讲课幻灯抑郁药物.ppt

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1、抗抑郁药物及其应用新进展,2,8/25/2023,现状 抑郁障碍具有高发病、高复发、高致残的特点，所带来的后果就是沉重的经济负担，给社会造成巨大的经济损失。1/20 全球约有 3.4 亿人，中国约有3600万人2 08 年抑郁症已上升为世界第二大疾病（心脑血管疾病）10%50%80%的抑郁症患者不寻求治疗，15%25%的抑郁症患者最终死于自杀。全国地市级以上非专科医院对抑郁症的识别率还不到20%，抑郁症的误诊率高达50%，只有不到 10%的人接受了相关药物治疗,3,8/25/2023,抑郁相关因素,1遗传因素（4070的患者有遗传倾向）2生化因素3神经内分泌功能失调4神经可塑性（心境障碍中神经

2、可塑性遭到破坏）5心理社会环境因素6人格因素7儿童期的经历8躯体因素（疾病）9精神活性物质的滥用和依赖（中枢兴奋剂、致幻剂、酒精、镇静催眠药物等）10药物因素(如氯丙嗪、可乐定、利血平、左旋多巴、糖皮质激素),4,8/25/2023,生化因素,1.5-羟色胺(5-HT)假说：5-HT直接或间接参与调节人的心境，5-HT水平降低与抑郁症有关，而5-HT水平增高与躁狂症有关。2.去甲肾上腺素(NE)假说：抑郁症患者尿中NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)较对照组明显降低，转为躁狂症时MHPG含量升高。3多巴胺(DA)假说：研究发现某些抑郁症患者脑内DA水平降低，躁狂发作时DA水平增

3、高。4.乙酰胆碱(ACh)假说：乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间张力平衡可能与心境障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁；而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。5.r-氨基丁酸(GABA)假说：临床研究发现抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，其药理作用与脑内GABA含量的调控有关。,5,8/25/2023,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-631,6,8/25/2023,5-HT、NE功能不足的表现,5-HT：抑郁情绪、焦虑、惊恐发作、恐怖症、强迫症、对食

4、物的渴求、贪食,NE：注意力不集中、记忆力下降、信息加工过程缓慢、精神运动迟滞、疲乏,7,8/25/2023,抗抑郁药物作用机理,一、突触前膜再摄取抑制作用二、自受体阻断作用增加相关递质释放三、突触后膜受体激动或阻断四、单胺氧化酶抑制,8,8/25/2023,突触前神经,突触后神经,突触间隙,丁胺苯丙酮,DA,三环类/杂环类,NE,5-HT,百优解 舍曲林 帕罗西汀,神经受体,抗抑郁药作用机制,9,8/25/2023,抗抑郁药的发展,1950-1960年 酶抑制剂 再摄取抑制剂 受体激动/阻断剂 其他,MAOIS（非选择性）TCAS（非选择性）萝芙木中草药,1970-1980年 亚型选择性 选

5、择性NE 选择性5HT 米安舍林,MAO-AIS 再摄取抑制剂 RI 曲唑酮,（如马普替林）（如氯丙咪嗪）,1990-2000年 选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮 达体朗,SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮,吗氯贝胺 米氮平 中草药等,10,8/25/2023,西酞普兰(艾司西酞普兰)氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林,三环类,MAOI,RIMA,SARI,SNRI,-文拉法辛度洛西汀,NDRI,丁氨苯丙酮-SR,米氮平,米安色林,NaSSA,吗氯贝胺,曲唑酮,抗抑郁药,经典的,选择性的,非选择性的,苯乙肼反苯环丙胺,SSRI,NRI,瑞波西汀,11,8/

6、25/2023,抗抑郁药种类+机制,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）吗氯贝胺（贝苏）三环类抗抑郁剂（TCAs）丙咪嗪、阿米替林、去甲替林选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀(百优解，优克)、帕罗西丁(赛乐特)、舍曲林(左洛复）、西酞普兰(喜普妙)、氟伏沙明（兰释)选择性5-HT及NE再摄取抑制剂（SNRIs）文拉法辛（怡诺思）、度洛西汀（欣百达）NE能及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）米氮平选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）瑞波西汀5-HT平衡抗抑郁剂(SMA)曲唑酮、奈法唑酮NE及DA再摄取抑制剂（NDRIs）安非他酮天然抗抑郁药 圣约翰草、银杏、Omega-3不饱和脂肪酸

7、其他 噻奈普汀、路优泰、黛力新,12,8/25/2023,神经递质活动和受体结合的副作用,Richelson E.Current Psychiatric Therapy.1993;232-239,13,8/25/2023,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抑制DA、5-HT、NE的代谢酶，使单胺类神经递质的浓度升高。老一代苯乙肼、反苯环丙胺，对酶具有非选择性和不可逆性的抑制作用，易引起高血压危象、肝损害、中风、谵妄等严重不良反应，故临床上仅作为第二线药物。新一代可逆性单胺氧化酶抑制剂（RMAOI），吗氯贝胺主要抑制MAOI-A，对酶的抑制半衰期少于8小时，不良反应少于老一代MAOIs。,14,8/

8、25/2023,抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺（5-HT）的再摄取，主要抑制NE的重摄取，对5-HT的作用略小，有抗胆碱能与抗组胺作用优点有效比率高价格便宜对睡眠紊乱和躯体不适有效缺点严重的抗胆碱能反应心血管副作用初期致焦虑恶化,三环类抗抑郁剂TCAs类,15,8/25/2023,TCAs,三环类抗抑郁药从20 世纪50 年代以来一直是临床上应用的主要品种，垄断抗抑郁药市场长达30 年之久，主要品种有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明。目前应用最广泛的是氯米帕明。由于TCAs 类药物会阻断多种递质受体，因此会出现很多副反应，主要副作用有口干、便秘、排尿困难、视线模

9、糊、头晕、嗜睡、体位性低血压、记忆影响及心动过速。,16,8/25/2023,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs的作用机理,一、抑制5-HT再摄取二、增加5-HT释放 择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT 的再摄取，增加突触间隙处的5-HT 浓度，从而达到抗抑郁的目的。,17,8/25/2023,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。,18,8/25/2023,兴奋或阻断5-H

10、T受体不同亚型引起的不同临床效应,19,8/25/2023,SSRI的药效学特性和临床意义,药效学特性,临床意义,与和 肾上腺素能受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低,对心血管系统影响小心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等无锥体外系的副反应震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知和精神运动性活动无损害低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿储留等,与组胺受体亲和力低,20,8/25/2023,SSRI的特点小结（优点）,疗效与三环类相当起效时间1-3周或以上 除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少不降低抽搐阈值，因此

11、不会像三环类那样促发EP对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次过量服用安全性较大,21,8/25/2023,SSRI的特点小结（缺点）,因为激动5-HT2受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响因为激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，会干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效还不太理想，须注意,22,8/25/2023,尽管如此，迄今SSRI仍是临床上一线的抗抑郁药,氟西汀帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明

12、,23,8/25/2023,Adapted from Canadian Guidelines 2001,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties,2001,SSRIs 剂量使用,24,8/25/2023,SNRIs通过显著抑制5-羟色胺和去肾上腺素的再摄取而发生抗抑郁作用，而对单胺酶无抑制作用。优点起效较快几乎不存在抗胆碱能副反应对难治性病例可能也较好治愈率高缺点胃肠道症状血压升高文拉法辛(怡诺思):选择性5-HT及NE再摄取抑制剂，轻度的DA再摄取抑制作用。度洛西汀:相对非选择性5-HT及NE再摄取抑制剂。,选择性5-HT及NE再摄取抑制剂（

13、SNRIs）,25,8/25/2023,NaSSAs间接特异性激活5-HT受体，阻滞中枢NA 能神经元及末梢突触前膜、自身受体及5-HT 能神经末梢突触前膜、异体受体，从而促进NA 及5-HT 释放，发挥抗抑郁作用，故该药为NA 和特异性5-HT 抗抑郁药。优点起效较快抗胆碱能副反应小对性功能无影响对激越、失眠效果好缺点体重增加代表药物米氮平:阻断2受体，可同时增加NA和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一。,NE能及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）,26,8/25/2023,瑞波西汀（Reboxitine）选择性NE再摄取抑制剂，对5-H

14、T影响很小较弱抗胆碱活性，无镇静作用,选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）,5-HT2受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIS),曲唑酮（trazodone）选择性阻断5-HT的再摄取，抗抑郁和抗焦虑作用选择性阻断H1受体，较强的镇静作用，不影响性功能中枢DA激动和5-HT受体抑制及外周a肾上腺素能拮抗作尼法唑酮（nefazodone）,去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）,安非他酮（bupropion）抑制NE与DA再摄取非竞争性的阻断尼古丁受体（戒烟）微弱的抗胆碱作用,27,8/25/2023,抗抑郁药副作用,附：0表示无；1表示罕见；2表示少见；3表示常见；4表示多见。,28,8/25/

15、2023,抗抑郁药物的治疗策略,抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗。抑郁的全程治疗分为：急性期治疗、恢复期(巩固期)治疗和维持期治疗三期。单次发作的抑郁症，5085会有第2次发作，因此常需维持治疗以防止复发。(1)临床痊愈(完全缓解)：指症状完全消失(HAMD7)。(2)复燃：急性治疗症状部分缓解(有效)或达到临床痊愈(症状完全消失)，因过早减药或停药后症状的再现，故常需巩固治疗和维持治疗以免复燃。(3)复发：指临床痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发。,29,8/25/2023,抗抑郁药物的治疗策略,抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈巩

16、固期治疗：预防复燃维持期治疗：预防复发停止治疗,30,8/25/2023,抗抑郁药物的治疗策略,抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈。推荐68周。控制症状，尽量达到临床痊愈。巩固期治疗：预防复燃。治疗至少46个月，原则上应继续使用急性期治疗有效的药物，并剂量不变。维持期治疗：预防复发WH0推荐仅发作一次(单次发作)，症状轻，间歇期长(5年)者，一般可不维持治疗。多数意见认为首次抑郁发作维持治疗为68个月；有2次以上的复发，特别是近5年有2次发作者应维持治疗。停止治疗,31,8/25/2023,抗抑郁药的选用,既往用药史药物遗传学药物的药理学特征可能的药物

17、间相互作用病人躯体状况和耐受性抑郁亚型可获得性及价格停药综合症,32,8/25/2023,33,8/25/2023,换药后约50%的病人有效,Howland RH,Thase M.J Pract Psych 1999;5:216-23,34,8/25/2023,Flu-like symptoms 感冒样症状,Insomnia 失眠,Nausea 恶心,Imbalance 平衡失调,Sensory Disturbances 感觉障碍,Hyperarousal(agitation)唤醒过度（激越）,F,I,N,I,S,H,Berber M,et al.,J Clin Psych 1998;59:5,抗抑郁药撤药综合征,35,8/25/2023,抗抑郁药出现撤药综合征的风险,Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,Nov 1999,36,8/25/2023,感谢您的聆听！,