质量管理体系介绍-拜耳质控质检部 王丽丽.ppt

《质量管理体系介绍-拜耳质控质检部 王丽丽.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《质量管理体系介绍-拜耳质控质检部 王丽丽.ppt（96页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、质量管理体系介绍,拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽,2,自我介绍,王丽丽,学历：1985年获清华大学化学学士学位 工作经验：13年葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理武田制药（天津），1年，QA 经理1998年至今,拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理,3,拜耳医药保健有限公司质量保证系统,原则质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。,基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典BHC AG生

2、命科学GMP手册、方针、指南欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGA GMP,4,质量保证管理职责,工厂厂长,质量控制部经理,生产部经理,工程部经理,物流部经理,采购部经理,行政、后勤部负责人,GMP部经理,生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。,根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！,变更管理部,项目管理部,5,拜耳医药保健有限公司GMP体系,中国GMP规定 拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GM

3、P 澳大利亚TGA GMP,6,第一章:通则 第二章:人员 第三章:厂房 第四章:设备 第五章:清洁与卫生 第六章:原料、辅料和包装材料 第七章:生产管理 第八章:包装和标签 第九章:文件管理 第十章:质量管理 第十一章:自检 第十二章:销售记录 第十三章:投诉和药物不良反应报告,标准操作规程(SOP)结构-441 SOPs,SOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版),7,GMP 文件结构,标准操作规程,一般文件：与产品无关,验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件,工厂基本介绍,专用文件：与产品有关,产品生产标准及批生产记录母件,产品、物料质量标准和分析方法,政府注册文件,

4、产品工艺验证文件及清洁验证文件,8,GMP记录,验证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录,9,产品年度质量回顾,目的 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证,12个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）,变更 拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS）

5、稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long Term)技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA),内容,生产部,质量部,10,目的,对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。,偏差管理,11,责任,生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产

6、、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施；QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。,12,当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录,（1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败）（2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPC设备异常或使用的生产物料出现异常（3）重大事件（4）监测报告 在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。,13,当发生下列

7、事件或结果时，必须填写差异报告,1）IPC试验失败 10）纯化水供水系统 2）IPC设备异常 11）监测结果超出规定限度 3）生产设备或设施异常 12）在生产/包装区域发现昆虫 4）功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格 5）物料衡算和/或产率结果超标 14）超出时限的维护 6）配方错误 15）一批内设备连续停止超过3小时 7）操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过3次 8）生产环境异常 17）其他重大事件和结果 9）缺少生产文件,14,每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息,1）产品物料号和产品名称 8）发生差异/失败的可能原因或解释2）批号 9）差异在药物的风险性中的分类3）偏

8、差发现者 10）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施,15,*差异是否影响注册内容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施,生产部经理必须给出下列信息：,16,每个差异报告“完成日期”的规定,正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15个 日历日。特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期”可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。每个偏差报告的“完成日期”应在偏差报告数据库中记

9、录。QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已经 落实。,17,为防止再次发生同样的差异,QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。,18,环境监测,符合以下规定:,中国 GMP(1998)及其附录拜耳总部GMP政策文件拜耳总部GMP指导文件工厂内部的 SOPs,监测,19,为什么对环境进行监测?（1）,确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时,确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。,20,为什么对环境进行监测?（2）

10、,中国 GMP(1998)第 3章,第15款和附录:洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。中国 GMP(1998)第 3章,第26款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。,GMP要求:,21,为什么对环境进行监测?（3）,中国GMP 1998 第3章:厂房与设施,厂房:环境整洁、布局合理，不互相妨碍(贮存区和生产区有足够的空间)设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施,充足的照明空气净化压差温度和湿度水池和地漏人员及物料出入,防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室检验室和留样室仪器专用

11、室,特殊要求,洁净区的要求,一般要求,22,在BHC药厂监测什么?,生产区(CCD,E,F)库房微生物实验室取样间试剂库纯化水系统自来水压缩空气系统人员,23,微生物监测的行动限度(Action Limit),定义:微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）必须采取纠正措施,取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境特定的改正措施,当检测结果超出行动限度时:立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA 经理，并填写差异报告“即时改正措施”,2个工作日内重新取样 连续3个工作日内取样3次 调查所有可能受影响的批次 后续措施,24,微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）,定义:低于

12、行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差,低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样连续3次高于：按超出行动限度处理,当检测结果超出报警限度时:立即报告相关部门经理5个工作日内重新取样,25,微生物监测的报警限度（Alert Limit）（2）,根据历史数据计算报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度,10,26,微生物监测的报警限度（Alert Limit）（3）,计算方法:CCE 空气检测:6个采样点,检测频率：每季度两年检测数据:48个48*5%=2.4 趋大取整 3第3高的检测结果,报警限度,27,避免为较差的系统设置过宽的报警限度防止不能起到报警应有的作用,避免为良好

13、的系统设置过严的报警限度防止不必要的过早报警,微生物监测的报警限度（Alert Limit）（4）,限制条件:,不得低于行动限度的 10%,不得高于行动限度的 50%,不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据,28,如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新,及时报告相关部门并记录,微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）,文件记录:,检测结果超出报警限度时,以下情况下，调整报警限度,继续,29,微生物监测的不良趋势,定义：系统或区域失控一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能,当发生不良趋势时:记录监测结果 填写偏差报告 立即

14、报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理 保持可能受影响的批次处于待验状态,30,人员,健康检查,31,监测数据回顾,“在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要QA经理批准，并分发给工厂管理组成员.”-SOP,年度监测回顾,32,监测结果年度回顾之图例,33,变更管理,目的,34,上市,新产品新的包装规格新规格（含量）,撤销,产品特定的包装规格特定的规格（含量）,其它,变更所涉及到的范围,35,36,变更执行过程中各部门的职责,37,变更程序的流程,38,将变更申请表提交给变更管理协调员申请者,发放变更申请编号变更管理协调员,发放变更申请表给相关部门变更管理协调员

15、,将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门,给出是否同意的答复+列出相关行动与变更有关的部门,提出变更申请申请者,发放：获得批准的变更申请+行动列表变更管理协调员,基本信息+批准+行动列表 变更管理协调员,执行变更相关部门,根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员,变更行动完成,通知相关部门行动已经完成变更管理协调员,最终批准QA 经理,变更生效的反馈相关部门,批准,是,不批准,否,变更程序管理流程图,39,实现变更所需考虑的相关行动：验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等,举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修

16、改相关文件等,变更批准前的行动,40,技术变更,41,变更管理实例,变更尼膜同素片的IPC硬度从70120N 变更至 90140N（变更号：（04）028）对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：（05）001）变更散力痛10片/盒的注册证从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（05）010）多吉美在中国的上市（变更号：（06）005）变更有效期的计算方法（变更号：（06）012）根据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（06）023）按照总部CCDS15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（06）120）,42,稳定性研究的类型,稳定性研究,43,长期稳定性研究,批

17、的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的 变更要求贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔 0,3,6,9,12,18,24,36,48,60 个月,44,长期稳定性确认研究,批的选择 新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。,贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。,试验间隔

18、0,3,6,9,12,18,24,36,48,60 个月,45,加速稳定性研究(AS),贮存条件 在中国常规贮存条件为:40C 2C,75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验）:30C 2C,65%RH 5%RH,试验间隔 至少 4 个时间点：0,1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。0,1,2,3,6月，用于官方注册。,批的选择 当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。变更要求,46,跟踪稳定性研究(FUS)

19、,批的选择 单一规格产品-每年一批；如果批次100，则每年两批-发生变更或差异时,多规格，且贮存条件相同的产品-每个规格至少一批-如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。,贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为:25C 2C,60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。试验间隔 至少每年应进行该试验：如0,12,24,36,60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0,6,12,18,24月。,47,发生变更时的稳定性研究（1）,4

20、8,发生变更时的稳定性研究（2）,*同类或相关的批次可以使用。,49,发生变更时的稳定性研究（3）,变更后的稳定性研究类型,*如已存在批准的已知药物的稳定性资料，2批即可。,50,试验项目,试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。-物理化学特性 外观（所有产品）显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂）pH值（凝胶剂、膏剂）折射率（液体制剂）崩解（片剂）溶出或释放度（片剂，胶囊剂）相对湿度或水分（片剂）分层（膏剂）-含量（所有产品）-降解产物（所有产品）-防腐剂（如果有）-微生物限度：

21、研究的开始和末尾（所有产品）,51,稳定性考察举例：,达喜前三批（批号：103191、131192、131193）的长期确认稳定性试验(On-going Stability)（稳定性试验号：114、115、116）变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐苹50mg的跟踪稳定性(FUS)（稳定性试验号：1000165）出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175）力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验号：1000184（对比）、1000185

22、）及跟踪稳定性考察,52,生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求,生产商管理,53,(1998年修订)(局令第9号)第五章 物 料 第三十八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。第四十一条 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。,相关法规（1）,54,药品GMP飞行检查暂行规定(国食药监安2006165号)全国药品生产专项检查实施方案(国食药监安2006299号)整顿和规

23、范药品研制、生产、流通秩序工作方案(国食药监办2006465号)整顿和规范“三品一械”市场秩序专项行动方案京药监办200628号 加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMP情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。,相关法规（2）,55,B

24、AG GMP方针第20号 生产商管理要求生产商评估生产商的批准生产商的控制生产商审核,拜耳集团规定,56,拜耳公司建立了以下5个与生产商管理相关SOPs 10-010 变更管理 10-020 药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试 10-069 可选择的生产商的管理 10-070 生产商管理 10-075 外部分析报告书上结果转移 11-002 生产商审核,拜耳公司规定,57,新生产商,变更申请,提供样品,BHC进行检测,结果,BAG进行检测,调查表,初审,审核报告,审核报告给生产商,生产商给出反馈,第2/3次审核,样品进行稳定性测试,试机,改进,批准,OK,Not OK,Not OK,OK,

25、Not OK,OK,OK,Not OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,Not OK,停止,Stop,停止,停止,如果过程中有否定项，整个过程可以在任何进程停止。,生产商资质认定程序流程图,58,出现以下变更须通知拜耳公司许可证更新关键物料生产工艺生产车间生产设备检验方法包装方式其他可能影响产品质量因素只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！,生产商的变更管理要求,59,生产商信息概况 生产信息 人员和卫生 质量保证和控制 投诉的处理,生产商问卷调查表,包材,生产商信息概况 质量保证系统人员和卫生厂房和设施生产和分析设备 来料控制生产和中间过程控制 包装，标识,储存和发货

26、成分的质量控制 缺陷物料投诉的管理 文件,原辅材料,调查表附件:公司营业执照和产品注册证组织结构图工厂平面布局图生产工艺流程图主要生产设备和QC检验设备清单该厂所生产的产品明细 成品检验报告样本与标准方法有差异的分析方法的明细,60,生产商审核程序流程图,61,国际生产商数据转移的前提条件:*批准的合格生产商*六批可比性数据*确认数据转移报告已批准*更新检验规程,从合格的生产商报告书进行数据转移,本土生产商数据转移的前提条件*批准为合格生产商已5年*2年无1批拒收发生*2年无严重投诉*6批数据可比性*确认数据转移报告已批准*更新检验规程,其他要求*拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/美国/

27、英国/日本药典相同*每年至少1批进行理化微生物全检*如果发现检测结果和质量标准存在偏差,需对数据转移进行再次评估*可进行数据转移的生产商应每2年进行回顾,62,协议通则协议内容变更管理原辅料及包装材料制造，制造程序及批生产记录质量控制及报告,质量协议及采购标准（1）,活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括,文件、差异及留样贮存及运输条件委托第三方加工药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章罚则协议,附录,联系人及责任人协议中的产品目录双方质量责任委托第三方加工,63,双方批准人日期物料质量标准生产商名称及厂址检验报告书包装材料及包装规格物料的标签运输的托盘要求最少剩余

28、有效期变更管理,质量协议及采购标准（2）,辅料、包装材料,64,QC的管理系统,人员的管理 仪器设备的管理 文件的管理 试剂的管理 检测的管理,65,人员的管理,人员的资质工作职责的描述人员的培训人员的安全管理,66,仪器设备的管理,仪器设备的采购以满足检测要求为前提仪器日志的建立（logbook）仪器的安装验证及功能测试方案报告仪器的操作方法及人员培训操作方法SOP仪器校验或性能测试的SOP人员的培训及记录仪器的维护及记录仪器的周期性验证及再验证,67,文件的管理,文件的种类SOP，标准操作规程技术注册文件（质量标准，检验规程）原始记录及报告文件的培训及记录原始数据的管理实时填写检查复核批准

29、存档超标结果调查,68,超标结果（OoS）的定义,适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验 适用于对下列物料的定性、定量分析：医药产品（包括生物制剂和医疗器械）原料和赋形剂 中间体 药物活性组分(APIs)初级和次级包装材料不包括：与质量评估无直接关系的检查 有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定,69,超标结果（OoS）的相关定义,实验值：指单个检验值，经过计算(如平均)可得到报告值报告值:（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。,70,超标结果（OoS）调

30、查的启动,发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态不受改变。一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告,由实验室主管或其指定代理人决定下一步所采取的措施开始OoS调查,71,超标结果（OoS）调查之取样错误调查,72,超标结果（OoS）调查之生产过程调查,73,超标结果（OoS）调查之实验室调查结论,74,超标结果调查之重复实验设计,75,超标结果调查之质量控制最终报告,76,超标结果调查之年度回顾,77,试剂和对照品的管理,分类储存（物料安全数据单MSDS）固体试剂液体试剂易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的剧毒试剂及易制毒试剂单独管理室温

31、、低温普通、干燥器有效期管理配制试剂应有配制方法及记录,78,测试的管理,Labeling,Labeling贴签,Sampling request请验单,Sampling取样,Chemical Test&Microbial test化学和微生物检测,Release放行,Production生产使用,Complaints投诉,Deviation&Oos偏差和超标调查,Documents&Procedures文件和规程,Check双人复核及数据批准,Reject拒收,Destroy销毁,79,设备接受功能测试,技术接收,DQ/IQ/OQ设计确认/安装确认/运行确认,Validation验证,设备清

32、洁程序验证,技术变更,工艺验证,Change control变更控制,验证总计划,验证政策,变更管理,计算机程序验证,分析方法验证,验证,80,验证总计划,目的组织和责任定义和名词解释技术接收关键参数校准GMP确认工艺验证清洁验证验证/确认方案验证/确认报告最坏条件计算机程序验证,方案和报告验证/确认方案验证/确认报告验证/确认清单的更新变更控制验证总计划的变更验证/确认方案的变更工艺的变更工厂信息概况主要设计原则建筑控制文件清单SOP 清单BAG 方针和指南清单,技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清单清洁验证测试方法的验证清单计算机/IT系统的清单产品信息清单附录,

33、81,安装确认/运行确认,校准,校准仪器及标准清单及周期,送外校准仪器清单及周期,内部校准仪器清单及周期,SOPs,设备清洁 设备操作 设备维修保养 仪器及设备校准,SOPs,安装确认/运行确认,公用工程设施,校准设备,分析仪器,厂房,生产设备,验证计划,报告书,校准方法,风险分析,新设备的基本清洁报告,人员培训,量器具表,微生物测试报告,设备及仪器校准点清单及周期,82,产品验证,产品的验证,3批连续性生产批次,正常生产批量,验证文件,前瞻性验证,同步验证,回顾性验证,再验证,验证方案,验证报告,83,清洁验证,84,清洁验证通则,清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确

34、保药品生产开始 前设备表面的清洁度符合要求。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验 证。在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：产品变更 处方变更 剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估：在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后,85,清洁及清洁程序的一般要求,通常，设备用完后应马上清洁；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；无论在哪，设备在储存前应干燥；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产

35、品（不同的药品）配方变更（活性成分不变，辅料不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间 隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。,86,参考产品的定义,从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备/设备组是通过在线清洁，

36、那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。,87,验证循环数,活性成分的化学分析 参考产品：3个循环 每一个附加的活性成分 1个循环 清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组执行3个循环验证（与产品无关）微生物分析 共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置72小时后进行（与产品无关）,88,接受标准（1）,肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁 干燥 活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过10ppm（百万分之一）清洁剂

37、下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100ppm。,89,接受标准（2）,微生物污染 培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：50 cfu/25cm2(D级洁净区）（cfu=菌落形成单位）100 cfu/25cm2(E级洁净区）酵母菌和霉菌 10 cfu/25cm2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出/25cm2 冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。细菌总数：100 cfu/ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出/100m

38、l,90,清洁验证 回收因子（RF),通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成 分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度)的类型和特性、取样（包括取样方法和 取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留 量。回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RF总是大于或等 于1!).实际使用的活性成分的量 RF=分析测量出的活性成分的量,91,工艺的再验证,进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态发生下列情况时应进行再验证技术变更有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和

39、工艺本身变更。有关工艺设备变更引进新设备分析方法或产品质量标准的变更影响产品质量的起始原料的变更重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑周期性再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证技术无变更工艺无变更影响产品的质量的起始原料无变更无重复产品质量问题至少每5年对验证状态进行评估，并有文件记录！,92,房间、设施的再验证（1）,房间当系统变更或维修可能影响空气的质量长期关闭根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问应定期进行洁净室验证，具体如下：洁净区级别 再验证间隔 D 每3年 E 每5年日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年

40、度回顾不能满足要求，应进行再验证。如房间引入新设备，可能需要再验证,93,房间、设施的再验证（2）,压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品接触的表面每5年进行一次再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证其他供应和处理系统无要求,纯化水系统当技术变更对关键参数有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑固定间隔：纯化水系统再验证周期为3年,94,

41、房间、设施的再验证（3）,生产设备 每3年至5年 实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每112月湿热、干热灭菌锅：每年其他仪器、设备：每5年,95,验证实例：,一期扩建项目投入使用前，对新的生产区走廊、办公室、初级包装间（CCE）及次级包装间（CCF）的运行验证（系统号：2.094、2.095、2.096、2.097）在保持15rpm的情况下，将压片前的混合时间从15秒增至1分钟，即重复批量为60-250kg生产过程3个循环完成（系统号：1.003）实验室纯水系统更换反渗透柱，对其产水水质、回水水质及代表性使用点水质的验证。（系统号：4.044）容器清洗间1.1.10内新装自动门，将原房间分为两个区域（待清洁间1.1.10和已清洁间1.1.38），从而进行运行验证和再验证。（系统号：2.082）,96,