成。当肿瘤细胞发生DNA修复通路的特定基因失活时，利用DNA损伤修复中的合成致死效应，阻断肿瘤细胞的代偿性生存通路，可使肿瘤细胞无法修复而发生凋亡。（1）PARP抑制剂：在碱基切除修复途径中，PARP是一种关键的DNA修复酶。PARPI/2是DNA损伤的感知器,可结合到DNA损伤断裂处，催化受体蛋白聚二磷酸腺苜（ADP）核糖基化,进一步招募DNA修复蛋白进行DNA损伤修复。在无PARP的情况下，单链断裂持续存在最终会导致双链断裂，但在乳腺癌细胞同源重组途径中存在BRCA1/2基因突变时，同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency

17、,HRD）和PARP功能抑制将导致双链断裂蓄积和肿瘤细胞死亡24oPARP抑制剂在有BRCA1/2基因突变的卵巢上皮性癌（卵巢癌）和乳腺癌等肿瘤的治疗中已取得良好效果，但在EC的治疗方面正处于临床试验阶段。PARP抑制剂治疗卵巢癌和EC的回顾性研究显示,PARP抑制剂与多种治疗毒性相关，可通过减少药物剂量和开展药物毒性管理策略降低毒副反应25既往研究显示，子宫内膜浆液性癌与乳腺基底细胞样癌、高级别卵巢浆液性癌的分子特征相似，高频合并HRD2o有研究报道，约46%的非子宫内膜样癌患者（主要为CNH型）存在HRD,在针对此缺陷的治疗中，HRD评估有助于选择获益患者121另外，有研究者对不同手术病理

18、分期的EC组织进行HRD评分，发现HRD评分4分患者的无病生存时间较HRD评分4分者明显缩短；并进一步对EC细胞系HEC1A细胞进行HRD评分，发现HEClA细胞（HRD评分=19分）在体内外对PRAP抑制剂奥拉帕利治疗均敏感，提示，HRD评分可能对晚期或复发性EC患者具有临床应用价值261（2）WEE1抑制剂：WEE1是细胞周期G2/M期和S期的主要调控因子，抑制WEE1功能后导致明显的DNA复制压力和基因组稳定性丢失27o基础研究显示，WEE1抑制剂有抗肿瘤活性，且联合放疗、化疗对TP53基因突变的肿瘤具有协同作用280一项11期临床试验显示，WEE1抑制剂联合化疗治疗原发性粕耐药的卵巢癌

19、、输卵管癌和腹膜癌有明显疗效29090%以上子宫内膜浆液性癌存在TP53基因突变，TP53基因突变后异常表达的p53蛋白失去了对G1/S期检查点的调控，且p53突变型子宫内膜浆液性癌常常伴有细胞周期调控紊乱如CCNE1、MYC基因扩增等2,这些分子特征的改变可能使p53突变型子宫内膜浆液性癌对WEEl抑制剂更加敏感。基于该假设，一项单臂两阶段临床研究显示，WEE1抑制剂adavosertib单药治疗34例p53突变型复发性子宫内膜浆液性癌患者的ORR为29.4%,6个月时PFS率为47.1%,中位PFS时间为6个月，约68%患者存在3级及以上的不良反应15,该研究的临床疗效令人鼓舞；另一项11

20、b期临床试验即WEE1抑制剂adavosertib治疗子宫内膜浆液性癌(即ADAGIO研究)正在招募中30,期待WEE1抑制剂在p53突变型子宫内膜浆液性癌治疗中的疗效、安全性、可能有效的分子标志物得以明确。3 .靶向血管生成：血管生成是肿瘤的14大特征之一31如在缺氧情况下，缺氧诱导因子稳定表达，进入细胞核后与缺氧反应元件结合，启动促血管生成因子主要是血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的分泌，从而促进新生血管的生成，为肿瘤提供更多的氧气和营养320在EC等多种肿瘤组织中VEGF的表达水平明显升高且与手术病理分期、病理分化程度、预后差相

21、关33o通过靶向血管生成以抑制肿瘤增殖和转移的疗效目前已在临床上得到证实。与美国妇科肿瘤学组（GOG）-209研究中的卡粕+紫杉醇方案相比，卡粕+紫杉醇+贝伐替尼方案明显延长了晚期、复发性EC患者的OS时间，但PFS时间无明显改善34;后续对卡粕+紫杉醇+贝伐替尼方案治疗患者进行亚组分析，发现分子特征为p53突变型EC患者在该方案治疗后的PFS时间和OS时间明显延长（3502019年的一项II期随机对照临床试验评估了卡笆+紫杉醇方案与卡粕+紫杉醇+贝伐替尼方案治疗晚期、复发性EC患者的总体缓解率分别为53.1%,74.4%,中位PFS时间分别为10.5.13.7个月，中位OS时间分别为2974

22、0.0个月尽管卡粕+紫杉醇+贝伐替尼方案未能明显改善PFS,但确实显示了抗血管生成靶向药物的效能3602021年的一项系统综述分析显示，卡粕+紫杉醇+贝伐替尼方案治疗的患者较单纯化疗者PFS时间和OS时间均有明显改善370因此，未来需要更大样本量的临床研究并区分EC分子分型来验证抗血管生成靶向药物在治疗晚期、复发性EC中的价值。4 .其他靶向药物：（1）PI3KAktmTOR信号通路抑制剂：PI3KAktmTOR信号通路在肿瘤细胞增殖、血管生成和转移中发挥着重要作用。尽管PI3KAktmT0R信号通路抑制剂如依维莫司、利达福莫司单药治疗晚期、复发性EC获得令人鼓舞的结果（如延长PFS时间），但

23、在ORR（通常20%）和OS时间方面无明显获益38,39o另外,mTOR抑制剂单药治疗晚期、转移性子宫内膜样癌的疗效优于子宫内膜浆液性癌391CNL型EC组织学上多表现为子宫内膜样癌G1和G2,且存在PTEN（77%厢PI3K（90%）基因突变2,引入分子分型可能有助于更精确的人群选择和更好的临床获益。除此之外，PI3KAkt/mTOR信号通路的异常激活可能是子宫内膜样癌患者内分泌治疗抵抗的重要原因，研究显示,mTOR抑制剂可改善ER和（或）PR阳性的晚期Ee患者内分泌治疗的疗效40H2）原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂：TRK蛋白由神经营养性络氨酸受体激酶（NTRK）基因编码，NTRK基因

24、与其他的基因重排产生嵌合癌基因（在成人实体瘤中报道较多的NTRK融合基因形式是ETV6-NTRK3）,导致TRK蛋白结构和表达发生改变,使TRK融合蛋白处于持续活跃状态，进而激活下游多种信号通路包括有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、PI3KAkt通路及磷脂酶C-（PLC-Y）通路,导致肿瘤细胞的异常增殖、分化和存活410因此，TRK融合蛋白是多种类型肿瘤的致癌驱动因素。针对NTRK融合基因阳性的实体肿瘤，无论肿瘤的组织学特征如何，TRK抑制剂如拉罗替尼、恩曲替尼的反应率均75%,且药物的耐受性较好41,420NTRK融合基因阳性在常见实体瘤如EC中的占比不足1%43z目前，推荐复发性或转

25、移性EC患者进行高通量测序检测NTRK基因融合情况，以指导TRK抑制剂靶向治疗的选择44o四、免疫治疗CD8+T淋巴细胞处于抗肿瘤免疫应答的核心环节，可特异性杀伤表达肿瘤抗原的肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞可通过表达细胞程序性死亡配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)或诱导产生抑制性细胞因子包括前列腺素E2(PGE2X口引珠胺2,3-双加氧酶(IDo精氨酸酶、VEGF等抑制CD8+T淋巴细胞的免疫应答，进而逃逸免疫系统的攻击。肿瘤的免疫治疗可有效改善CD8T淋巴细胞的抗肿瘤免疫应答，治疗方案包括嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法、基于新抗原的个性化肿瘤疫苗，以及共同

26、抑制免疫检查点抗体抑制剂。细胞程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1PD-L1x细胞毒性T淋巴名田胞抗原4(cytotoxicT-Iymphocyteantigen-4,CTLA-4淋巴9胞活化基因3(lymphocyteactivationgene-3,LAG-3T淋巴细胞免疫球蛋白3(Tcellimmunoglobulin-3,Tim-3)等共同抑制免疫检查点在肿瘤浸润性T淋巴细胞表面高表达抑制CD8+T淋巴细胞活化和功能,预示着CD8+T淋巴细胞对抗原的低应答，即T淋巴细胞免疫耗竭状态45L通过阻断PD-1/PD-L1信号通路激活CD8T淋巴细

27、胞的免疫功能可有效杀伤肿瘤细胞。有关免疫检查点抑制剂治疗有效的生物标志物，研究发现，高TMB、MSI-HsMMR-d等实体瘤患者对免疫检查点抑制剂的治疗有效9o派姆单抗治疗晚期实体瘤(即KEYNOTE-158研究)评估了派姆单抗治疗MSI-H型或MMR-d型的晚期非结直肠肿瘤，其中晚期EC患者的ORR为57.1%,中位PFS时间为25.7个月9o另外，其他免疫检查点抑制剂如纳武单抗、多斯塔单抗等治疗MSl-H型或MMR-d型的晚期、复发性EC的ORR为40%-50%46f47o可见,具有MSI-H型或MMR-d型分子特征的EC患者对免疫检查点抑制剂的获益明显。对派姆单抗治疗MSI-H型或MMR

28、-d型的晚期、复发性EC的亚组分析发现，Lynch综合征或Lynch样患者的ORR、3年PFS率、3年OS率均为100%,而散发患者对派姆单抗治疗的获益有限，其ORRx3年PFS率、3年OS率分别为44%、30%、43%,分别比较,差异均有统计学意义48o与Lynch综合征或Lynch样EC组织相比，MSI-H型散发性EC的TMB和肿瘤T淋巴细胞浸润均较低，而JAK1基因突变率等均较高8,49,这可能是两类患者对免疫检查点抑制剂反应不同的机制。因此，对MSI-H型或MMR-d型EC的分子特征进行进一步分层管理具有重要的临床价值。五、联合治疗1.免疫治疗联合抗血管生成靶向药物：作为抗血管生成靶向

29、药物，乐伐替尼是多种酪氨酸激酶抑制剂，而晚期、复发性Ec患者应用乐伐替尼治疗的获益有限，乐伐替尼单药治疗作为二线治疗方案的ORR仅为14.3%,中位PFS时间为5.4个月50O免疫治疗方面，MSS肿瘤对免疫检查点抑制剂的治疗不敏感,免疫检查点抑制剂治疗MSI-H型或MMR-d型晚期、复发性EC的ORR为40%50%,而MSI-H型或MMR-d型仅占所有EC的16%28%2o基础研究显示，乐伐替尼在免疫功能正常小鼠中的抗肿瘤活性强于免疫缺陷小鼠，乐伐替尼的抗肿瘤作用在CD8T淋巴细胞清除后减弱，乐伐替尼单药或联合抗PD-1抗体均可降低核细胞和巨噬细胞的比例并增加CD8+T淋巴细胞比例,表明，乐伐

30、替尼具有抗肿瘤的免疫调节活性，与抗PD-1抗体联合展现出更为明显的肿瘤反应率和消退率51o2020年的一项单臂、Ib/口期临床试验评估了乐伐替尼联合派姆单抗治疗晚期、复发性EC的疗效,24周时的ORR为38.0%,其中MSI-H型EC的ORR为63.6%,MSS型EC的ORR为36.2%5202022年的一项In期随机对照临床试验显示，相较于化疗，乐伐替尼联合派姆单抗方案可显著延长至少接受过1种粕类药物化疗方案的晚期EC患者的PFS和OS时间53o因此,目前推荐乐伐替尼联合派姆单抗作为非MSI-H型朔EMMR-d型的复发性、转移性EC的二线治疗。然而，对乐伐替尼联合派姆单抗在治疗复发性、转移性

31、EC的经济效益分析显示,相较于化疗，乐伐替尼联合派姆单抗不具有成本效益54,55o2.免疫治疗联合PARP抑制剂：免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂具有联合治疗的生物学基础。DNA损伤修复基因缺陷导致细胞质内DNA积聚,进而激活干扰素基因刺激因子(stimulatorofinterferongene,STING)和核因子KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B)信号通路，导致炎症加剧、浸润肿瘤组织的免疫细胞增多24;另外，PARP抑制剂治疗后导致的DNA损伤蓄积可增加肿瘤细胞新生抗原表达和免疫识别560免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂的联合治疗已在多种肿瘤中进行探索。文献报道，奥

32、拉帕尼联合德瓦鲁单抗治疗复发性卵巢癌(不考虑BRCA1/2基因突变状态)的总体缓解率为71%57,这与奥拉帕尼单药治疗BRCA1基因缺陷患者的疗效相当，故推荐两药联合治疗，但需要大样本量的临床试验验证。目前，免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂联合治疗不同分子特征的晚期EC正处于临床试验阶段。3.内分泌治疗联合mTOR抑制剂：mTOR抑制剂可改善ER和（或）PR阳性的晚期EC患者内分泌治疗的疗双一项II期临床试验评估了mTOR抑制剂依维莫司联合来曲嗖治疗复发性、转移性EC,16周时的临床获益率为40%,其中子宫内膜浆液性癌对该联合治疗无反应；该研究还发现，因血糖高或依维莫司副反应而使用二甲双服的E

33、C患者的ORR为56%,而未使用二甲双弧患者的ORR为23%171因此，一项多中心、单臂、11期临床试验评估了mTOR抑制剂依维莫司联合来曲嘤和二甲双服治疗晚期、复发性子宫内膜样癌的疗效，16周时的临床获益率达50.0%,其中PR阳性患者的临床获益率为89.5%,PR阴性患者的临床获益率为27.3%5802022年，一项mTORC1mTORC2双抑制剂和阿那曲嗖治疗ER和（或）PR阳性EC的安全性和有效性研究（即VICTORIA研究,是一项多中心、开放标签、I11期随机临床试验）显示，与阿那曲陛单药治疗组相比，mTOR抑制剂Vistusertib联合阿那曲嘤组可明显改善ER和（或）PR阳性的复

34、发性、转移性EC患者8周时的PFS、总体缓解率和中位PFS时间，且不良反应可控40O然而，这些研究并未检测EC的分子分型，引入分子分型可能有助于进一步提升内分泌治疗联合mTOR抑制剂的疗效。六、小结与展望传统的EC病理形态学分型存在重复性低、对应性差、未考虑肿瘤异质性等不足，有时难以满足临床要求，尤其在指导EC个体化精准治疗方面的局限性日渐凸显。随着精准医疗的发展，独立于病理形态学的分子分型将EC分为临床特征和预后有显著差异的4种分子亚型。基于分子分型及关键突变基因等分子特征指导EC术后辅助治疗方案，可改善晚期、复发性EC患者的预后和生命质量，加速EC精准诊治进程。未来需进一步对EC分子特征进行精细化分层管理，结合临床病理学因素制定精准化手术方案和术后辅助治疗方案，减少治疗过度或不足给患者带来的损害，实现患者最大限度的临床获益。期待基于EC分子特征的临床研究成果，为提升EC患者的疗效和改善不良预后提供可能性。