原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识.docx

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1、原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识一、原发性肝癌的流行病学及治疗状况原发性肝癌起病隐匿，大多数患者在诊断时已属中晚期，病情复杂且预后较差。预估2022年中国肝癌的新发病例约为43万例，死亡病例约为41万例，为我国常见癌症第4位和癌症致死原因第2位。目前我国肝癌患者的5年总体生存率仅为12.1%0原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCO（占80%）、肝内胆管癌（intahepaticCholangiocarcinoma,ICO（占15%）和混合型肝细胞癌胆管癌（CombinedhepatocellularCholangiocarcinoma

2、,cHCC-CCA）以及其他罕见类型。目前临床上治疗肝癌的方法包括肝切除术、肝移植术、介入治疗、放射治疗和系统抗肿瘤治疗等多种手段。介入治疗是HCC中应用最广泛的治疗方式之一，包括经动脉介入治疗和经皮穿刺介入治疗。其中经动脉介入治疗随着介入技术的进步和新兴药物的使用，在HCC的治疗上取得了快速的发展，已成为中晚期肝癌首选的非手术治疗方法。但目前经动脉介入治疗所用的药物及联合用药各中心差异较大，也无相关的指南与共识。本共识依据国内外最新研究数据和临床实践，结合我国患者的特点制订，旨在探讨HCC经动脉介入治疗相关药物和联合用药的疗效与安全性、使用方法、特殊人群用药、不良反应管理措施以及辅助用药等，

3、供临床实践参考。二、制订方法本共识的制订步骤主要基于以下标准：2011年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的定义；2013年世界卫生组织（WoHdHealthOrganization,WHO）发布的世界卫生组织指南制订手册；2022年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则。本共识的临床问题是基于文献预检索、对肝癌诊疗经验丰富的一线临床医师进行访谈、对参与本共识撰写的专家开展线上调研和现场集体座谈,以及对目前诊疗方法的归纳总结。系统检索PubMed、Medline、EmbaseWebOfSciences中国知网、万方数据库，限定语言为英文或中文。检索字段限定在题目、关键词或摘要中

4、进行，针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。明确和统一文献的纳排标准后，2名制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，共检索到相关文献1124篇，后根据预先设计的资料提取表对纳入的文献进行信息提取，最终选取相关文献218篇，其中重要文献59篇纳入本共识。若存在分歧，则咨询第三方，共同讨论解决。工作组采用WHO指南制订手册推荐的GRADE分级标准来评价各临床问题的证据质量。根据证据质量，基于GRADE分级系统、干预措施的利弊平衡给予相应的强弱推荐，同时结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见形成本共识的推荐意见(表1)o本专家共识已在国际

5、实践指南注册平台进行注册(注册号：PREPARE-2023CN007)。表1证据等级和推荐等级评价项目类SI登怎堡笛证卷.包括IS机对S吃泵统评价、Bi也对陶完.全或无需例A队列研充的系统评价.队列研兖或皎差笛机石黑研究、”结果F充及生态学研充B病施汨甑克的系统评价.我崛薪充C单个病例宴列于充D未经明11讨论”亍生理学.实笠主皿簸一原则的专家重见E文持意见280%强推荐豺相见270%且80%=等演度?5(2)文羚意见260%且70%送推畤(3)三、对HCC介入治疗的总体认识HCC经动脉介入治疗主要可分为经动脉栓塞术(transcatheterarterialembolization,TAE)、

6、经动脉化疗栓塞术(tanscathetearterialchemoembolization,TACE)s经肝动脉灌注化疗术(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIO以及选择性内放射治疗(SeIeCtiVeintenalradiationthe叩y,SIRT),其中TACE是目前无法手术切除的HCC患者最常用的治疗方法。与保守治疗相比，TACE治疗可提高不可切除HCC患者的总体生存率。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BaIxeIonaCIinicLiveCance，BCLO指南B期患者和中国肝癌分期（ChinaIiVecancerstaging,CNLO指南Hb

7、、DIa和部分Inb期患者TACE是一线治疗选择或主要治疗方法。HAIC治疗是经皮穿刺股动脉置管的持续灌注化疗，为不可切除肝癌治疗提供了另一种介入治疗方法。而TAE与TACE区别在于单纯采用栓塞剂进行肿瘤动脉栓塞治疗，而不使用化疗药物，该技术一般不单独使用。SIRT技术是将忆90微球经肝动脉注入肝肿瘤内，利用钮90微球发出的B射线对局部病灶进行照射治疗，它属于近距离放射治疗的一种，临床结果显示其具有较好的治疗效果，具有良好的前景。近年来，随着化疗药物的进展，尤其靶向药物、免疫检查点抑制剂在HCC治疗中的应用，介入治疗和系统性药物联合在临床实践中得到了较大的发展，已有较多的临床研究结果证实了联合

8、治疗提高了HCC患者的缓解率和生存率，并在逐渐改变HCC传统的治疗模式。（一）TAETAE仅使用明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、金属弹簧圈等栓塞物栓塞肝肿瘤的供血动脉。进行TAE时，应将导管超选择性插入肿瘤供血肝动脉，以避免栓塞物返流至邻近血管引起正常肝组织损伤和肝外组织的损伤。TAE可用于肝肿瘤破裂出血的急诊止血治疗。而对HCC的常规治疗中，TAE通常不单独使用，而是与动脉内化疗联合应用。（二）HAICHAIC采用Seldinger方法经皮穿刺，经股动脉（或模动脉）途径将导管置入肿瘤供血动脉持续灌注化疗药物。如果有多支动脉供血，可先将非主要供血动脉进行栓塞处理，再将导管置于肿瘤主要供血动脉；或者分次

9、灌注不同的供血动脉。以奥沙利笆为基础的FoLFoX4方案是目前国内主流的HAlC化疗方案（Folfox-HAIC）o也可采用慈环类和笆类等，需根据化疗药物的药代动力学特点和患者的情况选择方案和设计灌注药物的浓度和时间。FOLFOX4方案具体方案包括奥沙利笆85130mgm2动脉灌注23h,亚叶酸钙400mgm2或左亚叶酸钙200mg/m2动脉灌注12h,5-氟尿嚓碇（5-Fluorouracilz5-FU）400mgr2动脉团注后再以2400mgm2持续动脉灌注23h或46h,每3周重复1次，治疗间隔不宜超过4周。每次均应重新行动脉造影检查及选择性插管等操作，如果肿瘤血供情况变化，应重新置管于

10、肿瘤的主要供血血管中。Li等【2】的随机In期临床试验表明，与TACE组相比,Folfox-HAIC组可显著改善不可切除大肝癌患者的总生存期（overallsurvival,OS）（中位OS:23.1个月比16.1个月），且严重不良事件发生率低于TACE组（19%比30%）含意环类的HAIC化疗方案也具有较好的疗效。Hsiao等【3的研究表明，与仅接受肝切除术相比，术后接受HAIC方案（5-FU、顺钳联合表柔比星）治疗的多发性肿瘤伴血管浸润HCC患者OS更佳（69.7个月比54.6个月）。HAIC的适应证主要为：肝功能分级为Child-PughA级或B级且美国东部肿瘤协作组体能评分标准（ECO

11、G）评分为02分的下列肿瘤情况：（1）中国肝癌分期（CNLC）系统Ilb期、ma期和mb期患者，肿瘤负荷过重，介入栓塞存在高风险者，或者多次TACE治疗产生抵抗者。（2）对部分肿瘤最大径7cm,初始不适合外科手术切除为实现手术转化的肝癌患者，一般建议连续完成4次或以上的HAlC治疗。（3）肝癌切除术后部分高危复发患者，可考虑行辅助性HAIC预防复发。HAIC的禁忌证主要有：（1）肝功能严重障碍（Child-PughC级），或明显黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征。（2）凝血功能严重减退，且无法纠正。（3）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗。（4）肿瘤远处广泛转移，估计生存时间3个月

12、。（5）恶病质或多器官功能衰竭。（6）外周血WBC和PLT显著减少：WBC3.0109L（非绝对禁忌证，如脾功能亢进者，与化疗性WBC减少不同），PLT50109L.（7）肾功能障碍：肌醉176.8molL或者肌酊清除率30mlmin推荐意见1:HAIC的化疗方案以FOLFOX4方案为主，也可采用意环类和钳类等，具有较好的疗效和安全性（推荐等级：1；证据等级：A）。（三）TACE与正常肝组织相比，肝癌组织的血供90%以上来自于肝动脉供血。基于此，TACE经肝动脉插管注入抗肿瘤药物并同时栓塞肿瘤血管，使肿瘤组织既受细胞毒性药物攻击又缺血缺氧，从而诱导肿瘤细胞坏死。如经过2次（充分寻找肿瘤侧支供血

13、动脉）的TACE治疗后，肿瘤靶病灶仍继续进展，则不建议继续原方案的TACE治疗，推荐联合消融、放疗等局部治疗或全身系统治疗，如分子靶向、免疫治疗。根据栓塞剂不同JACE分为传统TACE（conventionalTACEfcTACE）和药物洗脱微球TACE,又称载药微球TACE（drugelutingbeads-TACEzDEB-TACE）cTACE:即采用以碘油化疗药物乳剂为主，辅以颗粒型栓塞剂栓塞的治疗方案。颗粒类栓塞剂包括：明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等。而DEB-TACE即以预先加载化疗药物的药物洗脱微球栓塞的治疗方案。目前，对于原发性肝癌加载的化疗药物推荐慈环类化疗药物，如表柔

14、比星、伊达比星和多柔比星等，对于结直肠癌肝转移加载药物推荐伊立替康等。关于DEB-TACE与cTACE比较是否更具有优势存在不同的研究结果。2010年PRECISIONV研究首次报道了DEB-TACE与cTACE在不可切除HCC患者中的比较结果。DEB-TACE组的疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）与CTACE组相比差异无统计学意义（63.4%比51.9%）t4此研究的事后分析（postHOCanalysis）显示,在较晚期HCC（Child-PughB、ECOG1、双叶或复发性疾病）患者中，DEB-TACE组的客观缓解率（objectiveresponserate,O

15、RR）和DCR显著增加。DCBead载药微球降低了严重肝毒性和多柔比星相关副作用的发生率。随后的另一项多中心RCT研究也显示，多柔比星DEB-TACE与多柔比星cTACE的1年和2年生存率差异无统计学意义（多柔比星DEB-TACE分别为86.2%和56.8%,多柔比星cTACE分别为83.5%和55.4%）,但DEB-TACE的优势是术后腹痛发生率较低（24.7%比71.6%）。一项Meta分析（包括4项RCT和8项回顾性研究的1449例患者）证实，相较于cTACE,DEB-TACE在肿瘤缓解率和OS方面具有非劣效性。但最近的一项多中心RCT显示，与DEB-TACE相比，cTACE的肿瘤缓解率

16、更高（3个月时的完全缓解率：cTACE组为75.2%,DEB-TACE组为27.6%）（需要说明的是，该研究中cTACE组和DEB-TACE组分别有74.3%和73.5%的患者肿瘤负荷较小，直径30mm）。推荐意见2:TACE技术主要分为cTACE和DEB-TACE,目前没有确切的临床证据显示两者在生存时间上存在显著差异，可以根据临床具体情况进行选择（推荐等级：1；证据等级：A）。四、经动脉介入治疗的常用化疗药物HCC经动脉介入治疗的常用化疗药物主要包括抗肿瘤抗生素类、伯类化合物、抗肿瘤代谢药物、抗肿瘤植物碱类药和中成药类药物等。需根据患者的肿瘤负荷、体表面积、体能状况、既往用药情况以及是否联

17、合用药等选择化疗方案和具体剂量。（一）抗肿瘤抗生素类药物常用的抗肿瘤抗生素类药物包括慈环类药物和丝裂霉素、平阳霉素等。其中意环类药物包括多柔比星、表柔比星、伊达比星和毗柔比星等。在HCC介入治疗中，该类药物常常作为基础性药物，单独或与其他化疗药物联合或与分子靶向药物、免疫药物联合应用。1 .多柔比星：多柔比星的累积剂量为550mgm2,常见严重不良反应为心脏毒性和骨髓抑制，其他不良反应包括疲劳、脱发、恶心呕吐和口腔溃疡等。在CTACE中常用的剂量为30-50mgo在DEB-TACE中，2012年载多柔比星栓塞微球（DEBDOX）经导管治疗肝癌的技术建议推荐多柔比星的加载剂量为每瓶栓塞微球（2m

18、l）加载50-75mg（负荷剂量25.0-37.5mg/ml）oSandow等17的研究表明，多柔比星DEB-TACE在87%的低级别肿瘤（0级、1级或2级）患者中表现出比高级别肿瘤更好的长期治疗应答率（与高级别肿瘤组相比，完全缓解率，49%比0;部分缓解率，38%比33%）；而局部疾病进展率低（13%比67%）oSong等18的研究显示多柔比星DEB-TACE组治疗HCC的总缓解率显著高于多柔比星cTACE组，至肿瘤进展时间（timetoprogression,TTP）也显著优于多柔比星cTACE组（117个月比7.6个月）o2 .表柔比星：表柔比星是多柔比星的异构体。表柔比星对骨髓的抑制和

19、心脏毒性低于多柔比星，表柔比星在CTACE中的单次剂量范围为5-120mg,最大累积剂量是多柔比星的2倍(9001000mg/m),在肿瘤化疗中允许使用更多的治疗周期和/或更高剂量。其他常见不良反应为恶心、呕吐、脱发、口腔炎、腹泻等。在cTACE中常用的剂量范围为30-50mg,DEB-TACE中的常用剂量范围为50100mgoNicolini等【9的研究表明，表柔比星DEB-TACE治疗HCC可使77%的患者肿瘤病灶实现完全坏死。Fukushima等【1的研究表明，表柔比星DEB-TACE与表柔比星cTACE相比可提高Child-Pugh评分为5分患者的生存期(55个月比29个月)，并可保护

20、肝功能。Yang等【11的研究表明，表柔比星联合雷替曲塞经DEB-TACE治疗较cTACE更能改善中晚期HCC患者的短期临床转归。3 .毗柔比星：叱柔比星是多柔比星的四氢叱喃衍生物。与多柔比星相比，毗柔比星进入细胞的效率更高，心脏毒性更低。叱柔比星在cTACE中的常用单次剂量为50mg,在DEB-TACE中的剂量范围为20-60mgoBai等112的研究表明，口比柔比星DEB-TACE治疗不可切除HCC具有良好的肿瘤缓解率和生存时间，特别对于单个大肿瘤的患者，1个月ORR为70.9%肿瘤局部缓解率为89.0%。中位无进展生存期(progressionfreesurvivalzPFS)和OS分别

21、为6.1个月和11.0个月。4 .伊达比星：伊达比星是新一代意环类药物，伊达比星的最大累积剂量为290mgm2主要不良反应为心脏毒性、骨髓抑制和消化道反应。其心脏毒性低于多柔比星、表柔比星和柔红霉素。TACE中应用伊达比星可提高疾病缓解率，延长疾病进展时间和生存期，且安全性良好。在CTACE中，伊达比星的单次剂量范围为10-20mg,在DEB-TACE中常用加载剂量为10mgoBoulin等的基础研究比较了意环类和铀类等11种抗癌药物对于三种人HCC细胞系的抗肿瘤活性后发现，伊达比星对于肝肿瘤细胞毒性指数更高。基于此研究，欧洲肝脏研究学会（EASL）肝细胞癌的管理临床实践指南指出伊达比星可能是

22、最有效的药物113。伊达比星原型药与代谢物伊达比星醇都具有抗肿瘤活性，伊达比星醇的终末半衰期约72h,可长时间发挥抗肿瘤作用。伊达比星在碘油中稳定性和蓄积量高于多柔比星，在体内可持续释放。1.u等Ia的研究显示加载伊达比星微球表现出良好的稳定性、载药效率和药物缓释性能。deBaere等【乃）的研究结果显示，伊达比星DEB-TACE治疗不可切除HCC的ORR高达95.2%,高于多柔比星组76.4%Tavernier等116）的研究表明，与表柔比星相比，伊达比星TACE治疗肝癌患者的至疾病进展时间（timetotreatmentfailurefTTF）（13.1个月比7.9个月）、中位OS（21.

23、1个月比18.4个月）有延长趋势。3级以上不良反应发生率伊达比星显著低于表柔比星（32%比56%）推荐意见3表柔比星等慈环类药物单独或联合其他药物经TACE治疗HCC均具有较好的疗效。建议优先选用表柔比星和伊达比星，伊达比星作为TACE治疗的选择用药，肿瘤缓解率高，心脏毒性更低（推荐等级：1；证据等级：A）。5 .丝裂霉素：丝裂霉素是一种细胞毒抗生素，常见不良反应包括骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、皮疹、发热和乏力。丝裂霉素联合其他抗癌药物在治疗期间常引起轻中度血清酶升高，能够引起肝窦阻塞综合征。TACE中常用的剂量范围为410mg。Yamada等【曾的研究表明，单药丝裂霉素TACE治疗H

24、CC的长期疗效较好。1、3和5年OS分别为72.1%、47.8%和39.3%,中位OS为15个月QRR为76%在联合用药方面，Gruber-Rouh等【”】的研究表明，与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗的PFS更长（12个月比4个月），局部控制率更高。推荐意见4:单药丝裂霉素TACE治疗HCC具有一定临床疗效，推荐与其他药物（如伊立替康、慈环类、钳类和5-FU等）联合应用（推荐等级：1；证据等级：B）o（二）钳类药物粕类药物属于细胞周期非特异性药物，可与肿瘤细胞的DNA双链共价交联，形成笆-DNA加合物，阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用。笆类药

25、物常见的不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、消化道反应、肝肾毒性、神经毒性和过敏反应等。HCC介入治疗中常用的笆类药物包括顺笆、卡笆、奈达粕、洛笆和奥沙利笆等。1 .顺钳：顺笆属于第1代笆类药物，常见不良反应包括肾毒性、消化道反应、耳毒性和神经毒性。当患者肾功能不全或水化不充分时应避免使用顺笆。在TACE中，顺笆的常用剂量范围为60-80mgoUyama等19的研究表明，顺粕TACE治疗晚期HCC具有一定临床疗效，完全缓解率和部分缓解率分别为41.7%和4.1%oSahara等【2。】的研究表明，顺笆TACE组与表柔比星TACE组相比，治疗HCC的肿瘤坏死率(72.6%比66.7%)和总

26、缓解率差异均无统计学意义(50.0%比37.5%)。而Kasai等121的研究表明，顺笆TACE组治疗HCC的早期ORR(54%比24%)、PFS率和OS均显著优于多柔比星TACE组，但顺粕TACE组恶心或呕吐的发生率高于多柔比星TACE组。2 .卡钳:卡笆属于第2代笆类药物。主要不良反应是血液学毒性，其消化道毒性、肾毒性和神经毒性均明显轻于顺笆。在TACE中，卡笆的常用剂量范围为300-500mgo一项动物研究表明，与卡笆动脉灌注化疗相比，卡粕TACE能有效提高并保持局部组织内的笆浓度，降低血浆中笆浓度，从而提高局部化疗效果，并降低全身毒副作用。Yamashita等122的研究使用卡粕TAC

27、E治疗不可切除HCC患者，60.0%的患者肿瘤缩小率50%,60.9%的患者甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)水平降低75%.1、2、3和4年生存率分别为82.9、68.1、45.1和37.6%,中位生存期为2.3年。3 .奈达粕:奈达钳属于第2代粕类药物。血液学毒性是奈达粕最常见的不良反应，尤其是血小板减少，其骨髓抑制发生率约为69%,程度重于顺粕。奈达笆的肾毒性、神经毒性和胃肠道不良反应均轻于顺粕。在TACE中，奈达笆的常用剂量范围为50-100mgo林恺等123的研究对比奈达笆联合表柔比星TACE与顺笆联合表柔比星TACE治疗中晚期HCC患者的近期疗效和安全性。研究表明

28、,两组近期DCR分别为66.67%与59.57%,差异无统计学意义。联合奈达柏组与联合顺粕组相比，mv级恶心、呕吐发生率更低，粒细胞减少发生率更高。4 .洛钳:洛笆是我国拥有自主知识产权的第3代笆类药物，最常见不良反应是骨髓抑制。无明显的肝肾毒性、周围神经毒性和耳毒性，在临床应用时通常不需要水化。洛粕具有明确的肝细胞活性，易与碘油等药物乳化形成油包水微粒而在病灶中充分沉积，且PH值接近人体正常生理值，经动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛。在TACE中，洛粕的常用剂量范围为40-60mgoWang等24的研究表明，洛笆TACE组肝癌患者的总有效率优于毗柔比星TACE组（28.8%比14.9%）o

29、ZhOU等125对肝癌原位肝移植术后复发的HCC患者进行随机对照研究，证实洛笆TACE组有较高的有效率和较长的生存期。石明等6的研究表明，洛笆、表柔比星、丝裂霉素联合用药TACE组治疗HCC的中位生存期显著优于表柔比星单药TACE组（15.9个月比5个月）。5 .奥沙利柏:奥沙利柏是第3代饴类抗肿瘤药物，与前两代粕类药物相比，具有高效、低毒和不易耐药的特点。奥沙利笆对卡笆、顺笆耐药的肿瘤也具有抗癌活性。主要不良反应为急性或慢性神经毒性，急性神经毒性发生率为85%95%,常表现为一过性感觉异常，一般症状较轻。其血液毒性，消化道症状和肾毒性较轻。含奥沙利粕的FoLFOX4系统性化疗方案治疗晚期HC

30、C患者，整体缓解率和生存期优于传统化疗药物多柔比星，且安全性较好。奥沙利笆在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。在TACE中，奥沙利笆的常用剂量范围为100200mgoPoggi等【27的研究表明，奥沙利笆TACE组患者中,肿瘤内的平均奥沙利笆浓度是肿瘤外浓度的20倍。Chang等128的研究表明，与单纯奥沙利笆TACE组相比，奥沙利笆联合表柔比星TACE组治疗HCC可明显提高患者1年生存率（83%比61%）,降低血清AFP.癌胚抗原（Carcinoembryonicantigen,CEA）水平,且不加重毒副作用。推荐意见5:在TACE中，柏类单药或联合其他抗肿瘤

31、药物治疗HCC均具有较好的疗效和安全性。建议优先选用奥沙利笆，对于存在肾功能不良或存在神经损害的患者，推荐使用卡钳或洛粕。含奥沙利钳的FOLFOX4方案是治疗晚期HCC患者首选的系统治疗方案，在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌（推荐等级：1；证据等级：A）。（三）抗肿瘤代谢药物介入治疗中常用抗肿瘤代谢药物为5-FU和雷替曲塞。多项研究证明，抗代谢药物联合笆类和慈环类药物的TACE方案是治疗不可切除肝癌患者的有效方案且安全性良好。1 .5-FU:5-FU是一种喀碇类抗代谢药物,可抑制胸甘酸合成酶。常见不良反应包括腹泻、黏膜炎、骨髓抑制、血栓性静脉炎、胃肠道毒性和皮

32、肤毒性。与5-FU相关的广泛心脏毒性发生率较低，但通常严重，包括室性心律失常，伴显著左心室收缩功能障碍、动脉血管痉挛和直接内皮细胞毒性的心肌病，可导致心肌梗死、心力衰竭和心源性休克。5-FU的心脏毒性是化疗诱导心脏毒性的第二大常见原因，仅次于慈环类药物心脏毒性。在TACE中，5-FU常与其他化疗药物联合应用,其剂量通常为1OOOmg,推荐持续灌注。在HAlC治疗中，5-FU可400mg/m?动脉团注后再以2400mgm2持续动脉灌注23h或46h2 .雷替曲塞：雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，与5-FU相比，雷替曲塞是特异性胸昔酸合成酶抑制剂。可适用于对基于5-FU和亚叶酸治疗方案不耐受或不适合

33、的患者。对于伴心血管风险因素的转移性结直肠癌，雷替曲塞可能是有效选择。雷替曲塞的常见不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻和转氨酶升高等。在TACE治疗中，雷替曲塞的常用剂量范围为24mgoCUi等29）的研究表明，与5-FU、奥沙利笆、表柔比星联合的TACE治疗方案相比，接受雷替曲塞、奥沙利笆和表柔比星联合方案的TACE治疗，HCC患者PFS更高（3.6个月比2.6个月），但中位OS（7.4个月比5.8个月）和DCR（40%比30.4%）差异无统计学意义。Zhao等【3。】的研究表明，与奥沙利笆联合5-FTACE组和奥沙利粕联合多柔比星TACE组相比，奥沙利笆联合雷替曲塞TACE

34、组的DCRsORR更高。推荐意见6:在TACE治疗中，抗代谢类药物常与其他多种抗癌药物联合，疗效和安全性良好。与包含5-FU的TACE方案相比，基于雷替曲塞的TACE方案治疗HCC的PFS更高。同时，雷替曲塞可适用于对含5-FU治疗方案不耐受或不适合的患者（推荐等级：1；证据等级：B）。（四）抗肿瘤植物碱类药喜树生物碱是一种抗肿瘤植物碱类药，具有良好的广谱抗增殖活性，但由于低溶解度、不稳定性、获得性肿瘤细胞耐药性和显著毒性，其使用受到限制。因此，开发了许多改善其药效学和药代动力学特征的喜树碱衍生物，包括伊立替康和羟喜树碱。在介入治疗中，伊立替康和羟喜树碱常与其他抗癌药物联合TACE使用。1 .

35、伊立替康：GrUber-R。Uh等【18）的研究表明，与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS更长（12个月比4个月），局部控制率更高。伊立替康治疗期间的不良反应可引起迟发型腹泻、骨髓抑制、脂肪性肝炎和明显的血清酶升高。伊立替康还可引起急性胆碱能综合征，表现为低血压、腹泻、出汗、流泪和疲乏，通常采用阿托品治疗。在TACE中，常用剂量范围为50100mg02 .羟喜树碱：一项Meta分析表明，TACE（羟喜树碱+口比柔比星/表柔比星）联合索拉非尼可作为晚期HCC患者的一线治疗。羟喜树碱常见不良反应包括骨髓抑制、消化道反应和肝功能异常。在TACE中，羟喜树碱

36、的常用剂量范围为20-60mgo推荐意见7伊立替康和羟喜树碱均可作为原发性肝细胞癌TACE的治疗用药，但伊立替康主要用于结直肠癌肝转移，通常联合意环类和细胞毒抗生素类药物使用（推荐等级：1；证据等级：B）。（五）碎剂三氧化二碑，俗称砒霜，是一种无机化合物，化学式为As2O3,被美国FDA及中国批准用于急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）的一线用药。在后续实体瘤的临床研究中，As2O3对晚期肝癌患者表现出了良好的治疗效果。有研究表明，原发性肝癌在TACE术中加入As2O3进行联合治疗,可有效抑制肿瘤的生长。体外试验和临床试验显示，AS23可通过降低

37、线粒体膜电位及调节若干基因的表达，选择性诱导肝癌细胞凋亡。As2O3可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成。同时,相关研究表明，As2O3还具有抑制肝癌干细胞（CSCs）的作用，从而抑制肝癌的发生、进展、转移和复发131AS23常见不良反应包括恶心、腹泻和头痛等。在TACE中，As26的常用剂量范围为20-60mgo一项包含14项临床试验（1076例肝癌患者）的Meta分析表明，与对照组相比，含As2O3的TACE组在HCC治疗中具有更好的ORR和1年生存率32o卞晓山等33的研究表明，含As2O3的TACE组治疗后患者的1年OS为82.93%,显著高于常规TACE的60.98%H

38、U等【31研究了局部治疗联合AS23治疗肝癌的疗效，方案为4个疗程的AS23治疗，每个疗程为21d,静点As2O310mgd,每个疗程间隔2周，4个疗程中接受2次局部治疗（包括TACE.TACE+微波消融、粒子植入等），结果显示患者的ORR及临床获益率（clinicalbenefitrate,CBR）显著高于单纯局部治疗组，有效延长了存活时间和预防肝外转移。因此，研究者认为局部治疗（包括TACExTACE+微波消融、粒子植入等）联合As2O3是治疗肝癌患者一种有效的方案。推荐意见8:三氧化二碑可以作为TACE术中或联合用药，常与其他化疗药物联合应用，具有较好的疗效（推荐等级：1；证据等级：B）

39、。（六）TACE术中的化疗药物联合方案与单纯奥沙利笆TACE组相比，奥沙利笆联合表柔比星TACE组治疗HCC可明显提高患者1年生存率，降低血清AFPsCEA水平，且不加重毒副作用128）。与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS显著更长，局部控制率显著更高【18】。洛笆、表柔比星、丝裂霉素联合用药TACE组治疗HCC的中位生存期显著优于表柔比星单药TACE组26。在TACE过程中，目前常用的为2药或者3药联合方案，其疗效优于单药方案。当患者存在肝功能、肾功能不良、血三系指标偏低等情况，可考虑单药方案。推荐意见9:TACE术中推荐联合化疗方案，2药方案建议

40、采用意环类联合的类药物。3药方案建议采用慈环类、粕类和抗肿瘤代谢药物（推荐等级：1；证据等级：B）o五、经动脉介入治疗的常用中药白芨具有止血、抑菌、抗肿瘤等作用，是目前应用于HCC患者TACE治疗的常用中药，具有较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，常与其他化疗药物联合应用。应用时将白芨粉与碘油混合制成栓塞剂。白芨粉粒常用剂量范围为500800mg祁波等的研究表明，采用白芨粉栓塞化疗治疗中晚期HCc患者显示了一定作用，疗效优于常规TACE组。推荐意见10：白芨具有一定的抗癌效果，可联合其他化疗药物作为TACE术中用药，安全性较好，疗效有待进一步研究（推荐等级：3；证据等级：B）o六、介入联合系统治疗

41、药物介入治疗与系统药物的联合应用已有许多临床研究，并显示了较好的治疗效果。目前常用的系统治疗药物主要是指靶向药物和免疫药物（免疫检查点抑制剂）。靶向药物如抗血管生成药通过作用于VEGFR-1/2/3靶点阻断血管生成,同时靶向多种促进肿瘤生长的激酶，发挥双重抗肿瘤效应。一项基于FOLFoX4方案的HAIC联合靶向药物的临床研究显示：HAIC联合索拉非尼治疗伴门静脉侵犯的HeC在OS（13.37个月比7.13个月）、PFS（7.03个月比2.60个月）、ORR（40.8%比2.5%）以及手术转化率（12.8%比0.8%）方面均明显优于单纯靶向药物治疗35。免疫治疗通过恢复自身免疫系统对肿瘤细胞的识

42、别，刺激肿瘤的免疫应答使其凋亡，其中以程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1,PD-I）为代表的免疫检查点抑制剂应用整体疗效较为满意，对PD-I/程序性死亡蛋白配体（programmedcelldeathproteinligand1,PDL1）通路的阻断效果强烈、持久且稳定，能明显促进效应T细胞在肿瘤组织中的聚集和浸润，诱发强力的抗肿瘤免疫应答。Mei等36的研究结果显示，在HAIC的基础上联合免疫治疗（PDT和PD-Ll治疗）可以进一步提高HAIC效果：中位OS从14.6个月提高至18.0个月；中位PFS从5.6个月提高至10.0个月；DCR从66%提高

43、至83%。对于介入联合靶向和免疫治疗的三联方案，Xiang等37回顾性分析了103例患者，对照了TACE联合PD-I抗体的二联方案（47例）和TACE联合PDT抗体和仑伐替尼的三联方案（56例），结果显示无论是PFS还是OS三联方案均优于二联方案，且安全性较好。He等138研究结果显示，采取HAlC+仑伐替尼+PD-I抑制剂的三联方案治疗组较标准的单纯靶向药物仑伐替尼组获得了更长的PFS（ILl个月比5.1个月）和OS（未达到比11个月）以及更高的DCR（90.1%比72.1%）和ORR（REClSTLl标准：59.2%比9.3%；mRECIST标准：67.6%比16.3%）。此外，三联方案治

44、疗组中有14.1%患者达到mRECIST标准的完全缓解。（一）靶向药物索拉非尼是首个治疗晚期肝癌的靶向药物，近年来多种新药如多纳非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、味瞳替尼和安罗替尼等陆续获批上市。联合介入治疗时，靶向药物的应用时机目前没有统一意见，可在TACE术前或术后使用。术前使用靶向药物患者须在介入治疗前1-2天停用靶向药物。术后联合使用靶向药物或恢复使用患者须在肝功能允许的情况下，同时介入治疗不良反应明显好转或消除后才应用，以维护器官功能I39,40,41,42；当出现靶向药物相关不良反应时，可减量直至停药。推荐意见11：在靶向药物联合TACE治疗中，靶向药物可在TACE术

45、前或术后使用。术前使用靶向药物患者须在介入治疗前12天停用靶向药物。术后联合使用靶向药物或恢复使用患者须在肝功能允许的情况下，同时介入治疗不良反应明显好转或消除后才应用，以维护器官功能（推荐等级：1；证据等级：A）。1 .索拉非尼：索拉非尼是一种多靶点的小分子靶向药物，可作用于包括VEGFRl-3、血小板源生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR）xFMS样酪氨酸激酶3配体FelineMcDonoughSarcoma（fms）liketyrosinekinase,Flt-3、干细胞生长因子受体或C-Kit和快速加速纤维肉瘤（Raf）丝氨

46、酸/苏氨酸激酶（致癌B-RafV600E、野生型B-Raf和RaM）等多个靶点。索拉非尼通过抑制或阻断肿瘤细胞增殖、血管生成和促进肿瘤细胞凋亡发挥作用。近10年来，索拉非尼一直处于晚期HCC的一线治疗地位。常见不良反应为疲劳、腹泻、体重减轻、手足综合征、口腔炎和高血压等。TAcnCS试验表明，TACE联合索拉非尼对比单独TACE可显著改善HCC患者的PFS（25.2个月比13.5个月）139】。另一项研究表明，对于中负荷和白蛋白-胆红素低评分（-2.8分）的HCC患者，TACE联合索拉非尼可显著改善患者的OS和TTP43。Yao等144的研究表明，对于肝切除术后弥漫性复发患者zTACE联合索拉

47、非尼与单独TACE相比不良反应发生率差异无统计学意义（40.05）。联合TACE时，索拉非尼的口服剂量通常为400mg每日2次。若发生索拉非尼相关不良反应则降低剂量至400mg每日1次，或中断治疗，直至不良反应减轻或消除。2 .仑伐替尼：仑伐替尼是一种多靶点抑制剂，可抑制VEGFR1-3.成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptorzFGFR）1-4、PDGFR,以及原癌基因RET和KITo仑伐替尼适用于一线系统性治疗不可切除的Child-PughA级或较好的B级（7分免期肝癌患者。REFLECT研究显示，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗晚期HCC的中位PF

48、S（7.4个月比3.7个月）和ORR（24.1%比9.2%）更优45,安全性相似。仑伐替尼的常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳和手足综合征等。一项RCT研究表明对于伴门静脉癌栓且肿瘤负荷大的晚期HeC患者，仑伐替尼联合TACE与索拉非尼联合TACE相比,中位TTR4.7个月比3.1个月）和ORR（53.1%比25.0%）均显著更优，且耐受性良好146。Fan等【47）的研究表明，对于晚期HCC患者，与单独使用仑伐替尼相比,仑伐替尼联合伊达比星DEB-TACE可显著提高患者的ORR(57.7%比25.6%)、中位OS(I5.7个月比11.3个月)和TTP(8.0个月比5.0个月)。仑伐替尼口服剂量为8mg/d(60kg)或12mg/d(60kg)o若发生仑伐替尼相关不良反应则降低剂量(至8mg/d、4mg/d或4mg隔日1次)，或中断治疗，直至不良反应减轻或消除。3 .多纳非尼：多纳非尼是小分子多靶点抑制剂，靶点主要包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶,可作为肝癌系统性治疗的一线药物。与索拉非尼相比，多纳非尼能够延长晚期HCC患者的中位OS,死亡风险下降