酶抑制剂复合制剂治疗院内感染的思考.ppt

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1、酶抑制剂复合制剂治疗院内感染的思考,青霉素类、头孢菌素类、内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类等众多抗菌药物可用于治疗院内感染随着细菌流行病学的变迁，酶抑制剂复合制剂是否仍能满足当前治疗所需？,青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元,20世纪之前，感染性疾病严重威胁着人类的健康和生命十四世纪，鼠疫传播至欧洲，造成欧洲中世纪的黑死病，许多城市因为腺鼠疫流行而荒芜十八世纪，霍乱大流行，在短短十五年时间内，霍乱环游世界一周1929年，Alexander Fleming发现青霉素；1940年，Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，开创了抗菌药物治疗感染性疾病的新纪元,

2、3,汪复等.实用抗感染治疗学.2005年第一版.,细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展,4,20世纪初,40年代，青霉素进入大规模生产阶段,发现青霉素酶,发现头孢菌素酶,21世纪初,60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展,40年代,60年代,70年代,80年代,90年代,70年代，第一、二代头孢菌素 迅速发展,80年代，三代头孢、单环类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市,90年代后，四代头孢及其他-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市,1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年.,-内酰胺酶由普通酶进展

3、为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，针对-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一,青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市,产生-内酰胺酶是细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因,细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因是产生-内酰胺酶几乎所有G-菌均可产生内酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是产生-内酰胺酶的主要致病菌,5,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.2.Zavascki AP et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2010;8(1):7193,内酰胺酶,-内酰胺酶使-内酰胺

4、类药物-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性,临床中发现的内酰胺酶已有数百种，Bush、Jacoby 和 Medeiros基于酶的功能特点及分子特点将内酰胺酶分为11类,内酰胺类药物,-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了当时-内酰胺类药物的耐药问题,-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制，这些酶抑制剂与对酶不稳定的某些-内酰胺药物合用时可保护后者免受-内酰胺的水解，从而保持其抗菌活性,6,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,1.Prez-Llarena FJ et al.Current Medicinal Chemistry,2009;16:3740-3765.2.Miller LA et al.Cur

5、rent Opinion in Pharmacology 2001;1:451-458.,But Now?,V:不确定,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,7,未通过美国FDA的批准,常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床适应症,+:美国FDA批准的适应症；+:文献支持的适应症,Lee N et al.Drugs 2003;63(14):1511-1524,致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变 MYSTIC细菌耐药监测,8,1999-2008年MYSTIC细菌耐药监测结果显示：大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林/舒巴坦的耐药率呈上升趋势,耐药率(%),Paul

6、R.Rhomberga,et al.6Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2009,(65):414426,致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变 Mohnarin细菌耐药监测,2006-2010年Mohnarin细菌耐药监测结果显示：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势,9,耐药率(%),1.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-23833.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347.4.肖永红等.

7、中华医院感染学杂志.2011;21(23):4896-4902.,致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变 CHINET细菌耐药监测,2004-2010年CHINET细菌耐药监测结果显示：近年来，鲍曼不动杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势,10,耐药率(%),1.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325

8、-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.,随着抗菌药物的广泛应用，致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变：耐药监测结果显示，肠杆菌及非发酵菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势而另一方面，耐药菌已成为当前主要致病菌,11,当前致病菌流行病学特点：肠杆菌是导致院内感染的常见G-菌,12,2005-2010年CHINET耐药监测结果显示：G-菌是导致院内感染的主要致病菌，其检出率呈上升趋势，其中以肠杆菌最为常见,检出率(%),1.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-

9、9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.,当前致病菌流行病学特点：产ESBLs肠杆菌是最为常见的耐药菌株,2010年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBLs菌株的检出率高,13,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属,铜绿假单胞菌,MRSA,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3

10、29,当前致病菌流行病学特点：产 ESBLs肠杆菌的检出率呈上升趋势,2005年-2010年CHINET细菌耐药监测结果：产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属的检出率呈上升趋势,14,1.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-32

11、9.,检出率(%),产生-内酰胺酶是细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因随着-内酰胺酶的出现，对酶稳定性更强的-内酰胺类药物相继上市-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了当时-内酰胺类药物的耐药问题,15,过去,现在,-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶产ESBLs肠杆菌是院内感染最为常见的耐药菌株，且检出率呈上升趋势致病菌对复合制剂的耐药率发生改变,面对当前细菌流行病学特点，现有酶抑制剂复合制剂是否仍能满足临床治疗所需？,影响产ESBLs菌株感染抗菌治疗的因素,16,许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变，导致耐药,ES

12、BLs可使细菌对包括所有青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数-内酰胺类抗菌药物及氨基糖苷类、喹诺酮类耐药,ESBLs对底物的水解作用受到接种菌量的显著影响,因素一：多重耐药,因素四：与其他-内酰胺酶并存,因素二：接种物效应,因素三：受抗菌药物的诱导,许多G-菌可产生多种-内酰胺酶，如同时产生ESBLs和AmpC酶,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.,ESBLs,产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低,产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率80%,17,吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,数据来自Mohnarin 20

13、09 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,敏感率(%),亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,庆大霉素,氨曲南,左氧氟沙星,环丙沙星,因素一,上海：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率,2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率多80%,18,因素一,敏感率(%),1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2005;5(4):195-200 2.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2007;7(6):

14、393-399 4.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413,上海：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率,2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：肺炎克雷伯菌属对酶抑制剂复合制剂的敏感率多70%,19,因素一,敏感率(%),1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2005;5(4):195-200 2.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2007;7(6):393

15、-399 4.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413,北京：肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率,Mohnarin 2010 年北京地区细菌耐药监测结果,20,因素一,敏感率(%),马序竹等.中国临床药理学杂志.27(12):919-924,ESBLs对底物的水解作用受到接种菌量的影响,ESBLs对头孢菌素类底物的水解作用受到接种菌量的显著影响，当菌液浓度高于标准接种菌量(5105cfu/ml)时，药物的MIC值明显增加说明即使产酶菌

16、株的体外敏感性结果在敏感范围内，但临床上如果感染部位菌量增多时可能成为耐药心内膜炎、化脓性关节炎、骨关节炎以及脓肿等深部组织感染，病原体接种量常高达109-1010CFU/mL，远远超过实验室操作的标准接种菌量,21,因素二,临床上，将这种在高接种菌量时，抗菌药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高(一般定义为MIC值升高8倍)的现象称之为接种物效应,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.2.吴娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35,酶抑制剂复合制剂存在接种物效应,22,酶抑制剂复合制剂对13.6%的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌显示接种效应,吴

17、娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,三代头孢,四代头孢,碳青霉烯,测定不同抗菌药物对22株产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在标准接种菌量(5*105CFU/ml)及高接种菌量(5*107CFU/ml)的MIC值，评估其接种效应碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦,显示接种效应的菌株比例,因素二,接种物效应导致酶抑制剂复合制剂的MIC值显著增加,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂存在接种物效应的菌株，其在高接种菌量时的MIC值是标准接种菌量的32-64倍,23,碳青霉烯类：美罗培南；三

18、代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；单环内酰胺类：氨曲南；内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦接种效应的定义：在高接种菌量时(5*107CFU/ml)MIC值比标准接种菌量时(5*105CFU/ml)升高8倍,THOMSON KS et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2001;45(12):35483554,因素二,在抗菌药物的选择性压力下，ESBLs可发生多次突变导致细菌耐药,许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，此时抗菌药物的MIC值可能仍在敏感范围内但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变

19、，导致MIC值明显增高而成为耐药菌株,24,因素三,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年,酶抑制剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素显著增加ESBLs感染风险,既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBLs肠杆菌感染的高危因素,25,因素三,Kang CI et al.Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.,ESBLs可与其他-内酰胺酶(AmpC酶)并存,诱导ESBLs的头孢菌素可同时诱导AmpC的表达：头孢西丁可诱导大肠埃希菌含AmpRAmpC质粒转化体的产生,26,因素四,大肠埃希菌转化体(U/mg),1.Bonnet R et al.ANTIMIC

20、ROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(10):331633192.Thomson K.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2010;48(4):10191025,菌株同时产生ESBLs和AmpC的情况常见,产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难,产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低,27,敏感率(%),亚胺培南,头孢吡肟,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,菌株来自安徽省细菌耐药监测网中23所医院2005年检出的35株产AmpC肠杆菌,1.WANG Ying ying et al

21、.Chin J Nosocomiol.2007;17(5):502-504 2.Miller LA et al.Current Opinion in Pharmacology 2001,1:451458,-内酰胺酶耐药谱,因素四,28,酶抑制剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素显著增加ESBLs感染风险,产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势,酶抑制剂复合制剂存在接种物效应，导致MIC值显著增加,因素一：多重耐药,因素四：与其他-内酰胺酶并存,因素二：接种物效应,因素三：受抗菌药物的诱导,产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困

22、难,ESBLs,产ESBLs 已成为当前G-菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因，但现有酶抑制剂复合制剂不能有效应对产ESBLs菌株感染,酶抑制剂复合制剂治疗产ESBLs菌株感染的死亡率高,起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用酶抑制剂复合制剂治疗其死亡率较高,29,Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.,OR=1.48P=0.40,OR=0.55P=0.24,OR=0.14P=0.01,OR=4.05P 0.001,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33),氨基糖

23、苷类(n=20),环丙沙星(n=16),百分比(%),对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,酶抑制剂复合制剂不是治疗产ESBLs菌株感染的首选治疗药物,1.Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-333.2.Wu N et al.Chin J Infect Chemother.2011;11(1):31-35.3.Garnach

24、o-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339.,总结,产生-内酰胺酶是细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因随着-内酰胺酶的出现，对酶稳定性更强的-内酰胺类药物相继上市产ESBLs 已成为当前G-菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因，但现有酶抑制剂复合制剂不能有效应对产ESBLs 菌株感染影响产ESBLs菌株感染抗菌治疗的因素包括：多重耐药、接种物效应、受抗菌药物的诱导及与其他-内酰胺酶并存产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低；肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势酶抑制剂复合制剂存在接种物效应，导致MIC值显著增加酶抑制剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素显著增加ESBLs感染风险产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难酶抑制剂复合制剂治疗产ESBLs菌株感染的死亡率高，不是治疗产ESBLs菌株感染的首选治疗药物,31,谢 谢！,