质量保证与控制.ppt

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1、药物临床试验质量保证体系&质量控制,温州医学院附属第一医院 神经科浙江省神经药物流行病学研究中心郑荣远,一、药物临床试验的质量要求,1、试验的过程符合GCP及其他现行法规；2、受试者的权益得到了保护，降低了风险，保障了安全；3、获得了科学的研究结果：数据真实、准确、完整；4、获得了充分的试验药物信息；5、按计划进度完成了试验；6、降低了试验费用；7、试验数据及结果被官方所认可。,二、GCP构建临床试验的质量保证体系,遵从一个准则恪守两个宗旨坚持三个原则明确四方职责,着眼五个环节规范六类规程达到七项要求提出八条高标准,遵从一个准则：遵从GCP准则GCP药物临床试验行为的指南,药物临床试验的质量保

2、证体系：由我国GCP构建的优质药物临床试验实践过程中所有确保质量的组织、实施环节所组成的管理(监督&实施)工程思想体系。,恪守两个宗旨：GCP的精髓,一是保护受试者的权益、保障其安全。二是确保试验的科学性：数据真实、准确、完整。,坚持三个原则：,伦理原则（遵循赫尔辛基宣言）科学原则（必须遵循统计学、随机、盲法、对照）法规准则（8个法规：涉及新药研制、开发、注册、上市后评价、ADRs监测与报告、药品管理法、GLP、GMP等）,明确四方职责：,1、申办者：稽查员、监查员对申办者负责；统计人员、档案管理人员直接对临床试验负责；2、研究者：对临床试验负责，多中心总主要研究者（总主持人）、分中心主要研究

3、者PI、协调研究者、其他研究者（医师、实验师、护师和药师），承当各自相应的职责，共同完成试验任务。3、伦理委员会：对受试者负责，审批药物临床试验的运行文件；4、药品监督管理部门：对质量保证体系负责，监督研究实施的全过程。,着眼五个（运行）环节：,1、筹划：项目运作、方案的设计2、批准：SFDA、EC审批3、实施与记录：有操作必有记录，按SOPs执行。4、数据处理(录入与分析)：科学原则/SOPs5、总结报告：求是、立论有据、公正、合理,规范六类规程：,1、人员职责规程：四方人员的资格和职责：包括申办者(Sponsor)、研究者、伦理委员会、药品监督管理部门。2、方案设计规程：临床试验方案、CR

4、F、知情同意书的设计与修正。3、记录与报告规程：试验资料的记录、药品效应报告处理、存档制度4、试验用药规程：试验用药的准备、分发、使用、回收和销毁。5、技术操作规程：制定纯技术和仪器操作技术的SOPs并严格遵循。6、监管措施规程：执行药品监管制度，实施“三方共管”、“四类检查”措施。,达到七项基本要求：,1、试验的过程符合GCP及其他现行法规；2、受试者的权益得到了保护，降低了风险，保障了安全；3、获得了科学的研究结果：数据真实、准确、完整；4、获得了充分的试验药物信息；5、按计划进度完成了试验；6、降低了试验费用；7、试验数据及结果被官方认可。,提出八条高质量评定标准：,1、试验的过程符合G

5、CP及其他现行法规；2、受试者得到了很好的保护，风险降到了最低；3、达到了预期的试验目的；4、得到了准确可靠的数据；5、得到了试验药物充分的信息；6、按计划（进度和时间）完成了试验，将费用降到了最低；7、试验数据及结果被官方认可。8、试验结论被医药学术界认同。,三、质量控制（QC）：,定义：质量保证体系中，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体措施（操作技术）和实施的行为；由研究者、技术操作者具体实施和执行的一个连续过程，贯穿临床研究始终。行为人：最终是通过全体研究者的努力实施，接受“三方共管”，进行“四类检查”，发挥质量保证体系的作用，共同完成质量控制任务。,质量保证与控制,申办者及研究者均

6、应履行各自职责严格遵循临床试验方案；研究相关人员的技术、仪器操作，严格执行各项SOPs；规范数据记录：要直接、及时、准确、清楚、签名并注明日期；试验进行中，所有观察结果和发现，都应加以核实，以保证数据完整、准确、真实、可靠。在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，采用有效方法，如双人或双次录入等。统计分析软件化：采用已验证的、可靠的统计软件；,质量控制的监管措施图解,分中心/专业组 申办者 SFDA/PFDA主要研究者 监查员 稽查员 检查员质量QC自查 监查 稽查 检查记录,“三方共管”下的“四类检查”：,自查：分中心一年一次，专业组6月一次，主要研究者每月一次。监查与稽查：申办者派出监查员，

7、每月一次；稽查员，6月一次，或不定期。检查/视察：SFDA/PFDA，每年一次，或不定期。,自查、监查、稽查、检查/视察哪些方面的问题1？,检查试验方案的全过程：研究者熟悉方案？实行了提高依从性措施？依从方案实施各步骤？按方案要求获得临床试验数据？受试者已签署知情同意书？确认参加研究人员的资格及对方案实施的培训？研究者熟悉试验药品的性质及安全性？研究者了解试验药品的管理制度？,自查、监查、稽查、检查/视察哪些方面的问题2？,检查试验方案的全过程：查看试验方案要求的设备。随机抽查CRF与原始资料的一致性。CRF及时填写，其准确性及完整性？不良事件的描述与处理记录完整？严重不良事件紧急救治及24小

8、时内报告记录双盲试验破盲登记？偏态数据核实及说明？,稽查和视察中，研究者应做到：,应记录每一个意见、顾虑及问题。紧扣问题回答，不要涉及问题之外。主要研究者应保证有时间回答问题，尽力在检查中把问题解决。如遇到不合理的要求，应与申办者联系，并拒绝不合理的要求。在检查结束后，应将报告提供给申办者。,3.1、监查监查目的,监查员定期访查6大内容：1）、核查试验是否严格按照方案和SOP进行？2）、受试者是否均签署知情同意书？3）、记录是否完整？4）、校对CRF表是否和原始记录一致？5）、掌握各中心的试验进度？6）、不良事件、严重不良事件是否记录和报告？,3.1、监查1、监查目的,（1）确保遵守试验方案（

9、2）确保记录的准确性和完整性（3）确保受试者得到保护（4）确保遵从GCP及现行法规,3.1、监查监查员资格：,由申办者委派（1）有医学、药学或相关专业背景（2）熟知GCP及现行有关法律及法规（3）熟知试验用药的临床前和临床方面信息（4）熟知临床试验方案和相关文件（5）具备适当的沟通交流能力,3.1、监查监查员职责：,申办者与研究者的桥梁选择、培训研究者在试验前、中、后期定期（2月一次）访查研究者试验结束时回收资料和剩余试验药品,4.1、稽查申办者委派。,稽查定义：对临床研究的相关行为和档案进行系统地，独立地的检查，称“稽查”。稽查目的：评价临床试验运作及其数据的 收集、记录、分析和报告是否遵循

10、试验方 案、申办者SOPS、GCP和相关法规。,4.1稽查稽查作用：,（1）发现不合格的数据（2）发现临床试验过程中不合理环节，加以改进（3）明确有关人员是否需要培训（4）根据存在问题采取处理措施（5）审验“新药申请”的数据是否符合法规要求,4.1稽查稽查类型：,机构稽查、项目稽查、系统稽查,（1）、机构稽查,机构稽查定义：在临床试验开始前、中对选定的临床试验机构的整体情况（包括人员资格、培训情况、试验设施、管理制度等硬件、软件）进行的稽查。选择稽查的机构：第一次承担（本公司）项目的中心；承担病例数较多的中心；入组速度快的中心；在过去的稽查中存在问题的中心；已发现问题迹象的中心等。,机构稽查步

11、骤：,计划准备 项目选择中心选择 时间选择具体实施 启动会议 档案查阅 数据核对报告与追踪 询问及答辩完成反馈会议设施仪器查看 药品清点稽查结束稽查报告 回复答辩 稽查追踪,（2）、项目稽查：就某一项目各实施阶段的研究过程与行为符合GCP、有关法规、试验方案、SOPs的程度，开展稽查。,（3）、系统稽查：对临床试验单位及申办者内部的8大系统是否符合GCP而进行的稽查。试验用药供应系统；人员培训系统；质量保证系统SOP的管理系统；不良反应报告系统；试验监查系统 数据处理系统；试验资料的归档和保管系统。,5.1、检查/视察,1、检查/视察定义：是药品监督管理部门检查临床试验单位对GCP和有关法规的

12、依从性而进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的组织机构、人员、设施、文件、记录、试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。2、检查/视察对象：参加临床试验的研究者；申办者；合同研究组织；其他承担临床试验有关的工作机构。,5.1、检查/视察类型：机构检查、项目检查,（1）、机构检查：对中心的软硬件（管理/实施过程）的全面评估：是否符合GCP及有关法规要求。包括：1）机构资格认定：现场检查，2）获得资格后的再认定：跟踪检查和定期复查，3）研究机构项目：GCP执行情况的日常监督检查。,5.1、检查/视察机构资格循环认定程序：,申请 资料审核 现场检查 授予资格 合格 基本合格 不合格定期检

13、查 限期调整 取消资格不合格 复查 取消资格 下轮开审重新申请,5.1、检查/视察 项目检查：,1）针对正在进行或已经完成的项目现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程，包括实施条件和人员，受试者入选、试验开展、数据记录分析、报告是否符合GCP及其他法规要求，是否遵循SFDA和EC批准的试验方案及研究机构的各项SOPs，提交临床试验报告是否与原始资料一致。2）项目检查在试验单位、申办者、CRO所在地方进行。,5.1、检查/视察检查的方式：定期检查，有因检查。,（1）有因检查：1）、受试者入选率过高或过低。2）、研究机构同时承担过多的试验项目。3）、提交的新药注册资料中安全性和有效

14、性结果超常。4）、第三方面举报承担单位存在严重违反GCP的行为。5）、在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位。6）、承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等。（2）通知检查、飞行检查。,6.1、SFDA/PFDA系统性检查,SFDA/PFDA对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，评价是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。SFDA/PFDA对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况、机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)进行检查。,7.1、如何为稽查和检查作准备：,1、通知有关人员，提前做好准备。（1）机构负责人，基地(中心

15、)办公室，专业组组长。（2）主要研究者，协调研究者。（3）其他研究者、护师、药房或药师。（4）档案管理人员、实验室和其他支持部门的相关人员。,召开有关人员会议了解。,（1）稽查或检查目的。（2）稽查或检查时间、日程。（3）准备参加和在场陪同人员。（4）临床试验的开展现状、存在问题及预计的进展,稽查和视察前，研究者应做好：,准备阶段：明确视察的目的，尽可能作好相应的准备。通知申办者或临床研究合同组织，他们会在视察前安排访视。就视察员/稽查员关心的问题，均可以满意回答。准备视察的工作室。提供视察员要查看的临床试验文件。,项目研究小组进行审视和自查，以提前发现问题。,稽查或检查当天。（1）为稽查或检

16、查人员提供必要的工作场所。（2）保证所需备查的资料文件到位。（3）保证所需的相关人员在场。,稽查和视察中，研究者应做到：,应在视察/稽查的初始阶段与视察员/稽查员交流。主要研究者需向视察员介绍研究背景、解释试验目的、计划受试者人数、试验方法及步骤。应递呈视察员需要查看的相应文件。整个过程中研究者应谦恭职业化，至少有一位研究者随时陪同视察员。接受“四查”，发现问题，录求解决办法并得到解决。定期验证与自查：验证试验系统和校准仪器设备；自查后更正错误要规范,研究者应面对现实,稽查或视察结果：实施临床试验符合GCP。若违背GCP，出现：CRF表不能朔原，无法提供原始资料；研究者违背试验方案；临床试验涉

17、嫌违规。受到国家法规部门的处罚：不批准或延迟批准；已批准品种撤销文号；对研究者及申办者加以限制，取消研究者资格。,提问1：为执行研究项目的保密承诺，正在进行的试验项目，研究者准许接受谁的检查？,1，SFDA/PFDA派出的检查员2，申办者派出的稽查员或监查员3，我院药物临床试验中心指派的检查人员4，专业组组长5，我院监察室指派的检查人员6，我院质管科指派的检查人员A：1+2；B：1+2+3；C：1+2+3+4；D：2+3+4+5；E：1-6。,提问2：在试验前、中、后期，研究者在哪些方面应接受监查员的定期访查？,1、核查试验是否严格按照方案和SOP进行？2、核查受试者是否均签署知情同意书？3、

18、核查CRF记录是否完整？与原始记录一致？4、核查本中心试验进度如何？5、是否已提供受试者的门诊/住院病历复印件递交申办者？A：1-5；B：1-4；C：1-3；D：1+2；E：4,提问3：谁承担药物临床试验质量检查工作？,1、CRF填写人2、主要研究者3、专业组组长4、监查员5、稽查员6、SFDA/PFDA检查官A：1-6；B：2-6；C：3-6；D：4-6；E：5+6,提问4：针对药物临床试验相关人员职责，何者说法正确？,1、稽查员、监查员对申办者负责；2、统计人员、档案管理人员对临床试验项目负责；3、分中心主要研究者、协调研究者、其他研究者（医师、实验师、护师和药师），对受试者、临床试验项目

19、负责；4、伦理委员会：对受试者负责；5、监督管理部门：对质量保证体系负责，对人民负责。A：3+4；B：2-4；C：3-5；D：1-5；E：1-4,提问5：质量保证体系中要求哪些需规范？,1、申办者(Monitor)、研究者、伦理委员会、药品监督管理部门的职责。2、临床试验方案、病例报告表和知情同意书的设计。3、试验资料的记录、报告（不只是有效性，还有安全性，不良事件）处理、存档制度。4、试验用药的准备、分发、使用、回收和销毁。5、制定并遵循各种纯技术或仪器操作技术的SOPs。6、执行药品监管制度，实施“三方共管”和“四类检查”质控措施。A：1+3+5；B：2+4+6；C：1-4；D：2-5；E：1-6,