逆合成分析与合成路线设计.ppt

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1、第六章 逆合成分析法与合成路线设计,前 言,20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理概念。逆合成分析法由合成目标逆推到合成用起始原料的方法。该方法对现代合成化学有重要贡献，是复杂有机化合物合成的独特有效的途径。,6.1 逆合成分析法,逆合成分析法概念,传统有机合成过程：,逆合成分析法：,一级前体A B C二级前体DEFGMN,合成子,Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子(或用反向操作使其降解)的结构单元。,在上述结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HC

2、OOCH3，(e)可以修饰为CH2=CH2+COOCH3。,有效合成子的产生必须以合成的有理结构和反应为依据。亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳、碳-杂原子及环状结构，从而建立起分子骨架。,将上述反应的亲电体和亲核体提出来，反应简化为：,反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元，也是相应右边物质的合成子。带负电的称为给予合成子（donor synthon,d合成子）；带正电的称为接受合成子（acceptor synthon,a合成子）。,与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称为等价试剂。例如：,依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。,如果官能团本身的碳原子C1具有

3、活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子;还有自由基合成子（r合成子）、电中性的非自由基合成子（e合成子）。,Function Group,逆合成转换,逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。,上式中的双箭头表示逆

4、合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同.,逆合成子(retron),(1)逆合成子(retron),常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。,(2)切断(dis),逆合成常用术语及简写：,连接Con(connection);切断dis(disconnection);重排rearr(rearrangement);官能团互变FG

5、I(function group interconversion);官能团引入FGA(function group addition);官能团除去FGR(function group removal),逆合成切断,逆合成连接与重排,逆合成转换,例1：2-丁醇的两种切断,第一种切断得到的原料来源方便，为较优路线。,例2：叔醇的切断,disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：,逆合成分析法的一般策略-在不同部位将分子切断,6.1.2 逆合成分析法,分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合理的合成路线。,dis b中的合成等

6、价试剂：苯环被活化；酰氯比烷基卤活泼。因而是优先选择的路线，,dis a中的合成等价试剂硝基苯钝化苯环，不反应；dis b中的合成等价试剂苯环被活化。因而dis b是优先切断选择。,在醇钠存在下，烷基卤会发生消除反应，消除倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择dis b.,逆合成分析法的一般策略-在逆合成转变中将分子切断,有些目标分子往往不是由合成子构成，合成子构成只是其前体，此时需要将目标分子转变到前体，对前体进行切断，再选择合成路线。,例如：,逆合成分析法的一般策略-加入基团帮助切断,惰性目标分子中引入羟基。,目标分子中引入羰基活化,目标分子中引入羟基帮助切断,目标分子中引入酯基帮助切断，

7、利用Michael加成反应合成。,目标分子中引入叁键帮助切断，利用亲核加成反应合成。,逆合成分析法的一般策略-在杂原子两侧切断,碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，可指导分子框架的建立及官能团的引入。,顺式丁烯二醇,合成路线有两种：,此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。,方法一：,方法二：,目标物1-（2，6）-二甲苯氧基异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常药。,甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此在甲基阶段要引入对位氯原子。,【例15】对 分析,逆合成分析法的一般策略-围绕官能团处切断,合成路线:,合成路线:,逆合成分析法的一般策略-变不对称分子为对

8、称分子,某些表面看起来不对称的目标分子，实际上是潜在的对称分子。,合成路线：,逆合成分析法的一般策略-利用分子的对称性进行切断,利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。,颠茄酮,先引入羰基，再对称进行反Mannich切断，高度简化目标分子，反推出三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮。,几种重要类型目标化合物的简化,（1)-羟基羰基化合物和,-不饱和化合物的切断,-羟基羰基化合物可通过羟醛缩合反应制备，注意其形成前后分子结构的变化可找出切断途径。,例如：,【例17】,合成路线：,合成路线：,合成路线：,合成路线：,羟醛缩合反应二羰基化合物的反应（丙二酸）环化和脱羧反应,（2）1,3-二羰基化合物的切

9、断,1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森(Claisen)缩合反应。分子内酯缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化。,不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。,合成路线：,a,b,切断,合成,(3)1,5-二羰基化合物的切断,Michael缩合反应是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在,不饱和羰基化合物上的共轭加成反应。可用通式表示如下:,例如：,【例27】5，5-二甲基-1，3-环己二酮的合成,切断,合成,【例28】合成（10-甲基-1,9,3,4-六氢-2-萘酮）,切断：,合成路线：,【例29】合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯,切断分析：

10、,合成路线：,（4）1,4或1,6-二官能团化合物的切断,合成路线：,合成1,4-二官能团化合物（常见形式如下）一般采用-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的亲核取代反应，据此可以对1,4-二官能团化合物进行逆合成分析。,烯胺,烯胺与活泼-羰基卤化物的反应也可应用于,-不饱和酮的合成。,例如：,饱和环状内酯类化合物可以转换为1，4-二官能团化合物，在其中引入三键进行拆分：,-羟基丁酸环合成内酯,-羟基羰基化合物可以进行如下拆分：,合成路线：,取代5-烯-2-酮是1，4-二官能团化合物，拆分及合成路线如下：,合成路线（用缩酮保护酮羰基，增加Wittig试剂的选择性）：,环己烯衍生物可被氧化成1，6-二

11、羰基化合物，而通过D-A反应可以得到环己烯衍生物：,例如：的合成分析,（5）环加成反应及其切断,D-A反应在六元环的合成中具有重要价值。当亲双烯体双键带有吸电子基时，反应条件温和，且选择性好。,拆分：,方法b虽然路线简捷，但亲双烯体双键吸电子能力较弱，反应条件苛刻。方法a易于执行。,拆分：,合成：,6.2 合成路线设计,对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成路线设计。,例如，目标分子3-甲基丁醛有多种形式的逆合成分析：,6.2.1 合成路线设计实例,【例34】试对镇痛药杜冷丁作切断分析，并设计合成路线。,【例35】试对下面多烯化合

12、物作切断分析，并设计合成路线.,从目标分子三个双键的中间双键切断，分子大小接近。,【例36】试对下面稠环化合物作切断分析,并设计合成路线.,【例37】试对下面桥环化合物作切断分析，并设计合成路线.,【例38】试对Z-茉莉酮作切断分析，并设计不同的合成路线.,切断一,合成一,切断二,合成二,切断三,合成三,【例39】试对非甾体雌激素己烯酚作切断分析，并设计不同合成路线.,切断一,合成一,切断二,合成二,6.2.3 合成路线的评价,1总体考查,应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好的要求，在该前提下，尽可能采用收敛式合成路线。,2原料价廉易得,3反应的选择性,4反应条件温和或易于控制,5整个过程的安全性,高收率，短路径，连续反应与一锅合成。,