赫赛汀vs拉帕替尼.ppt

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1、P-HER-2014.01-040 Valid Until 2016.01仅供内部培训使用,声 明,本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):C;021-28922999选择7。,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存相关临床研究显示赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC疗效明显优于拉帕替尼、安全性良好赫赛汀辅助治疗HER2

2、阳性EBC疗效确切安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌HER2和 HER1作用靶点比较赫赛汀和拉帕替尼作用机制赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存相关临床研究显示赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验,HER2是乳腺癌特异性治疗的理想靶点1,HER2是乳腺癌特异性治疗的理想靶

3、点1,1.Tagliabue E,Balsari A,Campiglio M,Pupa SM.Expert Opin Biol Ther 2010;10:711-24.2.Moasser MM.Oncogene.2007;26:6469-87.3.Lemmon MA.Breast Dis.2003.18:33-43.4.Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.5.Larsen MS,Bjerre K,Lykkesfeldt AE,et al.Breast 2012;21:662-8.6.Piccart M,Lohrisch C,Di LA,Larsimo

4、nt D.Oncology.2001;61 Suppl 2:73-82.7.ODonovan N,Crown J.Anticancer Res 2007;27:1285-94.,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌,NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2,与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌3,Kostyal D,Welt RS,D

5、anko J,et al.Med Oncol.2012.29(3):1486-94.Sachdev JC,Jahanzeb M.Clin Breast Cancer.2012.12(1):19-29.3.Spector NL,Blackwell KL.J Clin Oncol 2009;27:5838-47.,赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制,激活 ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fc受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用,Spector NL,Blackwell KL.J Cli

6、n Oncol 2009;27:5838-47.,抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活,赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制,Spector NL,Blackwell KL.J Clin Oncol 2009;27:5838-47.,阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖 阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形

7、成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长,拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制,拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂作用靶点：HER1、HER2作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖,Vogel C,Chan A,Gril B,et al.Jpn J Clin Oncol 2010;40:999-1013,赫赛汀与拉帕替尼作用机制比较,赫赛汀治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总

8、生存一线治疗HER2阳性MBC获益显著治疗HER2阳性乳腺癌脑转移疗效显著赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验,Smith IE.Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10.,H0648g：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC用至疾病进展，显著延长总生存9 个月，延长45%,赫赛汀+化疗(n=176)化疗(n=173),总生存率(OS)(%),时间（月）,9个月,IHC3+亚组分析(n=349),P0

9、.05,+45%,M77001：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC用至疾病进展，显著延长总生存8.5 个月，延长37%,Marty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74.,MBC：复发转移性乳腺癌；OS：总生存,赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌用至疾病进展，安全性良好,Slamon et al 2001,2006;Marty et al 2005;,赫赛汀在MBC多个大型临床研究中心血管安全性情况,LVEF：左室射血分数；CHF：充血性心力衰竭 a：由于不同的评估标准，数据不具可比性;b：有1例额外的患者在新的蒽环类药物治疗后进展为双

10、心室衰竭并死亡,赫赛汀明显延长HER2阳性脑转移患者总生存,registHER研究：赫赛汀治疗HER2阳性脑转移患者，延长总生存时间3.7倍,无赫赛汀治疗组(n=119),赫赛汀治疗组(n=258),HR=0.25),总生存率（%）,脑转移后的生存时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,Log-rank P值0.001,17.5月,3.7月,+13.8 月,+3.7倍,Brufsky AM,Mayer M,Rugo HS,et al.Clin Cancer Res.2011.17(14):4834-43.,registH

11、ER研究,赫赛汀延缓转移性乳腺癌患者中脑转移灶的发生,Musolino A,et al.Cancer.2011 May1;117(9):1837-46,赫赛汀治疗首次颅外复发的HER2阳性乳腺癌患者，能延缓脑转移的发生，出现脑转移的间隔时间与HER2阴性患者基本相同,赫赛汀治疗明显提高全脑放疗后患者的总生存和至脑转移进展时间,Bartsch R,et al.J Neurooncol.2007 Dec;85(3):311-7,继续赫赛汀治疗组与对照组相比可显著改善全脑放疗后患者的总生存和至脑转移进展时间,P0.001,P=0.001,OS：总生存；TTP：至脑转移进展时间,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗

12、,不含赫赛汀的全身治疗,无全身治疗,赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌研究小结,赫赛汀一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌用至疾病进展，显著延长患者总生存，长期随访安全性良好赫赛汀治疗HER2阳性乳腺癌脑转移，显著延长患者总生存、延缓脑转移发生,DFS：无病生存；OS：总生存,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存相关临床研究显示赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用

13、广泛，拥有丰富的临床使用经验,赫赛汀 vs拉帕替尼一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌头对头研究比较,MBC：复发转移乳腺癌,赫赛汀 vs拉帕替尼一线治疗HER2阳性MBC头对头比较研究,COMPLETE研究：比较紫杉类联合赫赛汀或拉帕替尼一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的随机对照期研究,研究设计：,主要终点：无进展生存次要终点：总生存、安全性,*紫杉醇 80mg/m2,每周1次 或 多西他赛 75mg/m2,每3周1次,紫杉类*为基础化疗,拉帕替尼1250mg/日,拉帕替尼1500mg每日1次,赫赛汀6mg/kg每3周1次,紫杉类*为基础化疗,赫赛汀每周或三周方案,HER2阳性MBC*(n=

14、636),Karen A,et al.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA671),赫赛汀比拉帕替尼延长无进展生存时间52%,次数（月）,对于中心实验室确认的HER2阳性患者，赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC，比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间52%,HR=1.48（95%CI：1.15-1.92),无进展生存率（%）,13.7 月,9.0月,+4.7 月,赫赛汀+紫杉类(TTAX/T n=318),拉帕替尼+紫杉类(LTAX/L n=318),拉帕替尼增加疾病进展风险48%,中心确认的HER2阳性人群分析,+52%,Karen A,et a

15、l.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA671),HR：风险比；CI：置信区间,P=0.003,时间（月）,赫赛汀比拉帕替尼延长无进展生存时间30%,在意向治疗人群(ITT)分析中，赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC，比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间30%,Karen A,et al.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA671),+30%,HR：风险比；CI：置信区间,时间（月）,赫赛汀不良事件明显少于拉帕替尼，安全性良好,腹泻和皮疹严重不良事件（3级）在拉帕替尼治疗组中更频发拉帕替尼组严重不良事件多于赫赛

16、汀组,Karen A,et al.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA671),*各级别中的比例是基于患者发生的每一个不良反应事件LTAX/L：拉帕替尼+紫杉类；TTAX/T：赫赛汀+紫杉类,频率（%）*,腹泻 皮疹 疲劳 呕吐 黏膜炎 恶心 厌食 下肢水肿,感觉神经病变,COMPLETE研究：安全性分析,三级四级,HER2阳性复发转移性乳腺癌一线治疗研究小结,COMPLETE研究显示赫赛汀一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌：比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间赫赛汀不良事件明显少于拉帕替尼，安全性良好,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重

17、作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存相关临床研究显示赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验,赫赛汀 vs拉帕替尼HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗研究比较,赫赛汀显著增加HER2阳性早期乳腺癌治愈机会,1.Perez EA,et al.SABCS 2012.2.Slamon D,et al.2011.3.Goldhirsch A,et al.ESMO 2012,长期随访，赫赛汀 一年

18、辅助治疗有明显DFS、OS获益，显著降低复发风险和死亡风险,DFS：无病生存；OS：总生存,多项研究长期随访证实赫赛汀安全性良好,De Azambuja E,et al.2013 ASCO Abstract 525;Perez EA,et al.SABCS 2012.;Slamon D,et al.2011;.,HERAB-31/N9831联合分析 BCIRG 006,H 1 yearACPHAC DHTCH,4.1NR18.08.6,严重 CHF,%,心源性死亡,%,LVEF 下降,%a,分组,EBC 研究,LVEF：左室射血分数 a：由于不同的评估标准，数据不具可比性,1682202810

19、681056,n,0.81.91.90.4,00.100,赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管安全性情况,随访年数,88.45,赫赛汀治疗一年的心脏事件累计发生率低，安全性良好,ALTTO研究：赫赛汀和拉帕替尼单药/序贯及联合用于HER2阳性EBC辅助治疗的III期临床试验,研究设计：,*所有患者:如适合即给予放疗(任何时间)；激素受体阳性:内分泌治疗至少5年*完成4周期的(新)辅助性以AC为基础的化疗每周紫杉醇同步靶向治疗,HER2阳性EBC*（n=8381）,手术+化疗*,赫赛汀（52周）,拉帕替尼,赫赛汀（52周）,拉帕替尼（52周）,赫赛汀+拉帕替尼（52周）,洗脱（6周）,主要终点

20、：4个治疗组的无疾病生存,设计1:以蒽环类为基础化疗设计2:以AC紫杉类为基础化疗,EBC：早期乳腺癌,拉帕替尼单独治疗HER2阳性早期乳腺癌无病生存较差,2011年8月18日，独立数据监测委员会进行了第一次计划的中期分析：结果显示拉帕替尼单药与赫赛汀单药相比达到了无效边界，即拉帕替尼单药无法达到与曲妥珠单药相比的非劣效假设，表明单独使用拉帕替尼组的无病生存较差考虑到伦理的原因，目前单药拉帕替尼组，已经停止用药，并予以一年赫赛汀治疗,TEACH研究：拉帕替尼辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的随机化、双盲、安慰剂对照的期试验,研究设计：,52周,1：1随机化,安慰剂（n=1576）,拉帕替尼150

21、0mg/天（n=1571）,分层因素:初次诊断至入组时间(4 vs 4 年)淋巴结状态(阳性 vs 阴性)激素受体状态(ER 和/或 PgR阳性 vs ER 和 PgR阴性),J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 596)Author(s):Ian Edward Smith,主要终点：无疾病生存（ITT）次要终点：中枢神经系统（CNS）复发率,HER2阳性EBC；完成手术和化疗包括中-高危淋巴结阴性或阳性EBC或炎性EBC(N=3147),EBC：早期乳腺癌；ITT：意向治疗人群,*p 值基于两边分层的对数轶测试 取自Goss et al.SABCS 2011后重画

22、,33,早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗：与安慰剂相比，拉帕替尼无明显DFS获益,J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 596)Author(s):Ian Edward Smith,HER2阳性EBC辅助治疗：与安慰剂相比，拉帕替尼无明显OS获益、安全性较差,总生存获益（OS）分析：拉帕替尼治疗组较安慰剂未能改善OS(HR=0.99;p=0.966)安全性分析：拉帕替尼组有20%中断治疗3、4级不良反应事件率为22%，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳,J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 596)Author(s):Ian Edward Smit

23、h,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗研究小结,赫赛汀一年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，DFS、OS获益明显，明显提高患者治愈机会，长期随访安全性良好拉帕替尼治疗HER2阳性早期乳腺癌无明显DFS、OS获益、安全性较差,DFS：无病生存；OS：总生存,赫赛汀比拉帕替尼具有更全面的适应症,赫赛汀：适用于HER2过表达的乳腺癌辅助治疗和转移性乳腺癌治疗1拉帕替尼：在中国获准联合卡培他滨治疗HER2过表达且既往接受过包括蒽环类，紫杉类和赫赛汀治疗的晚期或转移性乳腺癌，尚无数据支持可以在该适应症以外的人群使用2,赫赛汀说明书.2.拉帕替尼说明书,EBC：早期乳腺癌；MBC：复发转移性乳腺癌,权威指南推荐

24、赫赛汀是HER2阳性乳腺癌的标准治疗,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.V3.2013.,*一线优选方案：帕妥珠单抗+赫赛汀+紫杉类，帕妥珠单抗在中国尚未上市#EBC患者指HER2阳性、腋窝淋巴结阳性及HER2阳性、淋巴结阴性、肿瘤1 cm的患者EBC：早期乳腺癌；MBC：复发转移性乳腺癌,目 录,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存相关临床研究显示赫赛汀一线治疗HER2阳性MB

25、C疗效明显优于拉帕替尼、安全性良好相关临床研究显示赫赛汀辅助治疗HER2阳性EBC疗效确切安全性良好赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗赫赛汀在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验,赫赛汀在全球应用广泛、拥有丰富的临床使用经验,至今赫赛汀已在全球超过150个国家获准应用，已被50多个国家纳入医保范畴中国30,000多HER2 阳性乳腺癌患者从赫赛汀治疗中获益 全球1500,000多HER2 阳性乳腺癌患者从赫赛汀治疗中获益,小 结,相比拉帕替尼双靶点单通路作用机制，赫赛汀特异性作用与HER2，通过多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌赫赛汀一线治疗、继续治疗HER2阳性MBC疗效突出、安全性良好；治疗HER2阳性乳腺癌脑转移，疗效显著相关临床研究显示赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC疗效明显优于拉帕替尼、安全性良好赫赛汀辅助治疗HER2阳性EBC疗效确切安全性良好赫赛汀比拉帕替尼具有更全面的适应症，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗，在全球应用广泛，临床使用经验丰富,EBC：早期乳腺癌；MBC：复发转移性乳腺癌,